In silico identification of genetic and pharmacological interventions to modulate ageing

As life expectancy increases and fertility rates decrease, the growing ageing population poses a significant challenge to the healthcare systems of developed countries. Ageing as the major risk factor for chronic diseases constitutes the primary target to reduce the burden of diseases and improve human health. However, ageing is a complex process and predicting potential interventions into it requires system-level approaches. In this thesis, I present the development of two computational methods using biological data to predict novel genetic and pharmacological interventions to ameliorate ageing. My first study focused on identifying repurposable drugs to delay human ageing. Several computational drug-repurposing studies have been developed, but most of them focus on predicting geroprotectors using animal models data, even though certain aspects of ageing may be human-specific. Using drug-protein interaction information, I searched for drugs targeting a significant proportion of human ageing-related genes and pathways. The top-ranked drugs included a significant number of known geroprotectors, validating the capability of the method to discover drugs to modulate ageing. On the top of the list was tanespimycin, a heat shock protein inhibitor, whose geroprotective properties we validated experimentally. My second study centres on determining the molecular mechanisms associated with healthy lifespan, and how to use this information to find new genetic interventions to delay ageing. In recent years, the number of transcriptomic studies of mouse models of ageing has increased dramatically, providing the opportunity to compare gene expression changes of long- and short-lived strains. I showed that differences in healthy lifespan are associated with expression changes in genes regulating mitochondrial metabolism. Using these gene sets as biomarkers of lifespan, I compared the mouse models of ageing against 51 genetically engineered mice and predicted candidate genetic and pharmacological interventions with the potential to delay ageing. Through computational studies I predicted a narrowed down list of candidate genetic and pharmacological interventions to delay mouse and human ageing and validated several predictions made by other researchers using different methods, confirming the robustness of computational methods to identify new anti-ageing interventions. With the discovery of tanespimycin as a new geroprotector, I revealed that a little proteostatic stress is good for longevity and that we can trigger this hormetic response pharmacologically. I exposed the complexity of ageing as I found multiple mechanisms to delay ageing, most of which were tissue-specific, and found evidence for new candidate hallmarks of ageing and novel biomarkers of lifespan

Estudio genómico de cepas argentinas de Herpesvirus equino 1

La infección por Herpesvirus equino 1 (EHV-1) tiene un significativo impacto económico en la producción equina mundial al causar abortos, enfermedad respiratoria, muertes perinatales y desórdenes neurológicos. La identificación de genes específicos relacionados con la virulencia y patogenicidad de este virus ha sido el propósito de varios grupos de investigación. En este trabajo se analizaron diferentes regiones genómicas de cepas argentinas de EHV-1 para determinar la posible relación entre la estructura genómica y la virulencia o los signos clínicos producidos. Veinticinco cepas aisladas de diferentes casos clínicos observados entre los años 1979 y 2007 y dos cepas de referencia fueron amplificadas y secuenciadas. El alineamiento de las secuencias se realizó con el programa Clustal X versión 1.92; el programa Bio-Edit versión 7.05 permitió deducir la secuencia de aminoácidos. Solo se observaron cambios menores, no se encontraron variaciones que pudieran estar relacionadas con la diferencia de virulencia observada previamente en el modelo ratón. No se hallaron variantes genómicas. Las regiones genómicas analizadas no permitieron diferenciar cepas abortigénicas de aquellas aisladas de muertes neonatales.Equid herpesvirus 1 (EHV-1) infection has a significant economic impact on equine production, causing abortion, respiratory disease, neonatal death and neurological disorders. The identification of specific EHV-1 genes related to virulence and pathogenicity has been the aim of several research groups. The purpose of the present study was to analyze different genomic regions of Argentinean EHV-1 strains and to determine their possible relationship with virulence or clinical signs. Twenty-five EHV-1 Argentinean isolates recovered from different clinical cases between 1979 and 2007 and two reference strains were amplified and sequenced. The sequence alignments were carried out using Clustal X version 1.92 and the putative amino acid sequences were deduced using Bio-Edit version 7.05. Minor changes were observed. No changes that could be involved in the different virulence in the mouse model of three EHV-1 Argentinean strains were found. No genetic variants were observed. The genomic regions analyzed are unsuitable for differentiation between abortigenic strains and those isolated from neonatal deaths.Fil: Fuentealba, Nadia Analia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata; Argentina. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Veterinarias. Departamento de Microbiología. Cátedra de Virología; ArgentinaFil: Sguazza, Guillermo Hernán. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Veterinarias. Departamento de Microbiología. Cátedra de Virología; ArgentinaFil: Eöry, Matías Leonel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata; Argentina. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Veterinarias. Departamento de Microbiología. Cátedra de Virología; Argentina. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Veterinarias. Departamento de Ciencias Básicas. Cátedra de Histología y Embriología; ArgentinaFil: Valera, Alejandro Rafael. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Veterinarias. Departamento de Microbiología. Cátedra de Virología; ArgentinaFil: Pecoraro, Marcelo Ricardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata; Argentina. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Veterinarias. Departamento de Microbiología. Cátedra de Virología; ArgentinaFil: Galosi, Cecilia Monica. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comisión de Investigaciones Científicas; Argentina. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Veterinarias. Departamento de Microbiología. Cátedra de Virología; Argentin

Estudio genómico de cepas argentinas de Herpesvirus equino 1

La infección por Herpesvirus equino 1 (EHV-1) tiene un significativo impacto económico en la producción equina mundial al causar abortos, enfermedad respiratoria, muertes perinatales y desórdenes neurológicos. La identificación de genes específicos relacionados con la virulencia y patogenicidad de este virus ha sido el propósito de varios grupos de investigación. En este trabajo se analizaron diferentes regiones genómicas de cepas argentinas de EHV-1 para determinar la posible relación entre la estructura genómica y la virulencia o los signos clínicos producidos. Veinticinco cepas aisladas de diferentes casos clínicos observados entre los años 1979 y 2007 y dos cepas de referencia fueron amplificadas y secuenciadas. El alineamiento de las secuencias se realizó con el programa Clustal X versión 1.92; el programa Bio-Edit versión 7.05 permitió deducir la secuencia de aminoácidos. Solo se observaron cambios menores, no se encontraron variaciones que pudieran estar relacionadas con la diferencia de virulencia observada previamente en el modelo ratón. No se hallaron variantes genómicas. Las regiones genómicas analizadas no permitieron diferenciar cepas abortigénicas de aquellas aisladas de muertes neonatales.Equid herpesvirus 1 (EHV-1) infection has a significant economic impact on equine production, causing abortion, respiratory disease, neonatal death and neurological disorders. The identification of specific EHV-1 genes related to virulence and pathogenicity has been the aim of several research groups. The purpose of the present study was to analyze different genomic regions of Argentinean EHV-1 strains and to determine their possible relationship with virulence or clinical signs. Twenty-five EHV-1 Argentinean isolates recovered from different clinical cases between 1979 and 2007 and two reference strains were amplified and sequenced. The sequence alignments were carried out using Clustal X version 1.92 and the putative amino acid sequences were deduced using Bio-Edit version 7.05. Minor changes were observed. No changes that could be involved in the different virulence in the mouse model of three EHV-1 Argentinean strains were found. No genetic variants were observed. The genomic regions analyzed are unsuitable for differentiation between abortigenic strains and those isolated from neonatal deaths.Facultad de Ciencias VeterinariasConsejo Nacional de Investigaciones Científicas y TécnicasComisión de Investigaciones Científicas de la provincia de Buenos Aire

Estudio genómico de cepas argentinas de Herpesvirus equino 1

La infección por Herpesvirus equino 1 (EHV-1) tiene un significativo impacto económico en la producción equina mundial al causar abortos, enfermedad respiratoria, muertes perinatales y desórdenes neurológicos. La identificación de genes específicos relacionados con la virulencia y patogenicidad de este virus ha sido el propósito de varios grupos de investigación. En este trabajo se analizaron diferentes regiones genómicas de cepas argentinas de EHV-1 para determinar la posible relación entre la estructura genómica y la virulencia o los signos clínicos producidos. Veinticinco cepas aisladas de diferentes casos clínicos observados entre los años 1979 y 2007 y dos cepas de referencia fueron amplificadas y secuenciadas. El alineamiento de las secuencias se realizó con el programa Clustal X versión 1.92; el programa Bio-Edit versión 7.05 permitió deducir la secuencia de aminoácidos. Solo se observaron cambios menores, no se encontraron variaciones que pudieran estar relacionadas con la diferencia de virulencia observada previamente en el modelo ratón. No se hallaron variantes genómicas. Las regiones genómicas analizadas no permitieron diferenciar cepas abortigénicas de aquellas aisladas de muertes neonatales.Equid herpesvirus 1 (EHV-1) infection has a significant economic impact on equine production, causing abortion, respiratory disease, neonatal death and neurological disorders. The identification of specific EHV-1 genes related to virulence and pathogenicity has been the aim of several research groups. The purpose of the present study was to analyze different genomic regions of Argentinean EHV-1 strains and to determine their possible relationship with virulence or clinical signs. Twenty-five EHV-1 Argentinean isolates recovered from different clinical cases between 1979 and 2007 and two reference strains were amplified and sequenced. The sequence alignments were carried out using Clustal X version 1.92 and the putative amino acid sequences were deduced using Bio-Edit version 7.05. Minor changes were observed. No changes that could be involved in the different virulence in the mouse model of three EHV-1 Argentinean strains were found. No genetic variants were observed. The genomic regions analyzed are unsuitable for differentiation between abortigenic strains and those isolated from neonatal deaths.Facultad de Ciencias VeterinariasConsejo Nacional de Investigaciones Científicas y TécnicasComisión de Investigaciones Científicas de la provincia de Buenos Aire

Effects of Different Anesthetics in the Murine Model of EHV-1 Infection

Mice are commonly used as an experimental model to investigate the Equid herpesvirus 1 (EHV-1) infection. This model easily reproduces the disease, and the clinical signs are more or less similar to those observed in the horse, the natural host. During natural infection, the acute course of respiratory infection is mandatory for the development of adaptive immune response. Since interactions between EHV-1 and anesthetics are possible, the study investigated whether the early events of murine pulmonary immune response could be affected by different anesthetics. Therefore, mice were experimentally infected with a unique EHV-1 strain under the effects of ether, ketamine/xylazine, or isoflurane. Clinical signs and histopathological lesions in the lungs were described, and the cell death and proliferation rates of sham-inoculated or infected animals were quantified using immunohistochemistry. Clinical signs were more severe in animals anesthetized with ether. Qualitative differences in the recruited inflammatory cells were observed following application of anesthesia. The level of infection between the infected groups was not statistically significant. However, lungs from ketamine/xylazine-anesthetized animals showed the highest cell death rates, whereas those from isoflurane-anesthetized animals showed the highest proliferation rates. It has been emphasized that anesthetics alone or their interactions with EHV-1 modify the response against the infection. An appropriate selection of the anesthetic during experimental studies is relevant to minimize wrong conclusions.Facultad de Ciencias Veterinaria

Effects of Different Anesthetics in the Murine Model of EHV-1 Infection

Mice are commonly used as an experimental model to investigate the Equid herpesvirus 1 (EHV-1) infection. This model easily reproduces the disease, and the clinical signs are more or less similar to those observed in the horse, the natural host. During natural infection, the acute course of respiratory infection is mandatory for the development of adaptive immune response. Since interactions between EHV-1 and anesthetics are possible, the study investigated whether the early events of murine pulmonary immune response could be affected by different anesthetics. Therefore, mice were experimentally infected with a unique EHV-1 strain under the effects of ether, ketamine/xylazine, or isoflurane. Clinical signs and histopathological lesions in the lungs were described, and the cell death and proliferation rates of sham-inoculated or infected animals were quantified using immunohistochemistry. Clinical signs were more severe in animals anesthetized with ether. Qualitative differences in the recruited inflammatory cells were observed following application of anesthesia. The level of infection between the infected groups was not statistically significant. However, lungs from ketamine/xylazine-anesthetized animals showed the highest cell death rates, whereas those from isoflurane-anesthetized animals showed the highest proliferation rates. It has been emphasized that anesthetics alone or their interactions with EHV-1 modify the response against the infection. An appropriate selection of the anesthetic during experimental studies is relevant to minimize wrong conclusions.Facultad de Ciencias Veterinaria

Modelos experimentales para el estudio de la patogenia de la muerte embrionaria en tricomonosis bovina y herpesvirosis equina

Desde hace mucho tiempo, por razones prácticas, científicas y éticas, se han desarrollado modelos experimentales con animales de laboratorio para su aplicación en investigaciones biomédicas. Los modelos animales se definen como “organismos vivientes con una inherente adquisición natural a procesos patológicos inducidos o espontáneos que, de una u otra manera, semejan el mismo fenómeno ocurrido en el hospedador natural” (Márquez, 1997).\nLos animales de laboratorio son modelos muy convenientes y herramientas útiles para utilizar en el estudio de muchas enfermedades infecciosas. En el caso de medicina veterinaria, en especial cuando se trata de enfermedades de grandes animales, el uso del hospedador natural para estudiar aspectos patogénicos e inmunológicos de una infección, muchas veces se torna dificultoso, tanto por las inconveniencias que genera el manejo de estos animales como por el costo que implica.\nDebido al interés y la complejidad en el estudio de las enfermedades infecciosas, hay una búsqueda en la profundización de los conocimientos del proceso intrínseco de la inmunopatogenia que requiere de la creación de modelos animales alternativos a los hospedadores naturales. El objetivo es generar diseños experimentales confiables y reproducibles, desarrollables en medios controlados en espacios reducidos y con menor costo. Entre las múltiples ventajas que derivan de la utilización de modelos experimentales en el estudio de diferentes enfermedades, se mencionan las siguientes como las más importantes:\n• Conocer la historia natural de la enfermedad, cuya etiología, patogenia, sintomatología y evolución pueden mantenerse en condiciones experimentales, sin la influencia de factores extraños que la modifiquen.\n• Reproducir la enfermedad en forma experimental, casi a voluntad, lo que permite disponer de la casuística necesaria.\n• Realizar estudios fisiopatológicos, desarrollando nuevas técnicas diagnósticas para tal enfermedad.\n• Estudiar las enfermedades en animales endocriados lo que permite un amplio campo de investigación en inmunología, patología y genética, entre otras áreas (Cuba Caparó, 1982).\nEn la selección de la especie utilizada como modelo animal es importante tener en cuenta algunas características generales: a) que permita la transferencia de la información, b) bajo costo y disponibilidad permanentes, c) generalización de los resultados, d) facilidad y adaptabilidad a la manipulación experimental, e) que se pueda contar con un número de animales necesarios para realizar el experimento, f) tiempo de vida, edad en que se alcanza la adultez y generación del número de progenies necesarias en poco tiempo, g) consecuencias ecológicas e implicancias éticas de su uso (Klein, 2000).Incluye las palabras de presentación del proyecto a cargo del Dr. Carlos O. Scoppa

Efectos de la conducta sedentaria sobre la fuerza muscular y el consumo máximo de oxígeno en sujetos entre 18 y 65 años: una revisión narrativa

38 p.Las conductas sedentarias se han incrementado en los últimos años (Leiva et al., 2017). Las implementaciones de medidas para detener la propagación del COVID- 19 han aumentado estas conductas (Runacres, et al., 2021). Las que se han relacionado con la alteración de fuerza muscular y consumo máximo de oxígeno (VO2 máx), los cuales son fuertes predictores de morbimortalidad. Es por esto que el propósito de esta revisión narrativa es discutir la evidencia disponible de los efectos de la conducta sedentaria sobre la fuerza muscular y VO2 máx en personas entre 18 y 65 años. Se realizó una búsqueda en inglés, español y portugués en las bases de datos PubMed, Scielo, Web of science y Scopus de los últimos 10 años. Utilizando los terminos de busqueda “Sedentary time” OR “Sedentary Times” OR “Time, Sedentary” OR “Sedentarism” y sus combinaciones “Oxygen Consumption” OR “Consumption, Oxygen” OR “Consumptions, Oxygen” OR “Oxygen Consumptions” OR “VO2 max”; “Muscular strength” OR “Strength, Muscle” OR “Arthrogenic Muscle Inhibition” OR “Arthrogenic Muscle Inhibitions” OR “Inhibition, Arthrogenic Muscle” OR “Muscle Inhibition, Arthrogenic” de un total de 352 papers fueron seleccionados 5 artículos. En conclusión, la evidencia encontrada en adultos (18 a 65 años) entre la conducta sedentaria, fuerza muscular y VO2 máx es limitada, por lo cual faltan estudios que investiguen esta temática a futuro. // ABSTRACT: Sedentary behaviors have increased in recent years (Leiva et al., 2017). The implementations of measures to stop the spread of COVID-19 have increased these behaviors (Runacres, et al., 2021). Those that have been related to changes in muscle strength and maximum oxygen consumption (VO2 max), which are strong predictors of morbidity and mortality. For this reason, the purpose of this narrative review is to discuss the available evidence on the effects of sedentary behavior on muscle strength and VO2 max in people between 18 and 65 years of age. A search was conducted in English, Spanish, and Portuguese in the PubMed, Scielo, Web of Science, and Scopus databases for the last 10 years. Using the search terms “Sedentary time” OR “Sedentary Times” OR “Time, Sedentary” OR “Sedentarism” and their combinations “Oxygen Consumption” OR “Consumption, Oxygen” OR “Consumptions, Oxygen” OR “Oxygen Consumptions” OR “VO2max”; “Muscular strength” OR “Strength, Muscle” OR “Arthrogenic Muscle Inhibition” OR “Arthrogenic Muscle Inhibitions” OR “Inhibition, Arthrogenic Muscle” OR “Muscle Inhibition, Arthrogenic” 5 articles were selected from a total of 352 papers. In conclusion, the evidence found in adults (18 to 65 years) between sedentary behavior, muscle strength and VO2 max is limited, for which there is a lack of studies that investigate this topic in the future

Volcanism and climate change as drivers in Holocene depositional dynamic of Laguna del Maule (Andes of central Chile – 36° S)

Late Quaternary volcanic basins are active landscapes from which detailed archives of past climate and seismic and volcanic activity can be obtained. A multidisciplinary study performed on a transect of sediment cores was used to reconstruct the depositional evolution of the high-elevation Laguna del Maule (LdM) (36∘ S, 2180 m a.s.l., Chilean Andes). The recovered 5 m composite sediment sequence includes two thick turbidite units (LT1 and LT2) and numerous tephra layers (23 ash and 6 lapilli). We produced an age model based on nine new 14C AMS dates, existing 210Pb and 137Cs data, and the Quizapú ash horizon (1932 CE). According to this age model, the relatively drier Early Holocene was followed by a phase of increased productivity during the mid-Holocene and higher lake levels after 4.0 ka cal BP. Major hydroclimate transitions occurred at ca. 11, 8.0, 4.0 and 0.5 ka cal BP. Decreased summer insolation and winter precipitation due to a southward shift in the southern westerly winds and a strengthened Pacific Subtropical High could explain Early Holocene lower lake levels. Increased biological productivity during the mid-Holocene (∼8.0 to 6.0 ka cal BP) is coeval with a warm–dry phase described for much of southern South America. Periods of higher lake productivity are synchronous to a higher frequency of volcanic events. During the Late Holocene, the tephra layers show compositional changes suggesting a transition from silica-rich to silica-poor magmas at around 4.0 ka cal BP. This transition was synchronous with increased variability of sedimentary facies and geochemical proxies, indicating higher lake levels and increased moisture at LdM after 4.0 ka cal BP, most likely caused by the inception of current El Niño–Southern Oscillation and Pacific Decadal Oscillation (ENSO–PDO) dynamics in central Chile.Postprin

Modelos experimentales para el estudio de la patogenia de la muerte embrionaria en tricomonosis bovina y herpesvirosis equina

Desde hace mucho tiempo, por razones prácticas, científicas y éticas, se han desarrollado modelos experimentales con animales de laboratorio para su aplicación en investigaciones biomédicas. Los modelos animales se definen como “organismos vivientes con una inherente adquisición natural a procesos patológicos inducidos o espontáneos que, de una u otra manera, semejan el mismo fenómeno ocurrido en el hospedador natural” (Márquez, 1997). Los animales de laboratorio son modelos muy convenientes y herramientas útiles para utilizar en el estudio de muchas enfermedades infecciosas. En el caso de medicina veterinaria, en especial cuando se trata de enfermedades de grandes animales, el uso del hospedador natural para estudiar aspectos patogénicos e inmunológicos de una infección, muchas veces se torna dificultoso, tanto por las inconveniencias que genera el manejo de estos animales como por el costo que implica. Debido al interés y la complejidad en el estudio de las enfermedades infecciosas, hay una búsqueda en la profundización de los conocimientos del proceso intrínseco de la inmunopatogenia que requiere de la creación de modelos animales alternativos a los hospedadores naturales. El objetivo es generar diseños experimentales confiables y reproducibles, desarrollables en medios controlados en espacios reducidos y con menor costo. Entre las múltiples ventajas que derivan de la utilización de modelos experimentales en el estudio de diferentes enfermedades, se mencionan las siguientes como las más importantes: • Conocer la historia natural de la enfermedad, cuya etiología, patogenia, sintomatología y evolución pueden mantenerse en condiciones experimentales, sin la influencia de factores extraños que la modifiquen. • Reproducir la enfermedad en forma experimental, casi a voluntad, lo que permite disponer de la casuística necesaria. • Realizar estudios fisiopatológicos, desarrollando nuevas técnicas diagnósticas para tal enfermedad. • Estudiar las enfermedades en animales endocriados lo que permite un amplio campo de investigación en inmunología, patología y genética, entre otras áreas (Cuba Caparó, 1982). En la selección de la especie utilizada como modelo animal es importante tener en cuenta algunas características generales: a) que permita la transferencia de la información, b) bajo costo y disponibilidad permanentes, c) generalización de los resultados, d) facilidad y adaptabilidad a la manipulación experimental, e) que se pueda contar con un número de animales necesarios para realizar el experimento, f) tiempo de vida, edad en que se alcanza la adultez y generación del número de progenies necesarias en poco tiempo, g) consecuencias ecológicas e implicancias éticas de su uso (Klein, 2000).Incluye las palabras de presentación del proyecto a cargo del Dr. Carlos O. Scoppa.Academia Nacional de Agronomía y Veterinari