Germline genes hypomethylation and expression define a molecular signature in peripheral blood of ICF patients: implications for diagnosis and etiology.

International audienceBACKGROUND: Immunodeficiency Centromeric Instability and Facial anomalies (ICF) is a rare autosomal recessive disease characterized by reduction in serum immunoglobulins with severe recurrent infections, facial dysmorphism, and more variable symptoms including mental retardation. ICF is directly related to a genomic methylation defect that mainly affects juxtacentromeric heterochromatin regions of certain chromosomes, leading to chromosomal rearrangements that constitute a hallmark of this syndrome upon cytogenetic testing. Mutations in the de novo DNA methyltransferase DNMT3B, the protein ZBTB24 of unknown function, or loci that remain to be identified, lie at its origin. Despite unifying features, common or distinguishing molecular signatures are still missing for this disease. METHOD: We used the molecular signature that we identified in a mouse model for ICF1 to establish transcriptional biomarkers to facilitate diagnosis and understanding of etiology of the disease. We assayed the expression and methylation status of a set of genes whose expression is normally restricted to germ cells, directly in whole blood samples and epithelial cells of ICF patients. RESULTS: We report that DNA hypomethylation and expression of MAEL and SYCE1 represent robust biomarkers, easily testable directly from uncultured cells to diagnose the most prevalent sub-type of the syndrome. In addition, we identified the first unifying molecular signatures for ICF patients. Of importance, we validated the use of our biomarkers to diagnose a baby born to a family with a sick child. Finally, our analysis revealed unsuspected complex molecular signatures in two ICF patients suggestive of a novel genetic etiology for the disease. CONCLUSIONS: Early diagnosis of ICF syndrome is crucial since early immunoglobulin supplementation can improve the course of disease. However, ICF is probably underdiagnosed, especially in patients that present with incomplete phenotype or born to families with no affected relatives. The specific and robust biomarkers identified in this study could be introduced into routine clinical immunology or neurology departments to facilitate testing of patients with suspected ICF syndrome. In addition, as exemplified by two patients with a combination of molecular defects never described before, our data support the search for new types of mutations at the origin of ICF syndrome

Classification of and risk factors for hematologic complications in a French national cohort of 102 patients with Shwachman-Diamond syndrome.

International audienceBACKGROUND: Patients with the Shwachman-Diamond syndrome often develop hematologic complications. No risk factors for these complications have so far been identified. The aim of this study was to classify the hematologic complications occurring in patients with Shwachman-Diamond syndrome and to investigate the risk factors for these complications. DESIGN AND METHODS: One hundred and two patients with Shwachman-Diamond syndrome, with a median follow-up of 11.6 years, were studied. Major hematologic complications were considered in the case of definitive severe cytopenia (i.e. anemia <7 g/dL or thrombocytopenia <20 × 10(9)/L), classified as malignant (myelodysplasia/leukemia) according to the 2008 World Health Organization classification or as non-malignant. RESULTS: Severe cytopenia was observed in 21 patients and classified as malignant severe cytopenia (n=9), non-malignant severe cytopenia (n=9) and malignant severe cytopenia preceded by non-malignant severe cytopenia (n=3). The 20-year cumulative risk of severe cytopenia was 24.3% (95% confidence interval: 15.3%-38.5%). Young age at first symptoms (<3 months) and low hematologic parameters both at diagnosis of the disease and during the follow-up were associated with severe hematologic complications (P<0.001). Fifteen novel SBDS mutations were identified. Genotype analysis showed no discernible prognostic value. CONCLUSIONS Patients with Shwachman-Diamond syndrome with very early symptoms or cytopenia at diagnosis (even mild anemia or thrombocytopenia) should be considered at a high risk of severe hematologic complications, malignant or non-malignant. Transient severe cytopenia or an indolent cytogenetic clone had no deleterious value

Retard au diagnostic des tumeurs cérébrales de l'enfant et ses conséquences

Objectifs: Analyser les signes d'appel des tumeurs cérébrales de l'enfant, relever les erreurs diagnostiques les plus fréquentes, évaluer le délai diagnostique et son impact sur le pronostic: Etude rétrospective descriptive, sur 354 enfants atteints de tumeur cérébrale. Les données recueillies sont l'âge, le sexe, la localisation tumorale, les premiers symptômes, les hypothèses diagnostiques, le délai pour établir le diagnostic et le devenir des patients. Résultats: L'âge moyen au diagnostic est de 8,2 ans, le sex ratio de 1,19. Les symptômes initiaux les plus fréquents sont des céphalées isolées, des signes francs d'hypertension intra- crânienne, des convulsions ou des vomissements isolés. Les erreurs diagnostiques classiques sont les troubles psychogènes, l'épilepsie essentielle et la migraine. Le délai diagnostique moyen est de 5,9 mois, la médiane est de 1,75 mois. Son impact sur le pronostic vital n'est pas démontré. L'influence sur les séquelles neuro-cognitives n'est pas mis en évidence, mais une étude multi-factorielle et une évaluation objective des patients sont encore nécessaires pour l'affirmer. Conclusion: Les tumeurs cérébrales sont les cancers de l'enfant les moins bien diagnostiqués. Le retard au diagnostic est parmi les plus longs, avec une moyenne de près de 6 mois dans notre étude. Ce délai pourrait être réduit par une meilleure reconnaissance des signes d'appel par les parents et les médecins. Une imagerie cérébrale est en effet indiquée devant la persistance et/ou l'intensité de certains signes considérés à tort comme banals chez l'enfant. La morbidité associée à la prise en charge des tumeurs cérébrales en serait probablement diminuée.NANCY1-SCD Medecine (545472101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Efficience intellectuelle chez les enfants porteurs du syndrome de shwachman-Diamond : revue de littérature et prospectives de recherche.

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Efficience intellectuelle des enfants porteurs du Syndrome de Shwachman-Diamond : revue de littérature et prospectives de recherche

La revue de littérature et l’analyse clinique des profils intellectuels de sept enfants et adolescents porteurs d’un Syndrome de Shwachman-Diamond (SDS) au Wechsler Intelligence Scale for Children - IV (WISC-IV) mettent en évidence un affaiblissement intellectuel. Au-delà de la déficience intellectuelle, l’hypothèse d’un affaiblissement intellectuel lié à la présence de difficultés de raisonnement et d’un dysfonctionnement exécutif chez les enfants SDS ne présentant pas une déficience intellectuelle est soulevée. Ces éléments offrent un cadre d'interprétation intéressant et novateur à l'affaiblissement intellectuel objectivé mais aussi aux troubles comportementaux, sociaux et scolaires décrits dans cette population. Une évaluation spécifique et exhaustive du fonctionnement exécutif de ces enfants est recommandée, s’inscrivant dans une approche intégrative analysant les liens entre efficience intellectuelle, fonctionnements cognitif, émotionnel, comportemental, et performances scolaires.A literature review and clinical analysis of intellectual profiles of seven children and adolescents with Shwachman-Diamond Syndrome (SDS) using the Wechsler Intelligence Scale for Children - IV (WISC-IV) highlight an intellectual impairment. Beyond intellectual disability, the hypothesis of an intellectual impairment related to the presence of reasoning difficulties and executive dysfunction in SDS children without intellectual disabilities is also raised. These elements provide an interesting and novel framework for the interpretation of documented intellectual impairment but also of behavioural, social and academic disorders described in this population. A specific and comprehensive assessment of executive functioning of these children is recommended, as part of an integrative approach analyzing the links between intellectual efficiency, cognitive functioning, behaviour and academic performance

Profil psychosociocognitif et dialectique du syndrome de Shwachman-Diamond. Enfance, 2, 153-170.

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Profil psychosociocognitif et dialectique du syndrome de Shwachman-Diamond. Enfance, 2, 153-170.

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Profil neuropsychologique et capacitésmétapragmatiques dans le syndrome deSchachman-Diamond

International audienceThe main objective of this pilot study is to put forth innovative hypotheses on the neuropsychological profile of French children and adolescents with Shwachman-Diamond syndrome (SDS), a rare genetic disease. It also assesses the pragmatic abilities, by means of discursive comprehension tests of three non-literal forms of indirect requests specifically designed for this population. The originality of this work lies in the analysis of behavioural profiles and in the study of higher cognitive functions of 7 SDS children. In addition to their intellectual disability, over half of SSD children present socio-cognitive difficulties and all exhibit behavioural (notably social adaptation) and executive complaints. The results highlight specific performance profiles within the various tests assessing social cognition. The hypothesis of a specific impairment of certain aspects of the theory of mind is thus raised.L’objectif principal de cette étude pilote est d’avancer des hypothèses novatrices quant au profil neuropsychologique des enfants et adolescents français porteurs du Syndrome de Shwachman-Diamond (SSD), maladie génétique rare. Il s’agit également d’évaluer les capacités métapragmatiques à partir d'épreuves de compréhension de demandes en situation de dialogue. Ces demandes sont présentées sous trois formes non littérales spécifiquement aménagées pour cette population. L’originalité de ce travail réside ainsi dans l’analyse des profils comportementaux et dans l’étude des fonctions cognitives supérieures de 7 enfants SSD. Au-delà de l’affaiblissement intellectuel observé pour notre échantillon, plus de la moitié des enfants SSD présentent des difficultés de cognition sociale et tous manifestent des problèmes comportementaux (notamment d’adaptation sociale) et exécutifs. Les résultats obtenus mettent en évidence des profils de performances originaux au sein des différentes épreuves évaluant la cognition sociale. L’hypothèse d’une atteinte spécifique de certains aspects de la théorie de l’esprit est ainsi soulevée