Update on glasdegib in acute myeloid leukemia – broadening horizons of Hedgehog pathway inhibitors

Numerous new emerging therapies, including oral targeted chemotherapies, have recently entered the therapeutic arsenal against acute myeloid leukemia (AML). The significant shift toward the use of these novel therapeutics, administered either alone or in combination with intensive or low-intensity chemotherapy, changes the prospects for the control of this disease, especially for elderly patients. Glasdegib, an oral Hedgehog pathway inhibitor, showed satisfactory response rates associated with moderate toxicity and less early mortality than standard induction regimens in this population. It was approved in November 2018 by the FDA and in June 2020 by the EMA for use in combination with low-dose cytarabine as a treatment of newly-diagnosed AML in patients aged ≥ 75 and/or unfit for intensive induction chemotherapy. The current paper proposes an extensive, up-to-date review of the preclinical and clinical development of glasdegib. Elements of its routine clinical use and the landscape of ongoing clinical trials are also stated

Volcyr de Sérrouville (Nicolas), La croisade du duc Antoine de Lorraine contre les paysans révoltés d’Alsace en mai 1525

En mai 1525, alors que l’Alsace est aux mains des paysans révoltés à l’occasion de la Guerre des Paysans qui a lieu dans le Sud-Ouest de l’Empire, le duc Antoine de Lorraine réunit une armée afin de défendre le catholicisme et l’ordre social traditionnel, remis en cause par les insurgés au nom de l’Évangile. En un mois de campagne, les troupes du duc Antoine défont les paysans, faisant environ 30 000 morts avant de repasser les Vosges. Le récit de cette croisade – car c’est ainsi qu’est pensé..

« Graines de Malhourtet » : récit d’une expérience de « jardinage » ethnographique dans un quartier populaire de Millau (Aveyron, 12)

Cette recherche propose d’interroger la dynamique des territoires urbains dans leur capacité à développer des formes innovantes de développement et de cohésion sociale au centre desquelles se situe la dimension culturelle. En prenant l’exemple d’une recherche-appliquée menée, depuis septembre 2017, dans le quartier de Malhourtet à Millau (Aveyron, 12), il s’agira d’étudier la manière dont une ethnologue, habitant l’espace considéré, peut participer à l’élaboration et la mise en place d’un projet culturel localisé autour des mémoires orales. Nous verrons dans quelle mesure l’approche pragmatique et impliquée de l’ethnologie permet alors d’envisager autrement la façon de penser mais aussi d’appréhender la vie culturelle, politique et sociale d’un lieu dans le temps présent. Le concept des laboratoires culturels et récréatifs décrit par le sociologue Jean Corneloup servira de cadre à la réflexion.This research aims to question the dynamics of urban territories in their ability to develop innovative forms of development and social cohesion at the centre of which is the cultural dimension. Using the example of applied research carried out since September 2017 in the Malhourtet district of Millau (Aveyron, 12, France), the objective is to study how an ethnologist living in the area concerned can participate in the development and implementation of a cultural project based on oral memories. Findings highlight the extent of the pragmatic and involved approach of ethnology, making possible to consider the way of thinking differently but also to apprehend the cultural, political and social life of a living place nowadays. The concept of cultural and recreational laboratories as described by the French sociologist Jean Corneloup will serve as a framework for reflection

L’affinage du roquefort ou la valorisation par la conservation

À Roquefort, la question de la conservation fromagère est intrinsèquement liée à celle de l’affinage en cave, étape déterminante dans le processus de transformation que connaît l’aliment : par cette opération, il acquiert en effet le goût, la texture, la couleur et le nom qu’on lui connaît, autrement dit l’ensemble des attributs qui le caractérisent et le singularisent. Il est intéressant de souligner la bivalence du terme affiner dont la première attestation appliquée au fromage remonte, selon le Centre National de Ressources Textuelles et Lexicales (CNRTL), à 1878 : le sens originel renvoie au fait de « rendre plus fin », d’« achever sa maturation ». L’affinage est le lieu de la finition, celui où l’objet fabriqué revêt sa « forme définitive avant emploi ou vente ». Par cette opération, le pain de caillé prend donc de la valeur : il devient fromage de roquefort. Comment se construit cette valorisation

Carrières des officiers et influence politique d’une institution d’État : la chambre des comptes de Lorraine (milieu du XVIe siècle – 1633)

Entre le milieu du XVIe siècle et l'arrivée des armées françaises en 1633, le duché de Lorraine voit ses structures politiques considérablement transformées, dans le sens d'un renforcement du pouvoir ducal. La chambre des comptes est un des outils employés dans cette politique de centralisation : les compétences de l'institution sont progressivement étendues, au point que la chambre devient une cour de justice à part entière, tandis que le nombre de ses membres quadruple en une génération. Après avoir pris la mesure de l'attractivité de l'office d'auditeur des comptes, l'article examine les ressources susceptibles de permettre l'accès à cet office, en se fondant sur une base de données prosopographique établie au moyen des lettres patentes de nomination ; l'étude de cette base de données est complétée par une analyse des correspondances multiples. La comparaison entre la chambre des comptes et les autres institutions de justice ducales, sous le rapport des ressources dont disposent les officiers, permet d'établir l'homogénéité de l'espace de la robe en Lorraine. Cette homogénéité s’observe également sur le plan des carrières des officiers, qui passent d'une institution à l'autre ou occupent simultanément plusieurs offices dans différentes institutions. Dans ce contexte, l'expertise financière accumulée par les officiers de la chambre leur ouvre souvent les portes du conseil ducal, où ils sont nombreux à siéger. Cette capacité des gens des comptes à accéder à l'entourage immédiat du prince donne à la chambre la possibilité d'exercer une influence sur la politique ducale et contribue à expliquer le développement de l'institution durant la période étudiée.From the middle of the sixteenth century to the arrival of the French troops in 1633, the political structures of the duchy of Lorraine were greatly transformed, the ducal power being reinforced. The Court of Finances was one of the means used in this centralization policy: its field of action was increasingly extended, transforming the institution into a real Court of justice; meanwhile, its staff was multiplied by four in only a few decades. Considering the attractiveness of the office of auditor in the Court of Finances, this article analyses the resources apt to enable an access to the office, using a prosopographical data base built upon the letters of nomination. This data base is then furtherly analyzed by a multiple correspondence analysis. A comparison between the Court of Finances and other justice Courts of the duchy, with regards to the resources of the officers, clearly shows the homogeneity of the Lorrain field of justice. This homogeneity can also be observed as for the careers of the officers, who go from one institution to another or have simultaneously several offices in different institutions. In this regard, their financial knowledge frequently grants them an access to the ducal council. This ability to enter the entourage of the prince allow the Court of Finances to benefit from an influence upon the political decisions made by the sovereign, which contributes to explain the development of the institution during the considered time.Entre mediados del siglo XVI y la llegada de los ejércitos franceses en 1633, se transformaron considerablemente las estructuras políticas del ducado de Lorena y se fortaleció el poder ducal. La contaduría mayor de cuentas es uno de los vectores de tal política de centralización: las atribuciones de dicha institución se van ampliando progresivamente, hasta tal punto que se convierte en un verdadero tribunal de justicia, mientras que el número de sus miembros se multiplica por cuatro, en el tiempo de una generación. Después de haber estudiado el atractivo del oficio de contador de cuentas, el artículo examina los recursos que pueden permitir entrar a este oficio, a partir de un banco de datos prosopográfico compuesto por cartas patentes de nombramiento ; al estudio de este banco de datos, agregamos el análisis de correspondencias múltiples. La comparación de la contaduría mayor de cuentas con las otras instituciones de justicia ducales, en cuanto a los recursos de los oficiales, revela la homogeneidad del espacio de la toga en Lorena. Se puede notar semejante homogeneidad en la carrera profesional de los oficiales, que pasan de una institución a otra u ocupan varios oficios al mismo tiempo en varias instituciones. En este contexto, el peritaje financiero que tienen los oficiales de la contaduría mayor a menudo les abre las puertas del consejo ducal. Esta capacidad que tienen los de contaduría para lograr acceder a los círculos próximos al Príncipe le da a la contaduría mayor la posibilidad de influir en la política ducal y participa al desarrollo de esta institución en el período estudiado.Zwischen der Mitte des 16. Jahrhunderts und der französischen Herrschaft in Lothringen 1633 vollzieht sich dort eine Machtverschiebung zugunsten des hiesigen Herzogs. Diese Zentralisierung der Macht wird unter anderen durch den Rechnungshof verwirklicht. Diese Institution verfügt über sich ausdehnende Kompetenzen und etabliert sich am Ende zu einer Gerichtskammer. Der Anzahl der Offiziere vervierfacht sich in dieser Zeit. Der Artikel erforscht zuerst den Amt von « auditeur des comptes » (Rechnungsprüfer) und die Gründe, weshalb ein solches Amt begehrenswert ist. Daraufhin werden die Ressourcen analysiert, die den Zugang zu diesem Amt ermöglichen. Dies geschieht anhand einer gruppenbiographischen Analyse auf Grundlage von überlieferten Ernennungsbriefen. Wir bearbeiten diese Analyse durch eine multiple Korrespondenzanalyse. Anhand des Vergleichs zwischen dem Rechnungshof und den anderen offiziellen Institutionen zeigt sich die Homogenität des Amtsadels in Hinsicht der Ressourcen, über die die Offiziere des Rechnungshofs verfügen. Die Karrieren der Offiziere beweist auch diese Homogenität. In dem Kontext gibt die Expertise im Finanzwesen Zugang zu dem Staatsrat des Herzogs. Da die Mitglieder des Rechnungshofs zur unmittelbaren Entourage des Herzogs gehören, gelangen sie zu politischen Einfluss, der die Entwicklung dieses Rechnungshofs beschleunigt

Antikinetoplastid SAR study in 3-nitroimidazopyridine series:identification of a novel non-genotoxic and potent anti-T. b. brucei hit-compound with improved pharmacokinetic properties.

International audienceTo study the antikinetoplastid 3-nitroimidazo[1,2-a]pyridine pharmacophore, a structure-activity relationship study was conducted through the synthesis of 26 original derivatives and their in vitro evaluation on both Leishmania spp and Trypanosoma brucei brucei. This SAR study showed that the antitrypanosomal pharmacophore was less restrictive than the antileishmanial one and highlighted positions 2, 6 and 8 of the imidazopyridine ring as key modulation points. None of the synthesized compounds allowed improvement in antileishmanial activity, compared to previous hit molecules in the series. Nevertheless, compound 8, the best antitrypanosomal molecule in this series (EC50 = 17 nM, SI = 2650 & E° = −0.6 V), was not only more active than all reference drugs and previous hit molecules in the series but also displayed improved aqueous solubility and better in vitro pharmacokinetic characteristics: good microsomal stability (T1/2 > 40 min), moderate albumin binding (77%) and moderate permeability across the blood brain barrier according to a PAMPA assay. Moreover, both micronucleus and comet assays showed that nitroaromatic molecule 8 was not genotoxic in vitro. It was evidenced that bioactivation of molecule 8 was operated by T. b. brucei type 1 nitroreductase, in the same manner as fexinidazole. Finally, a mouse pharmacokinetic study showed that 8 displayed good systemic exposure after both single and repeated oral administrations at 100 mg/kg (NOAEL) and satisfying plasmatic half-life (T1/2 = 7.7 h). Thus, molecule 8 appears as a good candidate for initiating a hit to lead drug discovery program