Gene Therapy for Cardiomyopathies

Heart disease remains the prevalent cause of premature death and accounts for a significant proportion of all hospital admissions. Molecular genetics was integrated quite late in cardiology, but introduced new concepts like sarcolemmopathies, cytoskeletalopathies, and channelopathies useful to better understand the pathophysiology of the development of inherited cardiomyopathies (CMs). As our understanding of the cellular and molecular processes involved in the development and progression of heart disease improved, new therapeutic targets were identified, as were novel approaches such as delivery of genes to replace defective or deficient components and thereby restore structure or function in a diseased heart. We discuss gene addition strategies in the context of monogenic disorders. Moreover, a broader nucleic acid-based modulation of cardiac gene expression for the treatment of cardiac diseases might have larger clinical indications. Inadequate gene delivery remains a potential cause of negative trials. However, progress in innovative formulations and clinically relevant ways of administration should lead to significant progress in the future. Cardiac gene therapy will be integrated into the therapeutic armamentarium for CM and heart failure

N011 Culture et délivrance au niveau du tissu cardiaque de cardiomyocytes issus de cellules souches embryonnaires humaines au moyen de matrices tridimensionelles poreuses à base de polysaccharides

Un intérêt particulier a été porté ces dernières années à la thérapie cellulaire réparatrice cardiaque. Les cellules souches embryonnaires humaines (hES) sont une source prouvée de cardiomyocytes et les premières données in vivo suggèrent leurs capacités fonctionnelles à type d’effet pacemaker ou réparatrices d’infarctus du myocarde. Nous avons étudié un mode de délivrance des cellules hES dans le tissu cardiaque basé sur une matrice 3D servant de support à la fois pour la culture des cellules et pour leur implantation au contact du myocarde.Des matrices poreuses de polysaccharides (pullulane et dextrane) ont été préparées par réticulation chimique permettant de réaliser des films avec des pores de 100 à 200 microns. Les matrices ont été recouvertes de différentes protéines; les cellules hES indifférenciées ont été cultivées sur fibroblastes murins, en milieu supplémenté avec du sérum knock-out et du FGF2. Dans une première partie in vitro, nous avons mis en évidence par q-RT-PCR, observation microscopique et imagerie confocale, la différenciation en cardiomyocytes de cellules hES directement cultivées dans les matrices en présence d’un milieu inducteur de différentiation; les matrices permettaient aussi la culture, l’expansion et la survie à long terme de parties battantes obtenues à partir de corps embryoïdes issus d’hES et isolées manuellement. Nous avons ensuite étudié le devenir des cellules hES dans un modèle de lésions cardiaques par dépôt de films poreux cellularisés sur les cœurs infarcis de souris NOD SCID. L’identification est confirmée pour les cardiomyocytes issus d’ES d’une lignée de cellules hES H9 GFP+ ainsi que d’une lignée de cellules hES dans laquelle l’expression de la GFP est sous contrôle d’un promoteur spécifique du tissu cardiaque, Nkx2.5. Nous avons ainsi mis en évidence la migration des cellules ES à différents stades de différenciation à partir des matrices 3D vers les souris NOD SCID ainsi que leur différenciation en cardiomyocytes. Les données de PCR quantitative sur la base du transgène GFP mettent en évidence une meilleure survie des ES délivrées par l’intermédiaire des matrices 3D en comparaison avec une administration directe. Une étude fonctionnelle comparative est en cours

Effects of Vagus Nerve Stimulation on Sleep-related Breathing in Epilepsy Patients

Purpose: To describe the effects of vagus nerve stimulation (VNS) on sleep-related breathing in a sample of 16 epilepsy patients. Methods: Sixteen adults with medically refractory epilepsy (nine men, seven women, ages 21–58 years) underwent baseline polysomnograms (PSGs). Three months after VNS therapy was initiated, PSGs were repeated. In addition, patient 7 had a study with esophageal pressure monitoring, and patient 1 had a continuous positive airway pressure (CPAP) trial. Results: Baseline PSGs: One of 16 patients had an apnea–hypopnea index (AHI) >5 (6.8). Treatment PSGs: Five of 16 patients had treatment AHIs >5. Respiratory events were more frequent during periods with VNS activation (on-time) than without VNS activation (off-time; p = 0.016 ). Follow-up studies: Esophageal pressure monitoring in patient 7 showed crescendos in esophageal pressure during VNS activation, supporting an obstructive pattern. The CPAP trial of patient 1 showed that all respiratory events were associated with VNS stimulation at low CPAP levels. They were resolved at higher CPAP levels. Conclusions: Treatment with VNS affects respiration during sleep and should be used with care, particularly in patients with preexisting obstructive sleep apnea. The AHI after VNS treatment remained <5 in the majority of patients and was only mildly elevated (<12) in five patients. In one patient, CPAP resolved VNS-related respiratory events.Peer Reviewedhttp://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/2027.42/66447/1/j.1528-1157.2003.56202.x.pd

Charcot-Marie-Tooth disease type 2CC due to NEFH variants causes a progressive, non-length-dependent, motor-predominant phenotype

Objective: Neurofilaments are the major scaffolding proteins for the neuronal cytoskeleton, and variants in NEFH have recently been described to cause axonal Charcot-Marie-Tooth disease type 2CC (CMT2CC). Methods: In this large observational study, we present phenotype–genotype correlations on 30 affected and 3 asymptomatic mutation carriers from eight families. Results: The majority of patients presented in adulthood with motor-predominant and lower limb-predominant symptoms and the average age of onset was 31.0±15.1 years. A prominent feature was the development of proximal weakness early in the course of the disease. The disease progressed rapidly, unlike other Charcot-Marie-Tooth disease (CMT) subtypes, and half of the patients (53%) needed to use a wheelchair on average 24.1 years after symptom onset. Furthermore, 40% of patients had evidence of early ankle plantarflexion weakness, a feature which is observed in only a handful of CMT subtypes. Neurophysiological studies and MRI of the lower limbs confirmed the presence of a non-length-dependent neuropathy in the majority of patients. All families harboured heterozygous frameshift variants in the last exon of NEFH, resulting in a reading frameshift to an alternate open reading frame and the translation of approximately 42 additional amino acids from the 3' untranslated region (3′-UTR). Conclusions: This phenotype–genotype study highlights the unusual phenotype of CMT2CC, which is more akin to spinal muscular atrophy rather than classic CMT. Furthermore, the study will enable more informative discussions on the natural history of the disease and will aid in NEFH variant interpretation in the context of the disease’s unique molecular genetics

Coronary artery surgery: cardiotomy suction or cell salvage?

Coronary artery bypass grafting (CABG) today results in what may be regarded as acceptable levels of blood loss with many institutions avoiding allogeneic red cell transfusion in over 60% of their patients. The majority of cardiac surgeons employ cardiotomy suction to preserve autologous blood during on-pump coronary artery bypass surgery; however the use of cardiotomy suction is associated with a more pronounced systemic inflammatory response and a resulting coagulopathy as well as exacerbating the microembolic load. This leads to a tendency to increased blood loss, transfusion requirement and organ dysfunction. Conversely, the avoidance of cardiotomy suction in coronary artery bypass surgery is not associated with an increased transfusion requirement. There is therefore no indication for the routine use of cardiotomy suction in on-pump coronary artery surgery

Elevation of the antifibrotic peptide N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline: a blood pressure-independent beneficial effect of angiotensin I-converting enzyme inhibitors

Blockade of the renin-angiotensin system (RAS) is well recognized as an essential therapy in hypertensive, heart, and kidney diseases. There are several classes of drugs that block the RAS; these drugs are known to exhibit antifibrotic action. An analysis of the molecular mechanisms of action for these drugs can reveal potential differences in their antifibrotic roles. In this review, we discuss the antifibrotic action of RAS blockade with an emphasis on the potential importance of angiotensin I-converting enzyme (ACE) inhibition associated with the antifibrotic peptide N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline (AcSDKP)

La protection du myocarde en chirurgie cardiaque

CHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocSudocFranceF

Évaluation de la fonction cardiaque après chirurgie cardiaque au moyen de marqueurs biologiques (intérêt du peptide natriuretique de type B (BNP) et de la troponine I cardiaque)

En réponse à une surcharge hémodynamique de volume ou de pression, le cœur synthétise le peptide natriurétique de type B (BNP). Dans le diagnostique et la surveillance de l'insuffisance cardiaque, le dosage du BNP est actuellement utilisé comme marqueur de la dysfonction ventriculaire. En chirurgie cardiaque, le cœur est soumis à d'importantes modifications de pression et de volume de remplissage. Certaines complications postopératoires se caractérisent par une insuffisance cardiaque de sévérité variable, mais pouvant être lourde de conséquences. Une prise ne charge adaptée et rapide des fonctions cardiaques de ces patients s'impose afin de réduire la morbi-mortalité liée à la défaillance cardiaque post-opératoire. Dans cette étude rétrospective chez les patients ayant eu une intervention chirurgicale cardiaque sous circulation extra-corporelle (CEC), nous avons suivi l'adaptation postopératoire hémodynamique du cœur, en mesurant l'évolution du BNP. De plus, nous avons étudié l'influence de l'ischémie transitoire liée au clampage aortique durant l'intervention par le relargage de troponine I cardiaque dans le sang. Nous montrons qu'après chirurugie cardiaque sous CEC, il existe une sécrétion importante de BNP. Les taux de BNP augmentent selon l'évolution de l'insuffisance cardiaque, néanmoins, cette augmentation n'est pas proportionnelle à l'ischémie préopératoire. Les résultats de cette étude ont montré que le dosage préopératoire du BNP permet d'apporter des informations complémentaires au bilan clinique et échographique préopératoire, et qu'il pourrait servir à identifier de manière objective des patients à risque de complications. Par ailleurs, un dosage juste après l'opération permettrait d'évaluer la tolérance et l'adaptation à des changements hémodynamiques importants, afin d'identifier les patients à risques de complications postopératoires.CHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocSudocFranceF