Revisión crítica sobre los aspectos relativos a farmacología clínica de las combinaciones aprobadas por la FDA en hemato-oncología desde el año 2011 para aplicar a un caso práctico

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Farmacología. Fecha de Lectura: 25-04-202

TERRITORIALIDADE E DESTERRITORIALIDADE NA HISTÓRIA DE SANTA TEREZINHA DE GOIAS

Objetivou-se neste estudo analisar a relação entre territorialidade, desterritorialidade, no desenvolvimento econômico local, tendo como foco o garimpo de esmeraldas localizado no município de Santa Terezinha de Goiás situado no estado de Goiás, mais especificamente na Mesorregião Norte, na Microrregião de Porangatu, a 300 km da capital do estado. Assim, foi realizada pesquisa descritiva, de caráter qualitativo, com análise histórico temporal, identificando eventos marcantes expressos em uma linha de tempo e a campo, retratos da realidade evidenciada pelo processo de mineração. Com base nesses procedimentos metodológicos, verificou-se que o garimpeiro, devido ao caráter temporal das minas de exploração, o desenvolvimento desordenado das cidades e das regiões, rompe com a lógica de fixação no território, gerando um esvaziamento destas quando ocorre a crise. Além disso, ficou evidente, no processo histórico do município de Santa Terezinha de Goiás, que segue a lógica das cidades mineradoras no Brasil, caracterizada pela vulnerabilidade de ocupação do território, com enfrentamento de problemas ambientais, sociais, econômicos e institucionais, além da estruturação de uma territorialidade mediada pela mineração, assim como processos de desterritorialidade e territorialidade, em virtude da decadência do garimpo. Conclui-se que esses processos levam ao questionamento da noção de desenvolvimento associada à atividade mineradora, já que esta apresenta caráter predatório e de alto risco ambiental, conflitantes com o desenvolvimento sustentável

Uma cidade, o garimpo de esmeraldas e a decadência: o caso de Santa Terezinha de Goiás

Foi a mineração que deu origem a cidades na região norte de Goiás. Neste artigo se objetiva avaliar se o processo de ocupação do território deparou com problemas sociais, econômicos e institucionais, e analisar as mudanças ocorridas na região com a descoberta das minas de esmeraldas.A metodologia envolveu pesquisa de campo com a aplicação de questionários a 116 pessoas para verificar como a população percebia historicamente a territorialidade e o desenvolvimento trazido (ou não) pelo garimpo. Consideraram-se, para tanto, três etapas: a cidade antes do garimpo, a cidade com o garimpo e a cidade e a decadência do garimpo. Os resultados evidenciaram que a exploração de esmeraldas causou impactos socioeconômicos na infraestrutura da cidade, levando a um rápido desenvolvimento econômico local, posteriormente desarticulado com a decadência dessa atividade, e então caminhando para um cenário de degradação e abandono. A cidade de Santa Terezinha de Goiás segue a lógica das cidades mineradoras do Brasil, marcadas por desenvolvimento rápido e não planejado, população flutuante, agressão ao meio ambiente e esvaziamento urbano e regional

Effect of lurbinectedin on the QTc interval in patients with advanced solid tumors: an exposure–response analysis

Cardiac repolarization; Lurbinectedin; Plasma concentrationRepolarización cardíaca; Lurbinectedina; Concentración plasmáticaRepolarització cardíaca; Lurbinectedina; Concentració plasmàticaPurpose This study assessed the effect of lurbinectedin, a highly selective inhibitor of oncogenic transcription, on the change from baseline in Fridericia’s corrected QT interval (∆QTcF) and electrocardiography (ECG) morphological patterns, and lurbinectedin concentration–∆QTcF (C-∆QTcF) relationship, in patients with advanced solid tumors. Methods Patients with QTcF ≤ 500 ms, QRS < 110 ms, PR < 200 ms, and normal cardiac conduction and function received lurbinectedin 3.2 mg/m2 as a 1-h intravenous infusion every 3 weeks. ECGs were collected in triplicate via 12-lead digital recorder in treatment cycle 1 and 2 and analyzed centrally. ECG collection time-matched blood samples were drawn to measure lurbinectedin plasma concentration. No effect on QTc interval was concluded if the upper bound (UB) of the least square (LS) mean two-sided 90% confidence intervals (CI) for ΔQTcF at each time point was < 20 ms. C-∆QTcF was explored using linear mixed-effects analysis. Results A total of 1707 ECGs were collected from 39 patients (females, 22; median age, 56 years). The largest UB of the 90% CI of ΔQTcF was 9.6 ms, thus lower than the more conservative 10 ms threshold established at the ICH E14 guideline for QT studies in healthy volunteers. C-∆QTcF was better fit by an effect compartment model, and the 90% CI of predicted ΔQTcF at Cmax was 7.81 ms, also below the 10 ms threshold of clinical concern. Conclusions ECG parameters and C-ΔQTcF modelling in this prospective study indicate that lurbinectedin was not associated with a clinically relevant effect on cardiac repolarization.This study was funded by Pharma Mar S.A. and partially funded by the Industrial and Technological Development Center–CDTI (IDI-20150006)

Uma cidade, o garimpo de esmeraldas e a decadência: o caso de Santa Terezinha de Goiás

Foi a mineração que deu origem a cidades na região norte de Goiás. Neste artigo se objetiva avaliar se o processo de ocupação do território deparou com problemas sociais, econômicos e institucionais, e analisar as mudanças ocorridas na região com a descoberta das minas de esmeraldas.A metodologia envolveu pesquisa de campo com a aplicação de questionários a 116 pessoas para verificar como a população percebia historicamente a territorialidade e o desenvolvimento trazido (ou não) pelo garimpo. Consideraram-se, para tanto, três etapas: a cidade antes do garimpo, a cidade com o garimpo e a cidade e a decadência do garimpo. Os resultados evidenciaram que a exploração de esmeraldas causou impactos socioeconômicos na infraestrutura da cidade, levando a um rápido desenvolvimento econômico local, posteriormente desarticulado com a decadência dessa atividade, e então caminhando para um cenário de degradação e abandono. A cidade de Santa Terezinha de Goiás segue a lógica das cidades mineradoras do Brasil, marcadas por desenvolvimento rápido e não planejado, população flutuante, agressão ao meio ambiente e esvaziamento urbano e regional

Uma cidade, o garimpo de esmeraldas e a decadência: o caso de Santa Terezinha de Goiás

Foi a mineração que deu origem a cidades na região norte de Goiás. Neste artigo se objetiva avaliar se o processo de ocupação do território deparou com problemas sociais, econômicos e institucionais, e analisar as mudanças ocorridas na região com a descoberta das minas de esmeraldas.A metodologia envolveu pesquisa de campo com a aplicação de questionários a 116 pessoas para verificar como a população percebia historicamente a territorialidade e o desenvolvimento trazido (ou não) pelo garimpo. Consideraram-se, para tanto, três etapas: a cidade antes do garimpo, a cidade com o garimpo e a cidade e a decadência do garimpo. Os resultados evidenciaram que a exploração de esmeraldas causou impactos socioeconômicos na infraestrutura da cidade, levando a um rápido desenvolvimento econômico local, posteriormente desarticulado com a decadência dessa atividade, e então caminhando para um cenário de degradação e abandono. A cidade de Santa Terezinha de Goiás segue a lógica das cidades mineradoras do Brasil, marcadas por desenvolvimento rápido e não planejado, população flutuante, agressão ao meio ambiente e esvaziamento urbano e regional

Rio Crixás, ação antrópica e os impactos ambientais no Rio Crixás, no município de Santa Terezinha de Goiás – 2000/2017/ Crixás River, anthropic action and the environmental impacts on the Crixás River, in the municipality of Santa Terezinha de Goiás - 2000/2017

Os recursos hídricos sofrem impactos significativos da ação antrópica, posto que podem vir a se esgotar, caso seu uso seja indiscriminado. O objetivo deste artigo foi analisar as condições ambientais decorrentes da ação antrópica e os impactos ambientais, que levaram à redução gradativa do volume de água, ocasionados no período compreendido entre os anos 2000 e 2017 no Rio Crixás, tendo em vista as exigências da sustentabilidade ambiental e os ODS – Objetivos do Desenvolvimento Sustentável, Agenda ONU 2030. Utilizou-se o Sistema de Coordenadas Geográficas (SIG) pelo Sistema Estadual de Geoinformação de Goiás (SIEG), imagem satélite usando a ferramenta Google Earth, coordenadas latitude S 14º 25´ 11,884´´e longitude 49º43´50,295´´W. Escolheu-se dados de medição a cada cinco anos, em 2000, 2005 e 2010, bem como um comparativo nos últimos três anos de 2015, 2016 e 2017, realizando as médias das variações do volume de água constatado na Estação Fluviométrica Uirapuru. Observou-se oscilações de volume de água, em escala decrescente até os dias atuais

Effect of lurbinectedin on the QTc interval in patients with advanced solid tumors: an exposure–response analysis

Purpose: This study assessed the effect of lurbinectedin, a highly selective inhibitor of oncogenic transcription, on the change from baseline in Fridericia’s corrected QT interval (¿QTcF) and electrocardiography (ECG) morphological patterns, and lurbinectedin concentration–¿QTcF (C-¿QTcF) relationship, in patients with advanced solid tumors. Methods: Patients with QTcF = 500 ms, QRS &lt; 110 ms, PR &lt; 200 ms, and normal cardiac conduction and function received lurbinectedin 3.2 mg/m2 as a 1-h intravenous infusion every 3 weeks. ECGs were collected in triplicate via 12-lead digital recorder in treatment cycle 1 and 2 and analyzed centrally. ECG collection time-matched blood samples were drawn to measure lurbinectedin plasma concentration. No effect on QTc interval was concluded if the upper bound (UB) of the least square (LS) mean two-sided 90% confidence intervals (CI) for ¿QTcF at each time point was &lt; 20 ms. C-¿QTcF was explored using linear mixed-effects analysis. Results: A total of 1707 ECGs were collected from 39 patients (females, 22; median age, 56 years). The largest UB of the 90% CI of ¿QTcF was 9.6 ms, thus lower than the more conservative 10 ms threshold established at the ICH E14 guideline for QT studies in healthy volunteers. C-¿QTcF was better fit by an effect compartment model, and the 90% CI of predicted ¿QTcF at Cmax was 7.81 ms, also below the 10 ms threshold of clinical concern. Conclusions: ECG parameters and C-¿QTcF modelling in this prospective study indicate that lurbinectedin was not associated with a clinically relevant effect on cardiac repolarization

Phase I study of plitidepsin in combination with bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma

Previous studies showed antitumor activity for plitidepsin plus dexamethasone (DXM) in relapsed/refractory multiple myeloma (r/r MM), and in vitro synergism with bortezomib (BTZ) or DXM against MM cells. This phase I trial evaluated plitidepsin (3-h intravenous infusion Day 1 and 15), BTZ (subcutaneous bolus Day 1, 4, 8, and 11), and DXM (orally Day 1, 8, 15, and 22), every 4 weeks in 36 r/r MM patients. Twenty-two patients were treated using a standard dose escalation design (10 at the recommended dose [RD] cohort), and 14 additional patients were treated to expand the RD cohort. No dose-limiting toxicities (DLTs) occurred during dose escalation. The highest dose level evaluated (plitidepsin 5.0 mg/m2 , BTZ 1.3 mg/m2 , DXM 40.0 mg) was the RD for phase II studies. Results shown herein are focused on this RD. Two patients had DLTs (grade 3 diarrhea, and grade 3 nausea/vomiting refractory to antiemetic therapy). Grade ? 3 hematological toxicity (thrombocytopenia 46%, anemia 33%, and neutropenia 17%) was manageable and did not result in treatment discontinuation. Transient and manageable grade 3 ALT increase (26%) was the most common biochemical abnormality. At the RD cohort, overall response rate was 22.2% (95%CI, 6.4%-47.6%), including one stringent complete response, one very good partial response, and two partial responses in r/r patients to BTZ and/or lenalidomide. The clinical benefit rate was 77.8% (95%CI, 52.4-93.6%). No major pharmacokinetic drug-drug interaction was found. In conclusion, the triple combination of plitidepsin, BTZ, and DXM showed an acceptable safety profile and had moderate activity in adult patients with r/r MM.FUNDING: The study was funded by Pharma Mar, S.A. ACKNOWLEDGMENTS: The authors thank the patients, their families, and investigators teams for their participation in this phase I clinical trial

Preclinical and randomized phase I studies of plitidepsin in adults hospitalized with COVID-19

Plitidepsin, a marine-derived cyclic-peptide, inhibits SARS-CoV-2 replication at nanomolar concentrations by targeting the host protein eukaryotic translation elongation factor 1A. Here, we show that plitidepsin distributes preferentially to lung over plasma, with similar potency against across several SARS-CoV-2 variants in preclinical studies. Simultaneously, in this randomized, parallel, open-label, proof-of-concept study (NCT04382066) conducted in 10 Spanish hospitals between May and November 2020, 46 adult hospitalized patients with confirmed SARS-CoV-2 infection received either 1.5 mg (n = 15), 2.0 mg (n = 16), or 2.5 mg (n = 15) plitidepsin once daily for 3 d. The primary objective was safety; viral load kinetics, mortality, need for increased respiratory support, and dose selection were secondary end points. One patient withdrew consent before starting procedures; 45 initiated treatment; one withdrew because of hypersensitivity. Two Grade 3 treatment-related adverse events were observed (hypersensitivity and diarrhea). Treatment-related adverse events affecting more than 5% of patients were nausea (42.2%), vomiting (15.6%), and diarrhea (6.7%). Mean viral load reductions from baseline were 1.35, 2.35, 3.25, and 3.85 log10 at days 4, 7, 15, and 31. Nonmechanical invasive ventilation was required in 8 of 44 evaluable patients (16.0%); six patients required intensive care support (13.6%), and three patients (6.7%) died (COVID-19-related). Plitidepsin has a favorable safety profile in patients with COVID-19