Nuevos antimitóticos basados en sulfonamidas: diseño, síntesis y evaluación como agentes antitumorales y leishmanicidas

Tesis por compendio de publicaciones[ES] Los agentes antimitóticos, que se utilizan como antineoplásicos, antiparasitarios, antifúngicos y herbicidas, bloquean la división celular al interferir con la maquinaria mitótica. El cáncer y la leishmaniasis son enfermedades que tienen un enorme impacto y cuyos tratamientos presentan múltiples limitaciones. Este trabajo de Tesis Doctoral tiene como objetivo principal diseñar y sintetizar nuevas N-fenilbencenosulfonamidas que se unan al dominio de colchicina en tubulina, y evaluar su actividad antitumoral y leishmanicida. Los microtúbulos son polímeros dinámicos, formados por la asociación de dímeros de α,β-tubulina, que se encuentran implicados en procesos esenciales para la supervivencia celular tales como la formación del huso mitótico, la motilidad y el mantenimiento de la morfología celular, entre otros. Los ligandos de unión al dominio de colchicina en tubulina son moléculas estructuralmente sencillas y de pequeño tamaño, lo que las hace sintéticamente accesibles. Además,su estructura sencilla les permite evadir resistencias mediadas por proteínas transportadoras de membrana (MDR). Basándose en las estructuras de rayos X descritas de complejos proteína-ligando, el dominio de la colchicina se ha dividido en 3 zonas consecutivas: zonas 1, 2 y 3. Los ligandos diseñados en este trabajo actúan uniéndose simultáneamente a las zonas 1-2. Para ello, deben estar formados por dos anillos aromáticos conectados entre sí por un puente de longitud variable que permita su disposición cisoide y no coplanar, premisa que se cumple con la elección del esqueleto común de N-fenilbencenosulfonamida. Este trabajo ha dado lugar al diseño y la síntesis de una biblioteca de 350 nuevas N-fenilbencenosulfonamidas en las que se han explorado numerosas modificaciones estructurales, variando tanto los sustituyentes como el patrón de sustitución de ambos anillos aromáticos e introduciendo una gran variedad de sustituyentes de diferente longitud y naturaleza sobre el nitrógeno de la sulfonamida. A pesar de que la tubulina es una proteína altamente conservada, existen diferencias suficientes entre el dominio de la colchicina de mamíferos y el de Leishmania spp. Estas diferencias en las secuencias se han aprovechado para el diseño selectivo de ligandos con actividad antitumoral y/o leishmanicida. La biblioteca de sulfonamidas sintetizada ha sido evaluada in vitro frente a líneas celulares tumorales humanas y formas extra- e intra- celulares de parásitos de Leishmania infantum. Los resultados sugieren que ejercen su acción antimitótica por unión al dominio de colchicina en la β-tubulina. Los ligandos evaluados no fueron sustrato de las MDR, lo que sugiere que no son susceptibles de sufrir resistencias mediadas por MDR. Además, la solubilidad acuosa fue apreciablemente mayor que la de los ligandos de referencia. Los compuestos citotóxicos presentaron actividad antitumoral con potencias en el rango submicromolar y nanomolar. En el estudio del mecanismo de acción antitumoral los compuestos se comportaron como agentes de unión a tubulina, causando una clara desestabilización de la red microtubular, la inhibición de la polimerización de tubulina in vitro y la parada del ciclo celular en la región G2/M seguida por la muerte celular mediada por apoptosis. La evaluación de la actividad antiparasitaria alcanzó tasas de éxito de más del 10% y potencias similares o incluso mejores que los fármacos de referencia actualmente en clínica. Por lo tanto, podemos concluir que este trabajo contribuye al desarrollo de ligandos antimitóticos de unión a tubulina, con potencial aplicación en terapias antitumorales o antiparasitarias. s.[EN] Antimitotic agents, which are used as antineoplastics, antiparasitics, antifungals, and herbicides, block cell division by interfering with the mitotic machinery. Cancer and leishmaniasis are diseases that have a huge impact and whose treatments have multiple limitations. The main objective of this Ph.D. thesis is to design and synthesize new N-phenylbenzenesulfonamides aimed to bind to the colchicine domain in tubulin, and to evaluate their antitumor and antileishmanial activity. Microtubules are dynamic polymers built up by polymerization of α,β-tubulin dimers, they are highly involved in pivotal functions for cell survival such as the formation of the mitotic spindle, motility, and maintenance of cell shape, among others. Colchicine-site binding ligands are structurally simple small molecules, making them synthetically accessible. Furthermore, their small structure allows them to avoid resistance mechanisms mediated by membrane transporter proteins (MDR). Based on the described X-ray structures of protein-ligand complexes, the colchicine domain has been divided into 3 consecutive zones: zones 1, 2, and 3. The ligands designed in this work act by binding simultaneously to zones 1-2. For this purpose, they must be constituted by two aromatic rings connected to each other by a bridge of variable length that allows their arrangement in a cisoid and non-coplanar disposition, a premise that is fulfilled with the choice of the common N-phenylbenzenesulfonamide scaffold. This work has completed the design and synthesis of a focused library of 350 novel N-phenylbenzenesulfonamides in which numerousstructural modifications have been explored, varying both the substituents and the substitution pattern of both aromatic rings, and introducing a wide variety of substituents of different length and nature on the sulfonamide nitrogen. Despite tubulin is a highly conserved protein, there are some differences in the colchicine domain between mammals and Leishmania spp. These sequence differences have been exploited forthe selective design of ligands with antitumor and/or antileishmanial activity. The synthesized sulfonamide library was evaluated in vitro against human tumor cell lines and against extra- and intra- cellular stages of Leishmania infantum. Our results suggest that they exert their antimitotic activity by binding to the colchicine domain in β-tubulin. The assayed ligands were not substrates of MDR proteins, suggesting that they are not susceptible to MDR-mediated resistance. Furthermore, the aqueous solubility was appreciably higher than that of the reference ligands. The antitumor activity evaluation revealed many compounds with submicromolar and nanomolar cytotoxic potencies. During the study of the antitumor mechanism of action, compounds behaved as tubulin binding agents, causing a clear disruption of the microtubular network, the in vitro inhibition of tubulin polymerization and the arrest of the cell cycle in the G2/M region followed by apoptosis-mediated cell death. The antiparasitic activity evaluation achieved success rates of more than 10% and potencies similar or even greater than the reference drugs currently in clinical use. Therefore, we can conclude that this work contributes to the development of tubulin-binding antimitotic ligands, with potential application in antitumor or antiparasitic therapi

Propuesta de articulación entre NT2 y primero básico: para lograr una transición significativa en la asignatura de lenguaje y comunicación

53 p.Las Bases Curriculares de Educación Parvularia y sus actuales definiciones curriculares, se nutren de conocimientos derivados de la investigación y prácticas pedagógicas colaborativas. Las cuales permiten desarrollar en niñas y niños conocimientos, habilidades y actitudes relevantes y actualizadas. Destaca elementos que responden a nuevos requerimientos, tales como inclusión, diversidad, formación ciudadana, entre otros. Uno de sus grandes desafíos es ser el puente de unión para la continuidad a los siguientes niveles educativos. El presente estudio pretende dar a conocer la forma en cómo una escuela enfrenta el proceso de transición entre kínder y primero básico, a través de un estudio de caso, utilizando la aplicación de entrevistas y revisión documental; los resultados obtenidos permitieron la construcción de una propuesta de articulación entre estos dos niveles para lograr una transición significativa en la asignatura de Lenguaje y Comunicación. Si bien el tema de transición y articulación es recurrente, los resultados evidencian que no es una práctica habitual, no existe un enfoque curricular que oriente a la comunidad educativa y deja aisladas a las familias. Sin embargo, el presente estudio, deja a la luz las posibles estrategias necesarias para la puesta en marcha de lineamentos para enfrentar el proceso de transición

Sobrenadantes de bacterias lácticas con potencial capacidad anti-patógenica e inhibidora del quorum-sensing de pseudomonas aeruginosa

Entre las bacterias patógenas oportunistas, se sabe que pseudomonas aeruginosa es un patógeno humano que presenta notable capacidad para formar biofilm, lo que le otorga resistencia al tratamiento con antibióticos. La expresión de biofilm y factores de virulencia en P. aeruginosa están regulados por un mecanismo de señalización dependiente de la densidad celular conocido como Quorum Sensing (QS). Se ha planteado la búsqueda de compuestos con potencial inhibición de QS como alternativa al uso de antibióticos para combatir la patogenicidad de estas bacterias. En este trabajo se plantea investigar si los compuestos de mediana polaridad extraídos con cloroformo a partir de sobrenadantes de 24 horas de cultivos de Lactobacillus casei CRL 431 y Lactobacillus acidophilus CRL 730 podrían interferir con la formación de biofilm de cepas de P. aeruginosa. Para eso evaluamos el efecto de 500 y 100 μg/mL de los extractos clorofórmicos de sobrenadantes de bacterias lácticas sobre el crecimiento, formación y disrupción de biofilm de P. aeruginosa y su capacidad de inhibir el QS utilizando la cepa reportera Chromobacterium violaceum CV026. Los extractos de sobrenadante de L. casei CRL 431 y L. acidophilus CRL 730 tienen propiedades inhibitorias del crecimiento y disrupción de biofilm sobre las tres cepas de Pseudomonas ensayadas. Tanto en Pseudomonas aeruginosa PA14 y contaminante de agua, los extractos impidieron que se forme biofilm por inhibición del QS bacteriano. Estos extractos podrían tener componentes con potencial inhibición del QS de Pseudomonas aeruginosa lo que amerita un análisis químico más profundo de los mismos para determinar su potencial uso en alimentos y saludFil: Díaz, Myriam Anabel. Universidad Nacional de TucumánFil: González, Silvia Nelina. Universidad Nacional de TucumánFil: Arena, Mario. Universidad Nacional de Tucumá

Estudio comparativo de las líneas estratégicas para el acceso y promoción de las mujeres en los planes de igualdad en España

Con la incorporación de la estrategia del mainstreaming tras la celebración de la Conferencia de Pekín en 1995, se aborda por primera vez desde el ámbito internacional la necesidad de actuar sobre los factores estructurantes básicos de las relaciones de género, generando un efecto transformador en ellas mediante las políticas públicas de igualdad. Entre los criterios fundamentales de la estrategia de mainstreaming, se encuentra el de evaluar las implicaciones que pueda tener cualquier acción sobre las relaciones de género. En este sentido, vemos la necesidad de analizar las líneas estratégicas de los planes de Igualdad de las distintas Comunidades españolas con el objetivo, en un futuro, de elaborar instrumentos de seguimiento y de evaluación de impacto de género. En este estudio, nuestro objetivo es analizar mediante la categorización de las medidas llevadas a cabo en el estado español y, con ello, visibilizar los efectos que tienen sobre los roles de género las acciones dirigidas a la promoción y acceso de las mujeres a los puestos de decisión política de los Planes de Igualdad de las Comunidades Autónomas (planes estratégicos y techos de cristal). Las fuentes utilizadas han sido los Planes de Igualdad de las diecisiete Comunidades Autónomas españolas. Se han establecido categorías en base a las medidas que se derivan del Eje de Participación Social y Política del Plan Estratégico de Igualdad de Oportunidades 2008-2011

Análisis competitivo de la gestión del talento humano en el sector metalmecánico de la provincia Tundama en el departamento de Boyacá

En la provincia del Tundama, en Boyacá (Colombia), la competitividad de las micro, pequeñas y medianas empresas (mipymes) industriales es un factor crítico para su éxito. Por tal motivo, el objetivo de este estudio fue analizar diversos aspectos de la gestión del talento humano y la manera en que podría afectar la competitividad de las mipymes en la región. Para ello, se llevó a cabo un estudio cuantitativo de corte transversal que utilizó el instrumento mapa de competitividad del Banco Interamericano de Desarrollo (BID), se aplicó a doscientas empresarios del sector metalmecánico, autopartista y carrocero en la provincia del Tundama y se empleó estadística descriptiva para el análisis de los datos recolectados. La investigación mostró que la mayoría de las empresas carecen de estructuras organizacionales formales y tienen oportunidades de mejora en el desarrollo de habilidades y trabajo en equipo. Asimismo, a pesar de cumplir con regulaciones de seguridad industrial, la salud y seguridad siguen siendo un factor crítico en el sector. Futuras investigaciones podrían abordar la evaluación del desarrollo de habilidades y el impacto del trabajo en equipo en el clima laboral y la productividad

Análisis competitivo de la gestión del talento humano en el sector metalmecánico de la provincia Tundama en el departamento de Boyacá

In the province of Tundama in Boyacá (Colombia), business competitiveness has become a critical factor for the success of industrial Micro, Small, and Medium-Sized Enterprises (MSMEs). Considering this, the purpose of this study was to analyze various aspects of talent management and how it could affect the competitiveness of MSMEs in the region. To that end, a quantitative cross-sectional study was conducted using the competitiveness map developed by the Inter-American Development Bank. Particularly, a questionnaire was administered to executives from two hundred companies in the metalworking, auto parts, and automotive manufacturing industries in Tundama, and the collected data were analyzed using descriptive statistics. The results revealed that most companies lack formal organizational structures, and opportunities for improvement in terms of skills development and teamwork were identified. Moreover, although these companies comply with industrial safety regulations, occupational health and safety remain critical factors in the sector. Future research could evaluate skills development and the impact of teamwork on the work environment and productivity.En la provincia del Tundama, en Boyacá (Colombia), la competitividad de las micro, pequeñas y medianas empresas (mipymes) industriales es un factor crítico para su éxito. Por tal motivo, el objetivo de este estudio fue analizar diversos aspectos de la gestión del talento humano y la manera en que podría afectar la competitividad de las mipymes en la región. Para ello, se llevó a cabo un estudio cuantitativo de corte transversal que utilizó el instrumento mapa de competitividad del Banco Interamericano de Desarrollo (BID), se aplicó a doscientas empresarios del sector metalmecánico, autopartista y carrocero en la provincia del Tundama y se empleó estadística descriptiva para el análisis de los datos recolectados. La investigación mostró que la mayoría de las empresas carecen de estructuras organizacionales formales y tienen oportunidades de mejora en el desarrollo de habilidades y trabajo en equipo. Asimismo, a pesar de cumplir con regulaciones de seguridad industrial, la salud y seguridad siguen siendo un factor crítico en el sector. Futuras investigaciones podrían abordar la evaluación del desarrollo de habilidades y el impacto del trabajo en equipo en el clima laboral y la productividad

Protección antioxidante de zarzamora para disminuir daño muscular en atletas de elite

La actividad física de alta intensidad o competencia puede generar daño muscular pudiendo afectar el rendimiento de los atletas. El objetivo del presente estudio fue determinar si los antioxidantes presentes en la zarzamora favorecen el proceso de recuperación sobre el daño muscular en atletas a través de la cuantificación de creatincinasa (CK) y urea tras una semana de competencia. Se evaluó la CK y urea en plasma del grupo experimental (GE) y un grupo placebo (GP), en las siguientes etapas: (basal) previo a la ingesta del jugo, (pre) al inicio de la competencia, (final) al final de la competencia, (24h), (48h) y (72h) finalizado el último partido. En relación a la CK, se observaron diferencias significativas en el GE en las etapas de pre y la final con respecto a la basal (p < 0.05), en la toma final con respecto a la pre (p < 0.05) y en la toma 48h y 72h con relación a la final (p < 0.05). En el GP únicamente se encontraron diferencias significativas (p < 0.05) entre las tomas 48h y 72h con relación a la final. En la concentración de urea se presentó diferencia en las tomas final, 24h y 48 h con relación a la pre (p < 0.05), en el GP no hubo diferencias significativas en ninguna de las tomas. Estos resultados sugieren que el consumo de zarzamora contribuye a la recuperación del daño muscular.High intensity physical activity can provoke muscle damage and consequently affect athletes' performance. The aim of this study was to determine if antioxidants contained in blackberry can stimulate athletes' processes of recovery from muscle damage, using Creatine Kinase (CK) quantification and urea values after a week of competition as indicators. Participants were divided into an experimental (EG) and a placebo group (CG). In both groups, CK and urea in plasma were measured before, during and after competition. Significant differences were observed in EG at pre and post phases, compared to the basal (p < 0.05). Further, significant differences were found in the pre-post analysis of EG (p < 0.05), as well as after 48h and 72h compared with post-test (p < 0.05). Significant differences were also found for CG (p < 0.05) at 48h and 72h compared to post-test. As regard to urea concentration, differences were shown at post-test, after 24h, and after 48h compared to pre-test (p < 0.05). CG showed no significant differences at any stage of the research. These results suggest that consumption of blackberries may contribute to muscle damage recovery.A atividade física de alta intensidade ou a competição pode levar a lesão muscular e pode afetar o desempenho dos atletas. O objectivo deste estudo foi determinar se antioxidantes presentes na amora-preta favorecem o processo de recuperação de danos musculares em atletas através da quantificação da creatina quinase (CK) e ureia após uma semana de competição. CK e ureia foi avaliada no plasma do grupo experimental (GE) e um grupo de placebo (GP), nos seguintes passos: (linha de base) antes da ingestão de sumo, (pré) no início da competição (final) para final da competição, (24h), (48h) e (72h) no término o último jogo. No que diz respeito a CK, tiveram diferenças significativas no GE no pré e último em relação ao basal (p < .05), na ingestão final sobre a pré (p < .05) e na ingestão 48h e 72h em relação à final (p < .05). No GP unicamente foram encontradas diferenças significativas (p < .05) entre as ingestões 48h e 72h em relação à final. Na concentração de ureia apareceu uma diferença nas ingestões finais, 24h e 48 h em relação ao pré (p < .05) no GP não houve diferenças significativas em nenhumas das ingestões. Estes resultados sugerem que o consumo de amorapreta contribui para a recuperação de lesões musculares

Precisión lectora y nivel lector inicial en niños de educación primaria

The aim of this study is to analyze if reading efficiency is modified by initial reading level, type of school and sex, in students who start Elementary Education. In this transversal study, accuracy reading processes and initial reading level were studied in a group of 111 students of Elementary Education from two different schools, a private/state-subsidized school and a state one. After compared average and variance analysis, results indicated significant differences in accuracy reading with respect to initial reading level, but not differences in accuracy reading with respect type of school and sex. The importance of initial reading level in Primary Education was highlighted as well as the effects of initial reading level in Preschool in school and home education.El objetivo de este estudio es analizar si existen diferencias en precisión lectora en cuanto al nivel de lectura inicial, sexo y tipo de colegio, en el inicio de la Educación Primaria. La muestra esta formada por 111 alumnos de Educación primaria, pertenecientes a dos centros escolares, uno privado/concertado y otro público. El diseño de este trabajo es transversal, evaluándose el rendimiento lector (precisión lectora) y el nivel de lectura inicial en Educación Infantil, de manera individual. Los resultados obtenidos con el análisis de comparación de medias muestran diferencias significativas en la precisión lectora con respecto al nivel de lectura inicial, pero no en cuanto al tipo de colegio y el sexo. Se resalta la importancia en Educación Primaria del nivel de lectura inicial alcanzado en la educación infantil en el ámbito escolar y familiar

Precisión lectora y nivel lector inicial en niños de educación primaria

The aim of this study is to analyze if reading efficiency is modified by initial reading level, type of school and sex, in students who start Elementary Education. In this transversal study, accuracy reading processes and initial reading level were studied in a group of 111 students of Elementary Education from two different schools, a private/state-subsidized school and a state one. After compared average and variance analysis, results indicated significant differences in accuracy reading with respect to initial reading level, but not differences in accuracy reading with respect type of school and sex. The importance of initial reading level in Primary Education was highlighted as well as the effects of initial reading level in Preschool in school and home education.El objetivo de este estudio es analizar si existen diferencias en precisión lectora en cuanto al nivel de lectura inicial, sexo y tipo de colegio, en el inicio de la Educación Primaria. La muestra esta formada por 111 alumnos de Educación primaria, pertenecientes a dos centros escolares, uno privado/concertado y otro público. El diseño de este trabajo es transversal, evaluándose el rendimiento lector (precisión lectora) y el nivel de lectura inicial en Educación Infantil, de manera individual. Los resultados obtenidos con el análisis de comparación de medias muestran diferencias significativas en la precisión lectora con respecto al nivel de lectura inicial, pero no en cuanto al tipo de colegio y el sexo. Se resalta la importancia en Educación Primaria del nivel de lectura inicial alcanzado en la educación infantil en el ámbito escolar y familiar

Estrés cotidiano y precisión lectora en niños de Educación Primaria

El objetivo de este estudio es analizar la influencia del stress cotidiano en la precisión lectora en, en el inicio de la Educación Primaria. La muestra esta formada por 111 alumnos de Educación Primaria, pertenecientes a dos centros escolares, uno privado/concertado y otro público. El diseño de este trabajo es transversal, evaluándose la precisión lectora y el estrés cotidiano de manera individual. Los resultados obtenidos con el análisis de varianza muestran diferencias significativas en la precisión lectora con respecto al estrés escolar. Se resalta la importancia del estrés cotidiano en la precisión lectora en el primer año de la enseñanza obligatoria.The aim of this study is to analyze if accuracy reading is modified by quotidian stressors variables, in students who start Elementary Education. In this transversal study, accuracy reading processes and daily stress, were studied in a group of 111 students of Elementary Education from two different schools, a private/state-subsidised school and a state one. The design is transversal. Accuracy and daily stress are assemented. After variance analysis, results indicated significant differences in accuracy reading with respect to school stress. The importance of daily stress was highlighted in first course of obligatory education.peerReviewe