Metodologias Lean na logística interna da Bi-Silque

Mestrado em Engenharia e Gestão IndustrialO presente projeto é constituído por duas grandes partes: uma sobre os fundamentos teóricos do Lean Thinking, desde os seus conceitos, princípios, ferramentas e técnicas, fundamental para uma melhor interpretação e desenvolvimento do caso prático. A segunda parte prende-se com os resultados do trabalho desenvolvido na Bi-Silque. Os principais objectivos foram a reformulação dos processos e métodos de abastecimento de planos e a optimização da máquina de embalar paletes. Assim sendo, a implementação do comboio logístico começou pela análise dos possíveis ganhos, seguida do estudo para a concepção dos vagões por forma a dar uma resposta eficiente ao objectivo do comboio que é o de reduzir as movimentações do stacker no fluxo de planos entre as diversas linhas do Bi-Office. Conjuntamente, numa filosofia just-in-time, foram criados kanbans para os vários tipos de planos para serem utilizados num heijunka box junto às linhas. Posteriormente, após a constatação da existência de algum stock de paletes num dos locais do percurso do comboio e que dificultava a passagem deste resolveu-se optimizar a máquina responsável por embalar estas, através da redefinição dos parâmetros da máquina. Os resultados demonstram uma diferença significativa entre os dois tipos de abastecimento em análise, dando substancial realce ao uso do comboio logístico, cujas melhorias resultantes da sua implementação chegaram aos 57%, numa ótica de número de deslocações e aos 36% numa óptica do número de paletes transportadas por deslocação. Conjuntamente, a produtividade da máquina de filmar aumentou 23% no turno correspondente ao horário do comboio, além de que foi criada um buffer para o stock de paletes, antes do processo de embalagem.This project consists of two major parts: the theoretical foundations of Lean Thinking, since its concepts, principles, tools and techniques essential to a better interpretation and development of practical case. The second part deals with the results of work undertaken in the Bi-Silque. The main objectives were to redesign the processes and methods of supply plans and the optimization of the packaging machine pallets. Therefore, the implementation of logistical convoy began by analyzing the possible gains, then the study for the design of the wagons in order to give an efficient response to the objective of the train is to reduce the movement of the stacker in flow between the various plans lines of Bi-Office. Together, in a just-in-time philosophy, kanbans for the various types of plans for use in a heijunka box near the lines were created. Later, after the finding of a stock of pallets in one of the local train route and made it difficult to pass this resolved optimize the machine responsible for packaging these, by redefining the parameters of the machine. The results show a significant difference between the two types of supply for analysis, giving substantial emphasis on the use of the logistic train, whose improvements resulting from the implementation came to 57%, in a perspective of number of trips and 36% in the number of optical pallets transported by displacement. Together, the productivity of the camcorder increased by 23% in the corresponding shift to the time of the train, and that a buffer was created for pallet stock, before the packaging process

A strategy to overcome the drug resistance in epilepsy

The resistance to antiepileptic drugs (AEDs) remains a major unsolved therapeutic problem, which affects 30-40% of patients with epilepsy. The overexpression of multidrug efflux transporters, as the P-glycoprotein (P-gp), at the level of the blood-brain barrier of epileptic patients has been suggested as a key mechanism underlying the refractory epilepsy. Bearing this in mind, efforts have been made to search for therapeutically useful P-gp inhibitors. In an attempt to find potent and safer P-gp inhibitor drugs, a particular emphasis has been given to flavonoid compounds. Actually, apart from their potential value as P-gp inhibitors, these phytochemical compounds have been recognised as having a panoply of important pharmacological properties like anti-inflammatory, antioxidant, antitumoral, antimicrobial, antiviral, hormonal and even anticonvulsant effects. Taking this into account, the purpose of the present thesis was to conduct a comprehensive in vitro and in vivo evaluation of the potential of flavonoids as P-gp inhibitors, but also to explore a strategy of flavonoid/AED combined therapy as a possible approach to overcome the P-gp–mediated pharmacoresistance in epilepsy. This project involved the development and validation of appropriate and reliable bioanalytical techniques to support the accomplishment of the intended studies. Thus, high-performance liquid chromatography methods coupled with diode array detection (HPLC-DAD) were properly validated for the quantification of the target AEDs and some of their main metabolites in cell culture samples and in rat plasma and brain matrices. An additional HPLC-DAD technique was also developed to quantify several AEDs and metabolites in human plasma, which has shown to be a useful tool for the therapeutic drug monitoring in the clinical practice. According to the results of a set of in vitro assays, five out of eleven flavonoids tested, namely baicalein, (-)-epigallocatechin gallate [(-)-EPG], kaempferol, quercetin and silymarin demonstrated to have an interesting potential in inhibiting the P-gp activity. These promising flavonoids also promoted a significant increase in the intracellular accumulation of the AEDs carbamazepine (CBZ), oxcarbazepine (OXC) and phenytoin (PHT) and their active metabolites carbamazepine-10,11-epoxide (CBZ-E) and licarbazepine (LIC) in the Madin-Darby canine kidney cell line transfected with the human multidrug resistance-1 gene which encodes the human P-gp (MDCK-MRD1), showing up as important drug candidates to overcome the AED-resistance. Actually, excluding LTG, all the AEDs tested (CBZ, OXC and PHT) as well as their active metabolites (CBZ-E and LIC) were found to be P-gp substrates in the MDCK-MDR1 cells. Additionally, CBZ, CBZ-E, LIC, LTG, OXC and PHT promoted a statistically significant decrease of the intracellular concentration of rhodamine 123 (a classic P-gp probe substrate), suggesting an inducer effect on the functional activity of P-gp. An assessment of the potential synergic effects of baicalein, (-)-EPG, kaempferol, quercetin and silymarin on the P-gp inhibition was also performed, firstly in in vitro conditions and then in in vivo experiments. Indeed, when compared to their individual activity, some dual flavonoid combinations exhibited an increased potential in inhibiting the P-gp in the in vitro assays. Moreover, the dual combinations of (-)-EPG/silymarin and kaempferol/baicalein demonstrated a great potential in enhancing the intracellular accumulation of CBZ, OXC and PHT and their metabolites CBZ-E and LIC in the MDCK-MDR1 cells and such effects were comparable to those promoted by verapamil (the standard P-gp inhibitor). The effect of the combination of (-)-EPG/silymarin was also tested in transport assays of LIC (P-gp substrate) through MDCK-MDR1 cells mounted in Ussing chambers; as expected, this combination of flavonoids increased the apparent permeability coefficient of LIC. Overall, these in vitro findings were further supported by in vivo results. In fact, after the pretreatment of male Wistar rats with silymarin an increasing in the plasma concentrations of the studied AEDs (CBZ, OXC and PHT) was observed. Nevertheless, it should be highlighted that the main effects induced by silymarin were found on the OXC pharmacokinetics, for which was found a statistically significant increase in the peak plasma concentration (50%) and in the extent of systemic exposure (41%), having a direct impact on the drug concentrations reached in the brain. On the other hand, the use of dual combinations of (-)-EPG/silymarin on the inhibition of the activity of P-gp was also evaluated in vivo in Wistar rats, being noticeable the synergic potential of (-)-EPG/silymarin combinations in enhancing the degree of systemic exposure to OXC and LIC (a pharmacologically active metabolite of OXC), and it occurred in a comparable extent to that observed for verapamil (positive control). Indeed, the pretreatment of male Wistar rats with dual silymarin/(-)-EPG combinations originated peak plasma concentrations of OXC similar to those achieved in the presence of verapamil. Moreover, the effects promoted by silymarin/(-)-EPG combinations on the magnitude of systemic drug exposure were also reflected in the corresponding drug levels attained in the brain (biophase). Hence, according to our findings, it seems that the flavonoid/AED combined therapy can be thought as a promising approach that should continue to be exploited in order to overcome the P-gp–mediated pharmacoresistance. The availability of this in vitro and in vivo information also adds support to the efflux transporter hypothesis in explaining the pharmacoresistant epilepsy. Considering all its intrinsic potential and indisputable properties, the flavonoid-type compounds may emerge as an alternative to the available P-gp inhibitors for a prospective management of patients with drug-refractory epilepsy.A epilepsia é uma das doenças neurológicas crónicas mais comuns e tem um grande impacto negativo na qualidade de vida dos doentes, sendo de extrema importância os esforços continuados para desenvolver novos fármacos antiepiléticos e novas abordagens terapêuticas. Contudo, apesar dos avanços significativos alcançados nos últimos anos, os fenómenos de farmacorresistência associados aos fármacos antiepiléticos são provavelmente um dos principais problemas no que diz respeito à terapêutica da epilepsia, afetando 30-40% dos doentes. De facto, esta situação tem proporcionado um ímpeto crescente para o desenvolvimento de abordagens terapêuticas inovadoras e mais eficazes. A sobreexpressão de transportadores de efluxo de fármacos, como a glicoproteína-P (P-gp), ao nível da barreira hematoencefálica, tem sido sugerida como um dos principais mecanismos subjacentes à epilepsia refratária. Desta forma, vários esforços têm sido realizados no sentido de descobrir e desenvolver inibidores da P-gp que sejam úteis de um ponto de vista terapêutico. No entanto, as múltiplas desvantagens apresentadas pelas primeiras gerações de inibidores da P-gp demonstraram a necessidade de encontrar agentes mais potentes e mais seguros, tendo sido dado um ênfase especial nos últimos anos a compostos flavonoides. Além do seu interesse potencial como inibidores da P-gp, uma panóplia de outras propriedades farmacológicas importantes têm sido atribuídas a estes compostos fitoquímicos, entre as quais, por exemplo, efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes, antitumorais, antimicrobianos, antivirais, hormonais e, mesmo, anticonvulsivantes. Tendo em consideração todos estes aspetos, a presente tese teve como principal objetivo realizar uma avaliação abrangente, in vitro e in vivo, do papel potencial dos flavonoides como inibidores da P-gp, e também explorar uma estratégia de terapia combinada de flavonoides/fármacos antiepiléticos como possível abordagem para superar a farmacorresistência verificada na epilepsia. Este projeto envolveu o desenvolvimento e validação de técnicas bioanalíticas apropriadas e fiáveis para apoiar a execução dos estudos pretendidos. Neste contexto, métodos de cromatografia líquida de alta eficiência acoplados à deteção por fotodíodos (HPLC-DAD) foram devidamente desenvolvidos e validados para a quantificação dos fármacos antiepiléticos alvo de interesse e de alguns dos seus principais metabolitos em amostras de cultura celular e em matrizes de plasma e cérebro de rato. Uma técnica adicional de HPLC-DAD foi também desenvolvida para a quantificação de vários fármacos antiepiléticos e metabolitos em plasma humano, constituindo uma ferramenta útil para apoiar a monitorização terapêutica destes fármacos na prática clínica. De acordo com os resultados obtidos num conjunto de ensaios in vitro, cinco dos onze flavonoides testados, nomeadamente, a baicaleína, a (-)-epigalocatequina galato [(-)-EPG], o kaempferol, a quercetina e a silimarina demonstraram ter um potencial interessante na inibição da atividade da P-gp. Estes flavonoides promoveram também um aumento significativo da acumulação intracelular dos fármacos antiepiléticos carbamazepina (CBZ), oxcarbazepina (OXC) e fenitoína (PHT), e dos seus metabolitos ativos carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E) e licarbazepina (LIC), na linha celular Madin-Darby canine kidney, transfetada com o gene de resistência a múltiplos fármacos 1 (MDR1) que codifica para a P-gp humana (MDCK-MRD1), evidenciando-se como candidatos promissores para reverter a resistência associada aos fármacos antiepiléticos. Além disso, com exceção da lamotrigina (LTG), todos os fármacos antiepiléticos testados (CBZ, PHT e OXC), assim como os seus respetivos metabolitos ativos (CBZ-E e LIC), demonstraram ser substratos da P-gp neste modelo celular. Adicionalmente, a CBZ, CBZ-E, LIC, LTG, OXC e PHT promoveram uma diminuição significativa nas concentrações intracelulares de rodamina 123 (um substrato “sonda” clássico da P-gp), o que sugere um efeito indutor, mediado pelos próprios fármacos e metabolitos, da atividade funcional da P-gp. Reconhecendo-se as várias propriedades biológicas atribuídas aos flavonoides e tendo-se em consideração que misturas complexas de flavonoides são consumidas diariamente na nossa dieta, não se poderá ignorar o seu potencial farmacológico sinérgico. Neste sentido, foi concretizada uma avaliação dos potenciais efeitos sinérgicos da baicaleína, (-)-EPG, kaempferol, quercetina e silimarina relativamente à inibição da P-gp, primeiro in vitro e depois in vivo. Na verdade, comparativamente aos resultados individuais obtidos, algumas combinações duais de flavonoides apresentaram um potencial acrescido para inibição da P-gp in vitro. Além disso, algumas dessas combinações, nomeadamente (-)-EPG/silimarina e kaempferol/baicaleína, proporcionaram um aumento substancial da acumulação intracelular de CBZ, OXC e PHT, bem como dos seus metabolitos CBZ-E e LIC, na linha celular MDCK-MDR1, sendo estes efeitos comparáveis aos obtidos com o verapamilo, inibidor de referência da P-gp. Assim, enquanto os flavonoides baicaleína, (-)-EPG, kaempferol, quercetina e silimarina testados individualmente aumentaram em 1,2 a 31 vezes a acumulação intracelular dos fármacos antiepiléticos e metabolitos ativos considerados nas células MDCK-MDR1, as combinações duais desses flavonoides permitiram alcançar aumentos de cerca de 1,5 a 76 vezes. Adicionalmente, o efeito da combinação da (-)-EPG com a silimarina foi também avaliado em ensaios de transporte com a LIC (substrato da P-gp) através de uma monocamada de células MDCK-MDR1 montadas em câmaras de Ussing; como esperado, esta combinação aumentou o coeficiente de permeabilidade aparente da LIC. Em geral, os resultados dos estudos in vitro foram suportados pelos resultados dos estudos in vivo. De facto, após pré-tratamento de ratos Wistar machos com silimarina observou-se um aumento nas concentrações plasmáticas dos fármacos antiepiléticos alvo (CBZ, OXC e PHT). No entanto, é de ressaltar que os principais efeitos induzidos pela silimarina foram notados na farmacocinética da OXC, para a qual foi observado um aumento estatisticamente significativo na sua concentração plasmática máxima (50%) e na sua extensão de exposição sistémica (41%), tendo tais efeitos um impacto direto nas concentrações farmacológicas alcançadas no cérebro. Por outro lado, o uso de combinações duais de (-)-EPG/silimarina na inibição da atividade da P-gp foi também avaliado in vivo em ratos Wistar, sendo evidente o potencial sinérgico destesdois flavonoides no aumento do grau de exposição sistémica à OXC e LIC (metabolito farmacologicamente ativo da OXC), o que ocorreu numa extensão comparável à observada para o verapamilo (controlo positivo). De facto, o pré-tratamento de ratos Wistar com combinações de silimarina/(-)-EPG originou concentrações plasmáticas máximas de OXC semelhantes àquelas obtidas na presença do verapamilo. Além disso, os efeitos promovidos pelas combinações de silimarina/(-)-EPG no que diz respeito à magnitude da exposição sistémica ao fármaco foram também refletidos nos níveis de OXC e LIC alcançados no cérebro (biofase). Assim, de acordo com os nossos resultados, a terapia combinada de flavonoides/fármacos antiepiléticos pode ser considerada como uma abordagem promissora que deve continuar a ser explorada no sentido de superar a farmacorresistência mediada pela P-gp. A disponibilidade desta informação resultante de ensaios in vitro e in vivo contribui também para apoiar a hipótese do envolvimento de transportadores de efluxo, em particular da P-gp, na condição de epilepsia farmacorresistente. Considerando todo o seu potencial intrínseco e propriedades biológicas indiscutíveis, os compostos de tipo flavonoide podem então emergir como uma alternativa aos inibidores da P-gp disponíveis para um tratamento prospetivo dos doentes com epilepsia refratária.The experimental work presented in this thesis was carried out at the Health Sciences Research Centre, Faculty of Health Sciences, University of Beira Interior (CICS-UBI) and at the Center for Neuroscience and Cell Biology (CNC), University of Coimbr

Análise sensorial de infusões de ervas aromáticas : determinação das condições ótimas de preparação de infusões

Com o objetivo de obter o melhor de cada infusão em termos sensoriais, é necessário otimizar os fatores que mais influenciam a sua preparação, desde a qualidade da água, a qualidade da matéria-prima, a concentração, a temperatura da água e o tempo de infusão. Para além disso, torna-se necessário estudar se existe alguma correlação entre a preferência dos consumidores e a variação de cor, que possa resultar de diferentes modos de preparação de infusões. Desta forma, o principal objetivo deste trabalho é a otimização das condições de preparação de infusão temperatura da água e tempo de infusão para as ervas aromáticas limonete, erva-príncipe, hortelã-pimenta e tomilho-limão. Para tal foram utilizados um total de dez binómios tempo de infusão / temperatura da água, apresentados aos consumidores de forma balanceada para a avaliação da sua aceitação, aplicando um método estatístico Superfície de Resposta. Recorreu-se à metodologia de colorimetria, utilizando o sistema CIELAB, para medição complementar da cor. Diferentes infusões ervas aromáticas requerem diferentes condições de preparação, sendo possível identificar que os pontos ótimos de infusão se situam entre os 4 e 8,5 minutos e entre os 92 e os 99 ºC, respetivamente para o tempo e temperatura de infusão. Para além disso, binómios tempo / temperatura com maior aceitação, estão associados a um maior número de características positivas. Através da colorimetria, verificou-se que existe relação entre a cor e a preferência do consumidor, tendo-se verificado que para qualquer uma das ervas aromáticas, os binómios tempo / temperatura destacados com maior número de atributos positivos, apresentaram menores valores de luminosidade. Relativamente aos valores de cromaticidade, quando estes são mais elevados, há uma maior preferência, embora tal fato seja apenas constatável nas infusões de limonete e erva-príncipe. No que diz respeito à tonalidade, os resultados demonstraram que embora diferentes binómios de tempo / temperatura resultem em intensidades de cor diferentes, para todas as ervas aromáticas, exceto na erva-príncipe, todos se encontram numa zona de cor característica. Em conclusão, a máxima aceitação sensorial ocorre nas combinações tempo / temperatura: 6 min / 96 ºC, 8,5 min / 99 ºC, 4 min / 95 ºC e 7 min / 92 ºC para as infusões de limonete, erva-príncipe, hortelã-pimenta e tomilho-limão, respetivamente.In order to obtain the best out of each infusion in sensory experience, it is necessary to optimize the factors that influence their preparation, such as the water quality, the quality of the raw material, concentration, temperature of the water and the infusion time. Moreover, it becomes necessary to study whether there is any correlation between consumer preference and color variation that can result from different forms of preparation of infusions. Thus, the main objective this work is to optimize the preparation conditions (water temperature and infusion time) for lemon verbena, lemongrass, white peppermint and lemon thymus. To this end, we have used a total of ten binomials “infusion time / temperature of the water” presented to acceptance evaluation in a random order, by applying the statistical method Response Surface. Resorted to the colorimetry method using the CIELAB system, to complement the color measurement. Different herbs require different conditions of preparation, it is possible to identify that the optimal points of infusion are between 4 and 8.5 minutes and between 92 and 99 °C. Through the analysis of open-ended comments it was possible to study the positive and negative attributes associated with each of the time / temperature infusion preparation. In addition, time / temperature binomials with greater acceptance, are associated with a greater number of positive characteristics. By colorimetry, it was found that there is relationship between color and consumer preference, and it was found that for any of herbs, the time / temperature binomials highlighted with higher ratio values and / or more of positive attributes had lower brightness values. With regard to chromaticity values, there is a greater preference when they are higher, although this fact is only noticeable in the infusions of verbena and lemongrass. With regard to the hue, althought the combinations of different time and temperature gave a differents colour intensity samples, for all the herbal plants, excluding lemongrass, the colours is in an expectable and characteristic range. Thus, the maximum sensory acceptance occurs in the following infusion time / temperature of the water combinations: 6 min / 96 °C, 8,5min / 99 °C, 4min / 95 ºC and 7 min / 92 °C for infusions of lemon verbena, lemongrass, white peppermint and lemon thymus, respectively

Shoes closet: entering the German market

A Work Project, presented as part of the requirements for the Award of a Masters Degree in Management from the NOVA – School of Business and EconomicsThe purpose of this project is to prepare and help ShoesCloset company for international business activity, namely in Germany. After having a careful study on the core foundation of the company I conclude that ShoesCloset has indeed potential to succeed by offering what the target segment is looking for in footwear. Nevertheless, the firm still has to improve in areas such as marketing, management operations, distribution channels and internal structure. In relation to the German market and according to my studies the best mode of entry is through direct exports, which would be under the supervision of the CEO. Moreover, it is imperative to increase the productive capacity in order to satisfy both national and international expected demands

Implementação de um Manual Ilustrado de boas práticas na Eurest

Mestrado em Engenharia Alimentar - Instituto Superior de AgronomiaThe presented work aimed to organise the Manual Ilustrado de Boas Práticas Eurest, as well as to conduct training about this manual. In this work, all the procedures necessary for its realization, as well as their respective validation and criticism are presented. Throughout the work phase, several visits were made to different units of the company. These visits were carried out in order to analyse whether all procedures were being observed and, simultaneously, the degree of the employee’s consciousness when performing each step. A unit was chosen to represent a specific case study. Training about the manual was given to the personal of the chosen unit and after the validation was done. Two audits were also performed so the training could be validated. One audit was done before and the second was done after completing the training. The final audit, with a score of 99 %, showed an improvement of 5 % compared to the initial audit, proving the importance of the manual and its respective training. We also identified some improvements that can be introduced in the near future

Inventories Discretionary Management through Real Activities

This study focuses on the discretionary management of inventories based on real activity and the repercussions on the financial statements. We show the evidence of the discretionary management of real activity on inventories in 30,797 Portuguese Small and Medium-sized Enterprises (SME) from the commercial sector and its influence on financial information, using the adaptation of the quantitative methodology used by Roychowdhury (2006). Managers have the power to choose real activities to achieve their objectives. These discretion cause changes in the value of financial reporting of companies, which can be stimulating for managers who want to present financial statements that meet the requirements of stakeholders and their own interests. The results obtained allowed for the verification that the discretion included in inventory management is related to commercial management, and confirmed that managers seek to act in a way that maximizes their welfare by using discretion. The discretion causes deliberate changes in the economic and financial conditions of companies and, consequently, in the financial statements that are the element of support for decision making, for this reason it is deliberately caused asymmetry of information between the owner and other stakeholders in the information as is assumed in the agency theory and positive accounting theory.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

O efeito da prática de mindfulness na realização de tarefa motora indutora de stress

Segundo a pesquisa de opinião pan-europeia sobre segurança e saúde no trabalho realizada pela Agência Europeia para a Segurança e Saúde no Trabalho (EU-OSHA) em 2013, verificou-se que Portugal é dos países que mais relata casos de stress relacionados com trabalho. Mindfulness é definido, como um estado de consciência que surge quando é prestada intencionalmente, atenção às experiências no momento presente, de uma forma não crítica e de aceitação. Esta prática tem sido muito estudada nos últimos anos e tem-se verificado relação com diminuição de stress nos indivíduos que a praticam. O objetivo deste trabalho consistiu em quantificar os efeitos da prática de mindfulness durante um teste indutor de stress, recorrendo a três sinais eletrofisiológicos: atividade eletrodérmica, eletrocardiograma e eletroencefalograma. Para tal optou-se por um estudo longitudinal, onde foram recolhidos os sinais eletrofisiológicos de 25 indivíduos no início, meio, fim e dois meses após a conclusão do curso de meditação mindfulness, com duração de 8 semanas, durante um teste motor indutor de stress de período máximo de cinco minutos. Os resultados obtidos podem indicar diminuição do stress percepcionado no fim do curso de mindfulness para vários índices contudo alguns índices revelaram diminuição de atividade parassimpática ao longo do curso de minsdulness que poderá estar relacionado com aumento da perceção de stress. As principais conclusões que se retiram deste trabalho de dissertação são, que os estudos nesta área ainda se encontram pouco uniformizados, sendo a sua grande maioria efetuados em indivíduos experientes na prática de meditação mindfulness durante periodos de meditação, e poucos estudos incidido sobre testes de stress, e em meditadores pouco experientes, podendo estas observações explicar os resultados obtidos