Vascular alterations upon activation of TGFβ signaling in fibroblasts - implications for systemic sclerosis

Tissue fibrosis and vascular disease are hallmarks of systemic sclerosis (SSc). Transforming growth factor β (TGFβ) is a key-player in fibroblast activation and tissue fibrosis in SSc. In contrast to fibrosis, evidence for a role of TGFβ in vascular disease of SSc is scarce. Using a transgenic mouse model with fibroblast-specific expression of a kinase-deficient TGFβ receptor type II, Derrett-Smith and colleagues demonstrate that aberrant TGFβ signaling in fibroblasts might result in activation of vascular smooth muscle cells and architectural changes of the vessel wall of the aorta

Bodenphysikalische Untersuchungen von Torfdämmen zur Wiedervernässung von Hochmooren

Im Auftrag des Landesamtes für Landwirtschaft, Umwelt und ländliche Räume Schleswig-Holstein (LLUR) wurde der Wasserstaueffekt von Verwallungen, die zur Wiedervernässung in degradierten Hochmooren errichtet wurden, anhand der bodenphysikalischen Kennwerte: gesättigte Wasserleitfähigkeit, Trockenrohdichte und Luftkapazität (weite Grobporen > 50 µm) auf vier Hochmoorflächen in der Eider-Treene-Sorge Niederung Schleswig-Holsteins überprüft. Um den erwünschten Verdichtungseffekt in der Verwallung (bestehend aus einem Torfdamm mit darunterliegender Verfüllungsgrube als „Torfdichtwand“) näher zu quantifizieren, wurden vergleichbare Untersuchungen an einem jeweiligen Referenzstandort in den gleichen Bodentiefen (50 und 100 cm unter GOF) durchgeführt. Es wurde festgestellt, dass in der Verfüllungsgrube die Wasserleitfähigkeit in horizontaler Richtung gegenüber der Referenzfläche abnimmt, was die seitliche Wasserbewegung aus dem Moorkörper vermindert. Dieser Staueffekt wurde im Mittel allerdings nur in 50 cm, nicht in 100 cm Tiefe erreicht. Geringe Trockenrohdichten und hohen Luftkapazitäten in 100 cm Tiefe deuten auf eine nachlassende Wirkung der Verdichtung durch die Baggerlast mit der Tiefe. Allerdings bewirkte das Zerstören der natürlichen Torfstrukturen und die Durchmischung eine Abnahme der Porenfunktionalität in der Verwallung, so dass die besonders leitfähigen Grobporen nicht in Zusammenhang mit einer Zunahme der horizontalen Wasserleitfähigkeit stehen. Ihr positiver Effekt auf den Wasserfluss wirkt daher nur in vertikaler, nicht mehr in horizontaler Richtung. Die damit erzeugte Umkehr der Anisotropie von einer stärker horizontal, wie in den natürlich geschichteten Torfen der Referenz, zu einer stärker vertikal ausgeprägten Fließrichtung in der Verwallung, wird daher mit als eine entscheidende Steuergröße für das Abflussregime gesehen, die die Effektivität der Wasserrückhaltung verbessert

Clustering phenotype populations by genome-wide RNAi and multiparametric imaging

How to predict gene function from phenotypic cues is a longstanding question in biology.Using quantitative multiparametric imaging, RNAi-mediated cell phenotypes were measured on a genome-wide scale.On the basis of phenotypic ‘neighbourhoods', we identified previously uncharacterized human genes as mediators of the DNA damage response pathway and the maintenance of genomic integrity.The phenotypic map is provided as an online resource at http://www.cellmorph.org for discovering further functional relationships for a broad spectrum of biological modul

Monitoring retinal changes with optical coherence tomography predicts neuronal loss in experimental autoimmune encephalomyelitis.

BACKGROUND:Retinal optical coherence tomography (OCT) is a clinical and research tool in multiple sclerosis, where it has shown significant retinal nerve fiber (RNFL) and ganglion cell (RGC) layer thinning, while postmortem studies have reported RGC loss. Although retinal pathology in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) has been described, comparative OCT studies among EAE models are scarce. Furthermore, the best practices for the implementation of OCT in the EAE lab, especially with afoveate animals like rodents, remain undefined. We aimed to describe the dynamics of retinal injury in different mouse EAE models and outline the optimal experimental conditions, scan protocols, and analysis methods, comparing these to histology to confirm the pathological underpinnings. METHODS:Using spectral-domain OCT, we analyzed the test-retest and the inter-rater reliability of volume, peripapillary, and combined horizontal and vertical line scans. We then monitored the thickness of the retinal layers in different EAE models: in wild-type (WT) C57Bl/6J mice immunized with myelin oligodendrocyte glycoprotein peptide (MOG35-55) or with bovine myelin basic protein (MBP), in TCR2D2 mice immunized with MOG35-55, and in SJL/J mice immunized with myelin proteolipid lipoprotein (PLP139-151). Strain-matched control mice were sham-immunized. RGC density was counted on retinal flatmounts at the end of each experiment. RESULTS:Volume scans centered on the optic disc showed the best reliability. Retinal changes during EAE were localized in the inner retinal layers (IRLs, the combination of the RNFL and the ganglion cell plus the inner plexiform layers). In WT, MOG35-55 EAE, progressive thinning of IRL started rapidly after EAE onset, with 1/3 of total loss occurring during the initial 2 months. IRL thinning was associated with the degree of RGC loss and the severity of EAE. Sham-immunized SJL/J mice showed progressive IRL atrophy, which was accentuated in PLP-immunized mice. MOG35-55-immunized TCR2D2 mice showed severe EAE and retinal thinning. MBP immunization led to very mild disease without significant retinopathy. CONCLUSIONS:Retinal neuroaxonal damage develops quickly during EAE. Changes in retinal thickness mirror neuronal loss and clinical severity. Monitoring of the IRL thickness after immunization against MOG35-55 in C57Bl/6J mice seems the most convenient model to study retinal neurodegeneration in EAE

On truth unpersistence: At the crossroads of epistemic modality and discourse

International audienceWe propose a semantic analysis of the particles afinal (European Portuguese) and alla fine (Italian) in terms of the notion of truth unpersistence, which combines both epistemic modality and constraints on discourse structure. We argue that the felicitous use of these modal particles requires that the truth of a proposition p* fail to persist through a temporal succession of epistemic states, where p* is incompatible with the proposition modified by afinal/alla fine, and that the interlocutors share knowledge of a previous epistemic attitude toward p*. We analyze two main cases, that of plan-related propositions and that of propositions without plans. We also discuss the connections between truth unpersistence and evidentiality

Platelet-derived serotonin links vascular disease and tissue fibrosis

Blocking 5-HT2B receptor provides a therapeutic target for fibrotic diseases caused by activated platelet release of serotonin during vascular damage

BioOK – a Comprehensive System for Analysis and Risk Assessment of Genetically Modified Plants

Gentechnisch veränderte (GV) Pflanzen müssen im Rahmen des Zulassungsverfahrens in der EU auf ihre potentiellen Auswirkungen auf die Umwelt und die mensch­liche oder tierische Gesundheit analysiert werden. Der gegenwärtige Zulassungsprozess ist ein Konglo­merat verschiedenster Analysemethoden und extrem zeit- und kostenaufwendig. Das Anliegen von BioOK als ein multidisziplinäres wissenschaftliches Netzwerk ist die Entwicklung von maßgeschneiderten Ansätzen zur Risikoanalyse von GV Pflanzen auf der Grundlage von Ursache-Wirkungs­hypothesen mit dem Ziel des Aufbaus eines effektiven und qualifizierten Risikobewertungssystems. Die Forschungsaktivitäten von BioOK zielen auf einen Paradigmenwechsel im aktuellen Zulassungsprozess. Sie basieren auf einem modularen System, das alle Aspekte des Risikomanagements umfasst: molekulare Charakterisierung, Inhaltsstoffanalyse, agronomische Eigenschaften, Ziel- und Nichtzielorganismen, Boden und Mikroorganismen, Toxikologie, Allergenität und Überwachung nach Markt­einführung, wobei jeder Modul unterschiedliche Analysemethoden beinhaltet. Die durch BioOK angestrebte Reform des Risikobewertungsprozesses von GV Pflanzen umfasst zwei Phasen: zunächst die Optimierung der Analysemethoden selbst und dann die Etablierung eines Entscheidungsunterstützungssystems (Test Decision System – DSS), basierend auf biologischen Schwankungsbreiten (baselines), Zeigermerkmalen (indicators) und Grenzwerten (thresholds) für jede Analysemethode. BioOK hat in einer ersten Entwicklungsphase bereits optimierte Testmethoden entwickelt: Für die Inhaltsstoffanalyse wurde die Untersuchung auf substantielle Äquivalenz durch GC-MS, LC-MS und HPLC/RI Methoden vereinfacht. Ein neu eingeführtes Analyseschema zur Ermittlung potentieller Effekte von GV Pflanzen auf den Boden kombiniert ein in vitro System zur Beprobung von Rhizodepositaten von Pflanzen, die unter kontrollierten Umweltbedingen gewachsen sind, sowie die entsprechenden Bodentypen und deren Charakterisierung mit offenen und hochsensitiven molekular-chemischen Screening und Fingerprinting-Methoden. Ein neues in vitro System zur Simulation des Transports von Substanzen aus dem Darm ins Blut, das das Risiko der Aufnahme durch Mensch oder Tier zu einem frühen Zeitpunkt misst, wurde entwickelt. Um die Effektivität und Reproduzierbarkeit von Probenahmen an der Pflanze zu erhöhen, wird ein genau definiertes Probenahmeschema entwickelt. Schließlich, in Ergänzung der aktuellen Methodik zur Allgemeinen Überwachung (General Surveillance) von GV Pflanzen im Anbau, wurde eine Herangehensweise zur Abschätzung der Notwendigkeit für ein europaweites fallspezifisches (Case Specific) Monitoring beruhend auf Ursache-Wirkungsszenarien, erarbeitet. Die zweite Phase der BioOK F&E-Arbeiten konzentriert sich auf die Entwicklung eines Entscheidungsunterstützungssystems (Decision Support System, DSS). Dazu wird ein computergestütztes System implementiert, in dem alle standardisierten und validierten Methoden zu einem Entscheidungsbaum mit Knotenpunkten, definiert über biologische Schwankungsbreiten und potentielle Risiken definierenden Grenzwerten für Zeigermerkmale, zusammengeführt sind.    Genetically modified (GM) plants have to be analyzed for their potential impacts on the environment and on human or animal health before authorisation by the EU. The approval process currently refers to a conglomeration of diverse analytical methods and is intensive in time and costs. The intention of BioOK as a multidisciplinary scientific network is the development of tailor-made approaches for GM plants based on a cause-effect hypothesis to obtain an effective and qualified risk assessment system. The research activity of BioOK aims to renew the current approval process. It is based on a modular system covering all aspects of risk assessment: molecular characterisation, compound analysis, agronomic traits, target and non-target organisms, soil and micro organisms, toxicology, allergenicity and post-market monitoring, each module containing several test methods. The renewal of the risk assessment procedure intended by BioOK consists of two phases: first the optimization of test methods and second the establishment of a decision support system (DSS) based on baselines, indicators and thresholds developed for each of the methods. Optimized test methods have been developed mainly during the first phase: For compound analysis methods have been developed to ease the analysis of substantial equivalence of the events by GC-MS, LC-MS and HPLC/RI. A newly introduced testing scheme for the detection of potential effects of GM plants on soil combines an in-vitro system to collect rhizodeposits from plants grown under controlled environmental conditions and the correspon­ding bulk soil, and their characterisation by untargeted and highly sensitive molecular-chemical screening and fingerprinting technique. A novel in vitro system simula­ting the transport of substances from the gut into the blood that detects the risk of incorporation in human or animal at an early time point was developed. In order to increase the effectiveness and reproducibility of the sampling procedure we developed a valid defined sampling scheme. Finally, complementing the actual General Surveillance methodology, an approach for a Europe-wide case specific monitoring referring to cause-effect sce­narios was developed. The second phase concentrates on the development of a Decision Support System (DSS). A computer-based system will implement and merge all standardized methods in a decision tree system following decision rules defined by baseline and thresholds for indicators.   &nbsp

Spotlights Lehre. Transferpaket zur Verzahnung und Vernetzung von Fachwissenschaft und Fachdidaktik.

Die vorliegende Publikation versteht sich als Ideengeber für die universitäre Lehre in der Lehrerbildung in Gestalt eines sogenannten Transferpakets. Sie berichtet über Ergebnisse des Teilprojekts ‚Spotlights-Lehre‘ des Projekts ‚Schnittstellen gestalten – Lehrerbildung entlang des Leitbildes des "Reflective Practitioner" an der Universität Bremen' im BMBF-Programm ‚Qualitätsoffensive Lehrerbildung‘. Inhaltlich geht es um innovative Lehrprojekte zur Verzahnung und Vernetzung von Fachwissenschaft und Fachdidaktik, die das Ziel verfolgen, Fragmentierungserfahrungen von Lehramtsstudierenden in den Fächern Mathematik, Englisch, Romanistik, Geschichte und Inklusive Didaktik zu reduzieren. Zentrales Anliegen dieses Transferpakets ist es, Transferstrategien bereitzustellen, an Beispielen zu illustrieren und in Lehrbeschreibungen einzubetten. Umfassend wird gezeigt, wie die Designprozesse zur Lehre in den beiden zentralen Modellprojekten der Fächer Englisch und Mathematik gestaltet sowie die Transfer- und Vernetzungsstrategien gewonnen wurden

Mutagenesis of the NaChBac sodium channel discloses a functional role for a conserved S6 asparagine

Asparagine is conserved in the S6 transmembrane segments of all voltage-gated sodium, calcium, and TRP channels identified to date. A broad spectrum of channelopathies including cardiac arrhythmias, epilepsy, muscle diseases, and pain disorders is associated with its mutation. To investigate its effects on sodium channel functional properties, we mutated the simple prokaryotic sodium channel NaChBac. Electrophysiological characterization of the N225D mutant reveals that this conservative substitution shifts the voltage-dependence of inactivation by 25 mV to more hyperpolarized potentials. The mutant also displays greater thermostability, as determined by synchrotron radiation circular dichroism spectroscopy studies of purified channels. Based on our analyses of high-resolution structures of NaChBac homologues, we suggest that the side-chain amine group of asparagine 225 forms one or more hydrogen bonds with different channel elements and that these interactions are important for normal channel function. The N225D mutation eliminates these hydrogen bonds and the structural consequences involve an enhanced channel inactivation

Affected Experiencers

Numerous languages permit an NP that is not selected by the verb to be added to a clause, with several different possible interpretations. We divide such non-selected arguments into possessor, benefactive, attitude holder, and affected experiencer categories, on the basis of syntactic and semantic differences between them. We propose a formal analysis of the affected experiencer construction. In our account, a syntactic head Aff(ect) introduces the experiencer argument, and adds a conventional implicature to the effect that any event of the type denoted by its syntactic sister is the source of the experiencer’s psychological experience. Hence, our proposal involves two tiers of meaning: the at-issue meaning of the sentence, and some not-at-issue meaning (an implicature). A syntactic head can introduce material on both tiers. Additionally, we allow two parameters of variation: (i) the height of the attachment of Aff, and (ii) how much of the semantics is at-issue and how much is an implicature. We show that these two parameters account for the attested variation across our sample of languages, as well as the significant commonalities among them. Our analysis also accounts for significant differences between affected experiencers and the other types of non-selected arguments, and we also note a generalization to the effect that purely not-at-issue non-selected arguments can only be weak or clitic pronouns