Diagnóstico Clínico e Molecular de Doentes com Hipercolesterolemia familiar

A hipercolesterolemia familiar (FH) é a patologia monogénica mais comum associada ao aumento do risco cardiovascular, tendo sido a primeira patologia genética do metabolismo lipídico a ser caracterizada molecularmente.1 A FH é caracterizada clinicamente por um aumento dos níveis de colesterol no plasma, conduzindo à sua acumulação principalmente nos tendões (xantomas tendinosos) e nas artérias (ateromas). Devido à acumulação de lípidos nas artérias, estes indivíduos desenvolvem aterosclerose muito cedo, tendo eventos cardiovasculares prematuramente.1 A FH tem uma frequência de 1/500 na maioria das populações europeias.2 Em Portugal, estima-se que existam cerca de 20 000 casos de FH.2 Em 1999, quando o Estudo Português de Hipercolesterolemia Familiar (EPHF) deu os seus primeiros passos, muito pouco ou nada se sabia sobre a FH em Portugal. O EPHF tem como objetivos a realização de um estudo epidemiológico para a determinação da prevalência e distribuição da FH em Portugal, tendo implementado o estudo molecular desta patologia, e pretende contribuir para a melhor compreensão da fisiopatologia da doença cardiovascular nestes indivíduos, com o intuito de melhorar o seu prognóstico

Portuguese Familial Hypercholesterolaemia Study

A Hipercolesterolemia Familiar (FH) é uma doença genética associada a um elevado risco cardiovascular. Doentes com FH possuem valores muito elevados de colesterol no plasma, desde o nascimento. Até à data 3 genes foram associados à FH: LDLR (85-90%), APOB (5-8%) e PCSK9 (1-2%). Em 1999 foi estabelecido, no Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, o Estudo Português de Hipercolesterolemia Familiar (EPHF). Este estudo de investigação tem como objetivo principal identificar a causa genética da dislipidemia em doentes com critérios clínicos de FH. O EPHF identificou molecularmente 718 doentes heterozigotos com uma variante patogénica ou provavelmente patogénica (segundo as diretrizes da ACMG) num dos 3 genes associados à FH. Adicionalmente, 90 indivíduos possuem uma das 35 variantes de significado incerto cuja patogenicidade necessita de ser avaliada através de estudos funcionais. Foram também identificados 10 homozigotos (3 homozigotos verdadeiros e 7 heterozigotos compostos), com variantes patogénicas nos genes LDLR e PCSK9. O EPHF conseguiu identificar 3,8% dos portugueses que se calcula terem FH, colocando Portugal entre os dez países com mais doentes identificados. O risco cardiovascular dos doentes com FH é determinado pelos valores elevados de colesterol que os doentes apresentam desde o nascimento, mas também pela patogenicidade da variante identificada. A identificação precoce dos doentes com FH, através do diagnóstico genético, permite ao clínico implementar medidas terapêuticas adequadas e mais agressivas, de modo a diminuir o risco cardiovascular inerente a estes doentes.Familial Hypercholesterolemia (FH) is a genetic disorder associated with a high cardiovascular risk. Patients with FH have very high plasma cholesterol values since birth. Until now three genes have been associated to FH: LDLR (85-90%), APOB (5-8%) and PCSK9 (1-2%). In 1999 the Portuguese FH (PFHS) Study was established at the National Institute of Health. This study aims to identify the genetic cause of dyslipidemia in patients with clinical diagnosis of FH. The Portuguese FH Study genetically identified 718 heterozygous patients with a pathogenic or probably pathogenic variant (according to ACMG guidelines) in one of the 3 genes associated to FH. In addition, 90 individuals have one of 35 variants of uncertain significance whose pathogenicity needs to be assessed through functional studies. Ten homozygotes (3 true homozygotes and 7 heterozygous compounds) were also identified, with pathogenic variants in the LDLR and PCSK9 genes. The PFHS was able to identify 3.8% of the Portuguese that are estimated to have FH, placing Portugal among the ten countries with the most patients identified. The cardiovascular risk of FH patients is determined by the high cholesterol values present since birth, but also by the pathogenicity of the identified variant. The early identification of these patients through genetic diagnosis allows the clinician to implement appropriate and more aggressive therapeutic measures in order to reduce the cardiovascular risk inherent to these patients.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

Hipercolesterolemia Familiar: uma oportunidade para a medicina preventiva

A hipercolesterolemia familiar (FH) é uma doença monogénica do metabolismo lipídico, sendo uma das patologias genéticas mais comuns que confere aumento do risco cardiovascular. As pessoas com FH têm valores muito elevados de LDL desde o nascimento (os valores diagnósticos são LDL>160mg/dL na criança e LDL>190mg/dL no adulto), de modo que a identificação e o tratamento precoce desses indivíduos melhora o seu prognóstico. No entanto, o diagnóstico clínico de FH tem baixa especificidade e sensibilidade e apenas o diagnóstico genético pode confirmar quem são as pessoas com a patologia, logo com elevado risco cardiovascular desde o nascimento. O diagnóstico genético é realizado através da identificação de uma mutação funcional num dos três genes conhecidos por causar FH: gene de recetor da lipoproteína de baixa densidade (LDLR), gene da apolipoproteína B (APOB) e gene da pro‑proteina convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9). Foi recentemente publicado um estudo que determinou que um indivíduo com uma mutação funcional num dos três genes que causa FH tem um risco 16 vezes superior de sofrer uma doença cardiovascular precoce em relação a outro indivíduo com os mesmos valores de LDL mas sem mutação funcional. Este estudo recente vem adicionar mais evidência à importância da realização do estudo molecular das pessoas com diagnóstico clínico de FH para a prevenção cardiovascular. A Sociedade Europeia de Aterosclerose recomenda fortemente também o estudo de familiares do caso índex afetado (cascade screening).info:eu-repo/semantics/publishedVersio

Moduli spaces of framed GG--Higgs bundles and symplectic geometry

Let $X$ be a compact connected Riemann surface, $D\, \subset\, X$ a reduced effective divisor, $G$ a connected complex reductive affine algebraic group and $H_x\, \subsetneq\, G_x$ a Zariski closed subgroup for every $x\, \in\, D$. A framed principal $G$--bundle is a pair $(E_G,\, \phi)$, where $E_G$ is a holomorphic principal $G$--bundle on $X$ and $\phi$ assigns to each $x\, \in\, D$ a point of the quotient space $(E_G)_x/H_x$. A framed $G$--Higgs bundle is a framed principal $G$--bundle $(E_G,\, \phi)$ together with a section $\theta\, \in\, H^0(X,\, \text{ad}(E_G)\otimes K_X\otimes{\mathcal O}_X(D))$ such that $\theta(x)$ is compatible with the framing $\phi$ for every $x\, \in\, D$. We construct a holomorphic symplectic structure on the moduli space $\mathcal{M}_{FH}(G)$ of stable framed $G$--Higgs bundles. Moreover, we prove that the natural morphism from $\mathcal{M}_{FH}(G)$ to the moduli space $\mathcal{M}_{H}(G)$ of $D$-twisted $G$--Higgs bundles $(E_G,\, \theta)$ that forgets the framing, is Poisson. These results generalize \cite{BLP} where $(G,\, \{H_x\}_{x\in D})$ is taken to be $(\text{GL}(r,{\mathbb C}),\, \{\text{I}_{r\times r}\}_{x\in D})$. We also investigate the Hitchin system for $\mathcal{M}_{FH}(G)$ and its relationship with that for $\mathcal{M}_{H}(G)$.Comment: Final versio

Fluorine negative ion detachment kinetics

A study of the rate of F(-) detachment by O and H atoms via the reactions F(-) + O yields FO + e and F(-) + H yields FH+ e was undertaken using a drift tube to produce F(-) ions at various drift velocities and therefore different ion temperatures. Preliminary mobility measurements of F(-) ions in Ar were made, indicating that ion temperatures in the 300 K to 5000 K range could be achieved; however due to numerous difficulties experienced in obtaining a reliable F(-) ion source, the study could not be completed

Estudo Português de Hipercolesterolemia Familiar

A Hipercolesterolemia Familiar (FH) é uma doença autossómica dominante que se caracteriza, a nível clínico, por níveis elevados de colesterol LDL, levando ao aparecimento prematuro de doenças cardiovasculares (DCV). A nível genético esta doença caracteriza-se, principalmente, por mutações em três genes: LDLR, APOB e PCSK9. Estima-se que em Portugal existam cerca de 20 000 doentes com FH. A identificação clínica de FH é possível mas apenas o estudo molecular confirma a presença da doença. O Estudo Português de Hipercolesterolemia Familiar (EPFH) tem como objectivo principal identificar a causa genética da dislipidémia em doentes com diagnóstico clínico de FH. O EPHF recebeu desde 1999, para realização do estudo molecular, 486 casos-index com diagnóstico clínico de FH e 858 familiares. O estudo molecular é realizado em 3 fases. Fase I: Identificação de mutações nos genes APOB e LDLR. Fase II: Pesquisa de grandes rearranjos no gene LDLR por MLPA. Fase III: Pesquisa de mutações no gene PCSK9. A pesquisa de mutações nos genes APOB e PCSK9 é realizada por amplificação dos fragmentos a estudar e sequenciação directa. No gene LDLR os 18 exões são amplificados dos 18 exôes por PCR e analisados por DHPLC e sequenciação. Até à data foram identificados um total de 504 doentes com um defeito genético num dos três genes estudados: 3 doentes com mutação no gene PCSK9, 12 doentes com mutação no gene APOB e 438 doentes com mutação no gene LDLR (7 dos quais em homozigotia ou heterozigotia composta). No gene LDLR foram encontradas 89 mutações diferentes, que incluem 43 mutações missense,17 delecções/inserções, 6 nonsense, 12 mutações de splicing, 4 grandes delecções e 2 no promotor e 1no codão stop. As mutações mais comuns na população portuguesa são: p.A431T (11%), p.D224N (6,9%) e p.R406W (6,2%). Foram efectuados funcionais em algumas mutações de splicing e comprovou-se a sua patogeneicidade em 6 alterações (c.-135C>G; c.-190+4insTG; c.313+6T>C; c.818-2A>G; c.2389G>T (V776L); c.2547+1G>A). Foram também efectuados estudos funcionais para 5 alterações missense não descritas anteriormente (p.V429L, p.W490R, p.S648P, p.P685S e p.V859M), verificou-se que apenas a alteração p.V859M não é patogenica. No gene APOB foi identificada a mutação mais comum (p.Arg3527Gln) e também a mutação p.Tyr3560Cys. No gene PCSK9 foi encontrada uma única alteração, p.Asp374His. A FH esta sub-diagnosticada no nosso País, esforços têm de ser conduzidos para identificar estes doentes, ainda em idade jovem, de modo a que seja evitado o aparecimento da DCV prematura, e no caso mais extremo a morte prematura como observado em algumas famílias. O diagnóstico e aconselhamento genético da FH é importante para a correcta percepção e prevenção do risco familiar de DCV. O estudo molecular fundamenta a instituição de terapêutica farmacológica adequada e a adopção de um estilo de vida saudável reduzindo substancialmente o risco cardiovascular. Nas crianças e adolescentes o diagnóstico genético é ainda mais importante, uma vez que se sabe que o risco cardiovascular é elevado, mas evitável, se medidas preventivas forem colocadas em prática. O futuro passa pela prevenção em vez da resolução tardia das complicações cardiovasculares inerentes a esta patologia

Possibilities of Error Controls in Frequency hopping Stations

Doktorská práce se zabývá problematikou návrhu kódového zabezpečení pro stanice s kmitočtovým skákáním v pásmu s intenzivním rušením. U digitálních modulací dochází vlivem rušení k chybnému určení modulačního stavu na straně přijímače. Důsledkem jsou chybně přenesené symboly zprávy. Vzniklé chyby během přenosu je možné eliminovat za použití zabezpečovacích kódů. Zároveň je také možné těmto chybám předcházet pomocí algoritmů (technik) frekvenčního skákání, které provádí výběr vhodného komunikačního kanálu. Vhodným komunikačním kanálem se rozumí kanál s nižší pravděpodobností vzniku chybných symbolů ve zprávě. Hlavní přínos této práce spočívá v návrhu nové techniky frekvenčního skákání s předcházením kolizí (FH/CA). Stanice s technikou FH/CA provádí před každým skokem měření úrovně signálu v několika uvažovaných kanálech. Na základě provedených měření je pak vybrán nejvhodnější kanál, tj. kanál s nejnižší naměřenou hodnotou úrovně signálu. S vyšší pravděpodobností tak dochází ke skoku na kanál neobsazený nějakým přenosem. Pomocí matematického modelu byla porovnána výkonnost nově navržené techniky FH/CA se současně užívanými technikami FH a AFH. Porovnávacím kritériem byla pravděpodobnost kolize mezi komunikačním systémem FH/CA a statickými rušiči (zařízení vysílající nepřetržitě na stálém kmitočtu) nebo dynamickými rušiči (tj. jinými FH nebo AFH systémy). Porovnáním hodnot pravděpodobnosti rušeného přenosu byly zjištěny nesporné teoretické výhody nové techniky FH/CA oproti současně užívaným technikám FH a AFH. Technika FH/CA vždy dosahuje lepších nebo stejných výsledků v porovnání s technikou FH v případě rušení jak statickými tak i dynamickými rušiči. Technika FH/CA je většinově výhodnější než technika AFH v pásmu se statickými a dynamickými rušiči. Významný přínos techniky FH/CA je vidět zejména v oblasti dynamických rušičů. Naopak v oblasti statických rušičů je technika FH/CA oproti technice AFH v určitých situacích horší. Správnost matematických modelů byla ověřena simulačním modelem, který byl vytvořen v rámci řešení této doktorské práce v prostředí MATLAB. Na základě získaných dat z modelu byl následně proveden návrh kódového zabezpečení pro stanice s kmitočtovým skákáním s novou technikou frekvenčního skákání FH/CA, které jsou určeny pro přenos dat o malém objemu v pásmu s intenzivním rušením.The doctoral thesis deals with design of coding for frequency hopping stations in band with intensive jamming. In digital modulations erroneous determination of the modulation state occurs due to jam at the receiver side. The result is erroneously transferred symbols of the message. Errors created during the transmission can be eliminated by using error control systems. It is also possible to prevent these errors by using algorithms (techniques) of frequency hopping which select the appropriate channel. Appropriate communication channel is a channel with a lower probability of erroneous symbol in the message. The main contribution of this thesis is to design a new frequency hopping technique with collision avoidance (FH/CA). The station with FH/CA technique measures signal levels in the considered several channels before every jump. Based on the measurements the most appropriate channel with the lowest value of measured signal level is selected. Therefore, it is more probable that a jump to an unoccupied channel with a transmission will occur. Using a mathematical model, the performance of the newly proposed FH/CA technique is compared with the currently used techniques FH and AFH. Comparison criteria are the probability of a collision between an FH/CA communication system and a static (device transmitting continuously at a fixed frequency) or dynamic jammer (i.e. other FH or AFH systems). By comparing the values of the probability of jammed transmission, indisputable theoretical advantages of the new FH/CA technique were found, compared to the currently used FH and AFH techniques. The FH/CA technique always has better or equal results compared with the FH technique in the case of interference by static and dynamic jammers. The FH/CA technique in a band with static and dynamic jammers usually has better results than the AFH technique. A significant contribution of the FH/CA technique can be seen in the case of dynamic jammers. On the other hand, in the case of static jammers the FH/CA technique is in certain situations worse than the AFH technique. The accuracy of the mathematical models were successfully verified on a simulation model that was created as a part of this thesis in the MATLAB environment. Based on the obtained data from the model there was designed coding for frequency hopping stations with the new technique of frequency hopping FH/CA which is designed for small-volume data transfer in a band with intensive jamming.

A method to search for long duration gravitational wave transients from isolated neutron stars using the generalized FrequencyHough

We describe a method to detect gravitational waves lasting $O(hours-days)$ emitted by young, isolated neutron stars, such as those that could form after a supernova or a binary neutron star merger, using advanced LIGO/Virgo data. The method is based on a generalization of the FrequencyHough (FH), a pipeline that performs hierarchical searches for continuous gravitational waves by mapping points in the time/frequency plane of the detector to lines in the frequency/spindown plane of the source. We show that signals whose spindowns are related to their frequencies by a power law can be transformed to coordinates where the behavior of these signals is always linear, and can therefore be searched for by the FH. We estimate the sensitivity of our search across different braking indices, and describe the portion of the parameter space we could explore in a search using varying fast Fourier Transform (FFT) lengths.Comment: 15 figure