Comparison of Characteristics of Neuropathic and Non-neuropathic Pruritus to Develop a Tool for the Diagnosis of Neuropathic Pruritus: The NP5

The diagnosis of neuropathic pruritus (NP) may be difficult. The aim of this study was to compare the characteristics of both neuropathic pruritus and non-neuropathic pruritus (NNP) in order to elaborate a tool to help the diagnosis of NP without clinical examination. One hundred and seven patients were included: Fifty three in the NP group and Fifty four in the NNP group. In multiple regression, presence of twinges, absence of burning, worsening with activity, no worsening with stress, and relief with cold ambient temperature were independent factors that were associated with NP. A score of two criteria out of five was optimal to discriminate NP from NNP with a sensitivity of 76% and a specificity of 77%. Alloknesis, hyperknesis, or the ice cube test were not included because their evaluation is based on clinical examination. Future high-powered studies are needed to confirm the results of the present study

CD95 recruits PLCγ1 to trigger a calcium response promoting Th17 accumulation in inflamed organs of lupus mice

CD95 ligand (CD95L) is expressed by immune cells and triggers apoptotic death. Metalloprotease-cleaved CD95L (cl-CD95L) is released into the bloodstream but does not trigger apoptotic signaling. Hence, the pathophysiological role of cl-CD95L remains unclear. We observed that skin-derived endothelial cells from systemic lupus erythematosus (SLE) patients expressed CD95L, and that after cleavage, cl-CD95L promoted T helper 17 (Th17) lymphocyte transmigration across the endothelial barrier at the expense of T regulatory cells. T cell migration relied on a direct interaction between the CD95 domain called calcium-inducing domain (CID) and the Src homology 3 domain of phospholipase Cγ1. Th17 cells stimulated with cl-CD95L produced sphingosine-1-phosphate (S1P), which promoted endothelial transmigration by activating the S1P receptor 3. We generated a cell-penetrating CID peptide that prevented Th17 cell transmigration and alleviated clinical symptoms in lupus mice. Therefore, neutralizing the CD95 non-apoptotic signaling pathway may be attractive therapeutic approach for SLE treatment

CD95-mediated calcium signaling promotes T helper 17 trafficking to inflamed organs in lupus-prone mice

CD95 ligand (CD95L) is expressed by immune cells and triggers apoptotic death. Metalloprotease-cleaved CD95L (cl-CD95L) is released into the bloodstream but does not trigger apoptotic signaling. Hence, the pathophysiological role of cl-CD95L remains unclear. We observed that skin-derived endothelial cells from systemic lupus erythematosus (SLE) patients expressed CD95L and that after cleavage, cl-CD95L promoted T helper 17 (Th17) lymphocyte transmigration across the endothelial barrier at the expense of T regulatory cells. T cell migration relied on a direct interaction between the CD95 domain called calcium-inducing domain (CID) and the Src homology 3 domain of phospholipase Cγ1. Th17 cells stimulated with cl-CD95L produced sphingosine-1-phosphate (S1P), which promoted endothelial transmigration by activating the S1P receptor 3. We generated a cell-penetrating CID peptide that prevented Th17 cell transmigration and alleviated clinical symptoms in lupus mice. Therefore, neutralizing the CD95 non-apoptotic signaling pathway could be an attractive therapeutic approach for SLE treatment

Pharmacoepidemiology of metastatic melanoma using the French Health Insurance database

L’objectif de ce travail était de répondre à 3 questions de santé publique relatives aux traitements du mélanome métastatique développés ces dernières années (anti-PD-1, thérapies ciblées anti-BRAF/anti-MEK), en utilisant les données du système national des données de santé (SNDS). La 1ère étude visait à évaluer l’utilisation des traitements du mélanome métastatique en vie réelle. La cohorte incluait 10936 patients traités pour un mélanome métastatique en France entre 2010 et 2017. Les patients traités à partir de juin 2015 avaient un gain de survie de 44 % par rapport aux patients pris en charge avant 2012. La 2ème étude visait à évaluer l’impact des antibiotiques sur l’efficacité des anti-PD-1. De nombreuses études observationnelles ont suggéré une efficacité altérée des anti-PD-1 en cas de dysbiose intestinale induite par l’antibiothérapie. L’antibiothérapie n’était pas associée à la survie (HR=1,01 IC95% 0,88-1,17) ou la durée de traitement par anti-PD-1 (HR=1,00 IC95% 0,89-1,11). La 3ème étude évaluait l’efficacité des thérapies ciblées en cas de prise concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Les IPP peuvent diminuer l’absorption des traitements oraux, et sont contre-indiqués avec l’anti-BRAF dabrafenib. La prise d’IPP n’était pas associée à la survie (HR=1,11 IC95% 0,88-1,39) ni à la durée de traitement par thérapie ciblée (HR=1,03 IC95% 0,86-1,24). Une méthode d’overlap weighting basée sur le score de propension permettait de contrôler le biais d’indication. La principale limite était l’absence de certaines informations cliniques, notamment la réponse tumorale et certains facteurs pronostiques. Le SNDS permet d’aborder des questions qui ne peuvent l’être dans un essai randomisé, comme l’impact des interactions médicamenteuses ou l’efficacité des traitements en présence de certaines comorbidités, sous réserve d’utiliser une méthodologie prenant en compte les facteurs de confusion.Our aim was to address clinical and policy-relevant questions related to the efficacy of metastatic melanoma treatments (anti-PD-1 antibodies, targeted therapy with BRAF and MEK inhibitors), using the French Health Insurance database, which is exhaustive nationwide. First, we included 10936 patients who received treatment for metastatic melanoma in France between 2010 and 2017. Patients treated from June 2015 gained 44% overall survival compared with patients initiating treatment before 2012. Second, we investigated the impact of antibiotics on anti-PD-1 antibody efficacy. Numerous observational studies have suggested an impaired efficacy of immunotherapy among patients with antibiotic-induced gut dysbiosis. Antibiotic treatment was not associated with overall survival (HR=1.01, 95%CI 0.88-1.17) or treatment duration with anti-PD-1 antibodies (HR=1.00, 95%CI 0.89-1.11). Third, we investigated the impact of the concomitant use of proton pump inhibitors (PPI) and targeted therapy. PPI can reduce the absorption of oral drugs, and are therefore contraindicated in patients receiving dabrafenib. PPI use was not associated with overall survival (HR=1.11, 95%CI 0.88-1.39) or treatment duration with BRAF inhibitor (HR=1.03, 95%CI 0.86-1.24). An overlap weighting method based on the propensity score was used to control for indication bias. The main limitation was the lack of clinical information, including tumour response and some prognostic factors. With real-world data, many issues regarding treatment efficacy that cannot be addressed in randomized controlled trials can be explored, including interactions with drugs or comorbidities, provided that a methodology enabling confounders to be controlled for is used

Pharmaco-épidémiologie du mélanome métastatique : analyse des données du Système National des Données de Santé

Our aim was to address clinical and policy-relevant questions related to the efficacy of metastatic melanoma treatments (anti-PD-1 antibodies, targeted therapy with BRAF and MEK inhibitors), using the French Health Insurance database, which is exhaustive nationwide. First, we included 10936 patients who received treatment for metastatic melanoma in France between 2010 and 2017. Patients treated from June 2015 gained 44% overall survival compared with patients initiating treatment before 2012. Second, we investigated the impact of antibiotics on anti-PD-1 antibody efficacy. Numerous observational studies have suggested an impaired efficacy of immunotherapy among patients with antibiotic-induced gut dysbiosis. Antibiotic treatment was not associated with overall survival (HR=1.01, 95%CI 0.88-1.17) or treatment duration with anti-PD-1 antibodies (HR=1.00, 95%CI 0.89-1.11). Third, we investigated the impact of the concomitant use of proton pump inhibitors (PPI) and targeted therapy. PPI can reduce the absorption of oral drugs, and are therefore contraindicated in patients receiving dabrafenib. PPI use was not associated with overall survival (HR=1.11, 95%CI 0.88-1.39) or treatment duration with BRAF inhibitor (HR=1.03, 95%CI 0.86-1.24). An overlap weighting method based on the propensity score was used to control for indication bias. The main limitation was the lack of clinical information, including tumour response and some prognostic factors. With real-world data, many issues regarding treatment efficacy that cannot be addressed in randomized controlled trials can be explored, including interactions with drugs or comorbidities, provided that a methodology enabling confounders to be controlled for is used.L’objectif de ce travail était de répondre à 3 questions de santé publique relatives aux traitements du mélanome métastatique développés ces dernières années (anti-PD-1, thérapies ciblées anti-BRAF/anti-MEK), en utilisant les données du système national des données de santé (SNDS). La 1ère étude visait à évaluer l’utilisation des traitements du mélanome métastatique en vie réelle. La cohorte incluait 10936 patients traités pour un mélanome métastatique en France entre 2010 et 2017. Les patients traités à partir de juin 2015 avaient un gain de survie de 44 % par rapport aux patients pris en charge avant 2012. La 2ème étude visait à évaluer l’impact des antibiotiques sur l’efficacité des anti-PD-1. De nombreuses études observationnelles ont suggéré une efficacité altérée des anti-PD-1 en cas de dysbiose intestinale induite par l’antibiothérapie. L’antibiothérapie n’était pas associée à la survie (HR=1,01 IC95% 0,88-1,17) ou la durée de traitement par anti-PD-1 (HR=1,00 IC95% 0,89-1,11). La 3ème étude évaluait l’efficacité des thérapies ciblées en cas de prise concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Les IPP peuvent diminuer l’absorption des traitements oraux, et sont contre-indiqués avec l’anti-BRAF dabrafenib. La prise d’IPP n’était pas associée à la survie (HR=1,11 IC95% 0,88-1,39) ni à la durée de traitement par thérapie ciblée (HR=1,03 IC95% 0,86-1,24). Une méthode d’overlap weighting basée sur le score de propension permettait de contrôler le biais d’indication. La principale limite était l’absence de certaines informations cliniques, notamment la réponse tumorale et certains facteurs pronostiques. Le SNDS permet d’aborder des questions qui ne peuvent l’être dans un essai randomisé, comme l’impact des interactions médicamenteuses ou l’efficacité des traitements en présence de certaines comorbidités, sous réserve d’utiliser une méthodologie prenant en compte les facteurs de confusion

Pharmaco-épidémiologie du mélanome métastatique : analyse des données du Système National des Données de Santé

Our aim was to address clinical and policy-relevant questions related to the efficacy of metastatic melanoma treatments (anti-PD-1 antibodies, targeted therapy with BRAF and MEK inhibitors), using the French Health Insurance database, which is exhaustive nationwide. First, we included 10936 patients who received treatment for metastatic melanoma in France between 2010 and 2017. Patients treated from June 2015 gained 44% overall survival compared with patients initiating treatment before 2012. Second, we investigated the impact of antibiotics on anti-PD-1 antibody efficacy. Numerous observational studies have suggested an impaired efficacy of immunotherapy among patients with antibiotic-induced gut dysbiosis. Antibiotic treatment was not associated with overall survival (HR=1.01, 95%CI 0.88-1.17) or treatment duration with anti-PD-1 antibodies (HR=1.00, 95%CI 0.89-1.11). Third, we investigated the impact of the concomitant use of proton pump inhibitors (PPI) and targeted therapy. PPI can reduce the absorption of oral drugs, and are therefore contraindicated in patients receiving dabrafenib. PPI use was not associated with overall survival (HR=1.11, 95%CI 0.88-1.39) or treatment duration with BRAF inhibitor (HR=1.03, 95%CI 0.86-1.24). An overlap weighting method based on the propensity score was used to control for indication bias. The main limitation was the lack of clinical information, including tumour response and some prognostic factors. With real-world data, many issues regarding treatment efficacy that cannot be addressed in randomized controlled trials can be explored, including interactions with drugs or comorbidities, provided that a methodology enabling confounders to be controlled for is used.L’objectif de ce travail était de répondre à 3 questions de santé publique relatives aux traitements du mélanome métastatique développés ces dernières années (anti-PD-1, thérapies ciblées anti-BRAF/anti-MEK), en utilisant les données du système national des données de santé (SNDS). La 1ère étude visait à évaluer l’utilisation des traitements du mélanome métastatique en vie réelle. La cohorte incluait 10936 patients traités pour un mélanome métastatique en France entre 2010 et 2017. Les patients traités à partir de juin 2015 avaient un gain de survie de 44 % par rapport aux patients pris en charge avant 2012. La 2ème étude visait à évaluer l’impact des antibiotiques sur l’efficacité des anti-PD-1. De nombreuses études observationnelles ont suggéré une efficacité altérée des anti-PD-1 en cas de dysbiose intestinale induite par l’antibiothérapie. L’antibiothérapie n’était pas associée à la survie (HR=1,01 IC95% 0,88-1,17) ou la durée de traitement par anti-PD-1 (HR=1,00 IC95% 0,89-1,11). La 3ème étude évaluait l’efficacité des thérapies ciblées en cas de prise concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Les IPP peuvent diminuer l’absorption des traitements oraux, et sont contre-indiqués avec l’anti-BRAF dabrafenib. La prise d’IPP n’était pas associée à la survie (HR=1,11 IC95% 0,88-1,39) ni à la durée de traitement par thérapie ciblée (HR=1,03 IC95% 0,86-1,24). Une méthode d’overlap weighting basée sur le score de propension permettait de contrôler le biais d’indication. La principale limite était l’absence de certaines informations cliniques, notamment la réponse tumorale et certains facteurs pronostiques. Le SNDS permet d’aborder des questions qui ne peuvent l’être dans un essai randomisé, comme l’impact des interactions médicamenteuses ou l’efficacité des traitements en présence de certaines comorbidités, sous réserve d’utiliser une méthodologie prenant en compte les facteurs de confusion

Pharmaco-épidémiologie du mélanome métastatique : analyse des données du Système National des Données de Santé

Our aim was to address clinical and policy-relevant questions related to the efficacy of metastatic melanoma treatments (anti-PD-1 antibodies, targeted therapy with BRAF and MEK inhibitors), using the French Health Insurance database, which is exhaustive nationwide. First, we included 10936 patients who received treatment for metastatic melanoma in France between 2010 and 2017. Patients treated from June 2015 gained 44% overall survival compared with patients initiating treatment before 2012. Second, we investigated the impact of antibiotics on anti-PD-1 antibody efficacy. Numerous observational studies have suggested an impaired efficacy of immunotherapy among patients with antibiotic-induced gut dysbiosis. Antibiotic treatment was not associated with overall survival (HR=1.01, 95%CI 0.88-1.17) or treatment duration with anti-PD-1 antibodies (HR=1.00, 95%CI 0.89-1.11). Third, we investigated the impact of the concomitant use of proton pump inhibitors (PPI) and targeted therapy. PPI can reduce the absorption of oral drugs, and are therefore contraindicated in patients receiving dabrafenib. PPI use was not associated with overall survival (HR=1.11, 95%CI 0.88-1.39) or treatment duration with BRAF inhibitor (HR=1.03, 95%CI 0.86-1.24). An overlap weighting method based on the propensity score was used to control for indication bias. The main limitation was the lack of clinical information, including tumour response and some prognostic factors. With real-world data, many issues regarding treatment efficacy that cannot be addressed in randomized controlled trials can be explored, including interactions with drugs or comorbidities, provided that a methodology enabling confounders to be controlled for is used.L’objectif de ce travail était de répondre à 3 questions de santé publique relatives aux traitements du mélanome métastatique développés ces dernières années (anti-PD-1, thérapies ciblées anti-BRAF/anti-MEK), en utilisant les données du système national des données de santé (SNDS). La 1ère étude visait à évaluer l’utilisation des traitements du mélanome métastatique en vie réelle. La cohorte incluait 10936 patients traités pour un mélanome métastatique en France entre 2010 et 2017. Les patients traités à partir de juin 2015 avaient un gain de survie de 44 % par rapport aux patients pris en charge avant 2012. La 2ème étude visait à évaluer l’impact des antibiotiques sur l’efficacité des anti-PD-1. De nombreuses études observationnelles ont suggéré une efficacité altérée des anti-PD-1 en cas de dysbiose intestinale induite par l’antibiothérapie. L’antibiothérapie n’était pas associée à la survie (HR=1,01 IC95% 0,88-1,17) ou la durée de traitement par anti-PD-1 (HR=1,00 IC95% 0,89-1,11). La 3ème étude évaluait l’efficacité des thérapies ciblées en cas de prise concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Les IPP peuvent diminuer l’absorption des traitements oraux, et sont contre-indiqués avec l’anti-BRAF dabrafenib. La prise d’IPP n’était pas associée à la survie (HR=1,11 IC95% 0,88-1,39) ni à la durée de traitement par thérapie ciblée (HR=1,03 IC95% 0,86-1,24). Une méthode d’overlap weighting basée sur le score de propension permettait de contrôler le biais d’indication. La principale limite était l’absence de certaines informations cliniques, notamment la réponse tumorale et certains facteurs pronostiques. Le SNDS permet d’aborder des questions qui ne peuvent l’être dans un essai randomisé, comme l’impact des interactions médicamenteuses ou l’efficacité des traitements en présence de certaines comorbidités, sous réserve d’utiliser une méthodologie prenant en compte les facteurs de confusion

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