41 research outputs found
DAP12/TREM2 Deficiency Results in Impaired Osteoclast Differentiation and Osteoporotic Features
Polycystic lipomembranous osteodysplasia with sclerosing leukoencephalopathy (PLOSL), Nasu-Hakola disease, is a globally distributed recessively inherited disease. PLOSL is characterized by cystic bone lesions, osteoporotic features, and loss of white matter in the brain leading to spontaneous bone fractures and profound presenile dementia. We have earlier characterized the molecular genetic background of PLOSL by identifying mutations in two genes, DAP12 and TREM2. DAP12 is a transmembrane adaptor protein that associates with the cell surface receptor TREM2. The DAP12–TREM2 complex is involved in the maturation of dendritic cells. To test a hypothesis that osteoclasts would be the cell type responsible for the bone pathogenesis in PLOSL, we analyzed the differentiation of peripheral blood mononuclear cells isolated from DAP12- and TREM2-deficient PLOSL patients into osteoclasts. Here we show that loss of function mutations in DAP12 and TREM2 result in an inefficient and delayed differentiation of osteoclasts with a remarkably reduced bone resorption capability in vitro. These results indicate an important role for DAP12–TREM2 signaling complex in the differentiation and function of osteoclasts
Hornerin deposits in neuronal intranuclear inclusion disease : direct identification of proteins with compositionally biased regions in inclusions
Neuronal intranuclear inclusion disease (NIID) is a neurodegenerative disorder, characterized by the presence of eosinophilic inclusions (NIIs) within nuclei of central and peripheral nervous system cells. This study aims to identify the components of NIIs, which have been difficult to analyze directly due to their insolubility. In order to establish a method to directly identify the components of NIIs, we first analyzed the huntingtin inclusion-rich fraction obtained from the brains of Huntington disease model mice. Although the sequence with expanded polyglutamine could not be identified by liquid-chromatography mass spectrometry, amino acid analysis revealed that glutamine of the huntingtin inclusion-rich fraction increased significantly. This is compatible with the calculated amino acid content of the transgene product. Therefore, we applied this method to analyze the NIIs of diseased human brains, which may have proteins with compositionally biased regions, and identified a serine-rich protein called hornerin. Since the analyzed NII-rich fraction was also serine-rich, we suggested hornerin as a major component of the NIIs. A specific distribution of hornerin in NIID was also investigated by Matrix-assisted laser desorption/ionization imaging mass spectrometry and immunofluorescence. Finally, we confirmed a variant of hornerin by whole-exome sequencing and DNA sequencing. This study suggests that hornerin may be related to the pathological process of this NIID, and the direct analysis of NIIs, especially by amino acid analysis using the NII-rich fractions, would contribute to a deeper understanding of the disease pathogenesis.Peer reviewe
Systematic drug sensitivity testing reveals synergistic growth inhibition by dasatinib or mTOR inhibitors with paclitaxel in ovarian granulosa cell tumor cells
Objective. Resistance to standard chemotherapy poses a major clinical problem in the treatment of ovarian cancer patients. Adult-type granulosa cell tumor (AGCT) is a unique ovarian cancer subtype for which efficient treatment options are lacking in advanced disease. To this end, systematic drug response and transcriptomics profiling were performed to uncover new therapy options for AGCTs. Methods. The responses of three primary and four recurrent AGCTs to 230 anticancer compounds were screened in vitro using a systematic drug sensitivity and resistance testing (DSRT) platform, coupled with mRNA sequencing. The responses of the AGCTs were compared with those of human granulosa luteal cells and bone marrow mononuclear cells. Results. Patient-derived AGCT cells showed selective sensitivity to the Src family tyrosine kinase inhibitor dasatinib. A combination of either dasatinib or an mTOR-inhibitor everolimus with paclitaxel resulted in synergistic inhibition of AGCT cell viability. The key kinase targets of dasatinib and members of the mTOR pathway were constantly expressed at mRNA and protein levels, indicating multikinase signal addictions in the AGCT cells. Transcriptomic characterization of the tumors revealed no known oncogenic mutations, suggesting that the drug sensitivity of AGCTs was rather conveyed by selective target expression. Conclusions. We used a systematic functional approach to reveal novel treatment options for a unique gynecological cancer. The selective synergy found between taxanes and dasatinib or mTOR inhibitors warrants further clinical investigations of these combinations in relapsed or aggressive AGCTs and demonstrate that high throughput drug screening and molecular profiling can provide an effective approach to uncover new therapy options. (C) 2016 Elsevier Inc. All rights reserved.Peer reviewe
Hiilinieluja ja ilmastohyötyjä hallituin riskein : Metsäsektorin ohjauskeinojen monitieteinen analyysi
Suomi ei ole saavuttamassa EU LULUCF-asetuksen mukaisia maankäyttösektorin ilmastotavoitteitaan vuosille 2021–2025. Myös vuosien 2026–2030 tavoitteiden ja Suomen oman hiilineutraalisuustavoitteen 2035 saavuttaminen tulee olemaan haastavaa. Metsien hakkuut ovat viime vuosina kasvaneet voimakkaan puun kysynnän vuoksi ja 1950-luvulta alkanut metsien kokonaiskasvu on taittunut. Puun kysynnän on ennustettu edelleen voimistuvan tulevaisuudessa. Hillintätoimien toteutus ei ole käynnistynyt tarvittavassa laajuudessa, vaikka hillintäkeinoja onkin tunnistettu muun muassa maankäyttösektorin ilmastosuunnitelmassa, ja metsätalouden kannustinjärjestelmää on uudistettu.
Jos maankäyttösektorin ilmastotavoitteita ei saavuteta, Suomelle voi koitua merkittäviä taloudellisia kustannuksia nieluyksiköiden ostamisesta EU:n muilta jäsenmailta tai päästöjen vähentämisestä muilla sektoreilla. Metsien nielun vahvistamiseksi tarvitaankin hillintää tukevaa ja metsänhoitoa ohjaavia ohjauskeinoja.
Hiilinieluja ja ilmastohyötyjä hallituin riskein: Metsiä ja puutuotteita koskevat ohjauskeinot (Hilmari) -hankkeessa arvioitiin kahdeksaa eri metsäsektorin ohjauskeinoa niiden kustannusvaikuttavuuden, ympäristövaikutusten, sosiaalisen hyväksyttävyyden ja lainsäädännön näkökulmasta. Työn pohjalta suositeltiin tehokkaita ja nopeita keinoja toteuttaa kattavaa ohjausta metsäsektorilla.
Tehokas ohjauskeinokokonaisuus voitaisiin toteuttaa hiilikorvauksen, puurakentamisen tukemisen sekä maankäytön muutosmaksun avulla. Nämä ohjauskeinot ovat maankäyttömuutosmaksua lukuun ottamatta laajasti metsäsektorin toimijoiden hyväksymiä ja myös lainsäännöllisesti mahdollisia ohjauskeinoja. Hiilikorvauksen käytännön toteutukseen liittyy kuitenkin avoimia kysymyksiä, jotka on selvitettävä ennen käyttöönottoa. Siirtymävaiheen ratkaisuna sääntelyyn perustuvat uudistushakkuun läpimittarajat tai korvaus kiertoajan pidentämisestä voitaisiin toteuttaa todennäköisesti nopeammin. Hakkuiden vuotaminen ohjausjärjestelmän ulkopuolelle heikentää hillinnän tehoa. Tehokas hillintä vaatiikin, että mahdollisimman suuri osa Suomen talousmetsien pinta-alasta on ohjauskeinon piirissä. Vapaaehtoisuuteen pohjautuvissa järjestelmissä kattavuuteen voidaan vaikuttaa joko suoraan sääntelyllä tai kiinnittämällä huomiota maksettavien korvauksien suuruuteen sekä toteutuksen yksityiskohtiin ja neuvontaan.
Suomen metsiä koskevan ilmasto-ohjauksen yhteys- ja ristikkäisvaikutuksia olemassa olevan ohjauksen kanssa tulisi jatkossa tarkastella kattavasti, ja varmistaa, että kokonaisuus edistää sekä ilmastopolitiikan, että metsien käytölle asetettujen muiden tavoitteiden toteutumista. Ohjauskeinokokonaisuuden aiheuttamia kustannuksia on syytä verrata EU:n sisältä hankittujen nieluyksiköiden kustannuksiin
Talousmetsien luonnonhoidon tehostamisen vaihtoehdot
Talousmetsien luonnonhoito on yleisnimitys toimille, joilla toteutetaan yleensä samanaikaisesti puuntuotannolle rinnakkaisia luonnon monimuotoisuutta tukevia toimenpiteitä met-sänkäsittelyssä. Talousmetsien luonnonhoidon keinovalikoima on laaja. Osa toimista on lähes maksuttomia metsänomistajalle mutta toiset merkittäviä kustannuksiltaan.
Luonnonhoitoa metsien käsittelyn yhteydessä olisi mahdollista tehostaa nykyisestä. Kytkeytyneisyyden ja alueellisten ominaispiirteiden huomiointi luonnonhoidon toimien suunnittelussa ja toteuttamisessa lisäisivät luonnonhoidon toimien vaikuttavuutta. Kaikkiaan tehostaminen edellyttää luonnonhoidon laaja-alaista huomioimista metsäalan koko toimintakentässä. Luonnonhoidon lainsäädännön, ohjeistuksen ja kannustimien tulisi tukea metsänomistajia ja metsäalan operatiivisia toimijoita heidän jokapäiväisessä työssään ja päätöksenteossa.
Uusia toimintamalleja tulisi kehittää ja testata. Luonnonhoidon ekologinen, sosiaalinen ja taloudellinen vaikuttavuus tehdään näkyväksi hyvin valituilla mittareilla ja seurannalla. Uutta tutkimustietoa luonnonhoidon vaikuttavuudesta saadaan ja tarvitaan meneillään olevista pitkäkestoisista tutkimussarjoista.Tämä julkaisu on toteutettu osana valtioneuvoston selvitys- ja tutkimussuunnitelman toimeenpanoa.(tietokayttoon.fi) Julkaisun sisällöstä vastaavat tiedon tuottajat, eikä tekstisisältö välttämättä edusta valtioneuvoston näkemystä
Vanhenevat aivot
Kirjoittaja on professori Helsingin yliopiston Patologian osastolla, Haartman-instituutissa. Kirjoitus perustuu esitelmään Tieteen päivillä 8.1.2003