Caracterización del papel de la ácido graso translocasa CD36 en la enfermedad hepática grasa no alcohólica y en la hepatitis crónica por virus C

Tesis doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina. Fecha de lectura: 04-12-2014Introducción: La ácido graso translocasa CD36 facilita la captación y el transporte intracelular de los ácidos grasos de cadena larga en diversos tipos celulares. En modelos animales de esteatosis hepática, su expresión está aumentada en los hepatocitos, acompañándose su translocación a la membrana plasmática de un incremento en la incorporación hepatocelular de ácidos grasos. Se desconoce, por el contrario, el patrón de expresión de este transportador de ácidos grasos en el hígado de los pacientes con esteatosis de diferentes etiologías. Por otro lado, recientemente se han observado concentraciones elevadas de una fracción soluble de CD36 (CD36s) en pacientes con resistencia a la insulina y con hígado graso a nivel ecográfico, pero no existen evidencias fehacientes de su relación directa con el contenido de grasa intrahepática. Objetivos: Caracterizar el patrón de expresión intrahepático de CD36 y evaluar la relación entre CD36s y esteatosis en pacientes con enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) y en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) con o sin esteatosis asociada. Métodos: Se estudiaron en este trabajo de Tesis Doctoral un total de 314 pacientes, de los que 227 tenían EHGNA, 87 tenían hepatitis crónica por VHC, además de 85 pacientes con un hígado histológicamente normal (HN). En el estudio del perfil de expresión hepático de CD36 se incluyeron 130 pacientes, de los cuales 34 tenían esteatosis simple no alcohólica (ESNA), 30 esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), 66 hepatitis crónica por VHC y 32 HN. Se cuantificó la expresión hepática de CD36 por PCR a tiempo real y Western-blot, y se determinó la localización celular de CD36 mediante inmunohistoquímica en las biopsias hepáticas. La concentraciones séricas de CD36s se cuantificaron, en todos los pacientes incluidos, mediante un enzimoinmunoensayo comercial. Resultados: En comparación con los sujetos con HN, los niveles de ARN mensajero y los de proteína de CD36 fueron significativamente mayores en los pacientes con ESNA (mediana: 0,84 veces mayor -rango 0,15-1,61- y mediana: 0,66 veces mayor -rango 0,33-1,06-, respectivamente); con EHNA (mediana: 0,91 veces mayor -0,22-1,81- y mediana: 0,81 veces mayor -0,38-0,92-, respectivamente); con hepatitis crónica por VHC sin esteatosis (mediana: 0,30 veces mayor -0,17-1,59- y mediana: 0,33 veces mayor -0,29-0,52-, respectivamente); y con hepatitis crónica por VHC con esteatosis (mediana: 0,85 veces mayor -0,15-1,98- y mediana: 0,87 veces mayor -0,52-1,26-, respectivamente). A diferencia de los individuos con HN, CD36 se expresaba predominantemente en la membrana plasmática de los hepatocitos en los pacientes con EHGNA y en los pacientes con hepatitis crónica por VHC con esteatosis asociada. Asimismo, se observó una correlación significativa entre el índice de expresión hepático de CD36 y las concentraciones de insulina en plasma, el índice de resistencia a la insulina (HOMA) y el grado histológico de esteatosis en los pacientes con EHNA (r=0,663, r=0,735 y r=0,711, respectivamente) y en los pacientes con hepatitis crónica por VHC con esteatosis (r=0,723, r=0,769 y r=0,648, respectivamente). Por otro lado, en los pacientes con EHGNA, los valores séricos de CD36s fueron significativamente más altos en los pacientes con ESNA que en aquellos con HN (361,4±286,4 vs 173,9±137,4 pg/ml, respectivamente, p<0,001), pero no en los pacientes con EHNA (229,6±202,5 pg/ml; p=0,153). En la población de Resumen XI pacientes con hepatitis crónica por VHC, las concentraciones séricas de CD36s fueron similares independientemente de la ausencia (428,7±260,3 pg/ml) o de la presencia de esteatosis (387,2±283,6 pg/ml, p=0,173). Encontramos un aumento significativo y progresivo en los valores séricos de CD36s en la cohorte de pacientes con EHGNA dependiendo del grado histológico de esteatosis (p <0,001), pero no en los pacientes con hepatitis crónica por VHC (p=0,151). Analizando distintos modelos de regresión logística multivariante, se comprobó que las concentraciones séricas de CD36s se asociaban de manera independiente con la presencia de esteatosis avanzada en los pacientes con EHGNA tras el ajuste por variables demográficas y antropométricas [odds ratio (OR), 1,001; intervalo de confianza del 95% (IC), 1,000-1,002; p=0,021] y por variables metabólicas (OR, 1,002; IC del 95%, 1,000-1,003; p=0,001). Un dato interesante es que se observó una correlación significativa entre el índice de expresión de CD36 en el hígado y los valores de CD36s en el suero en toda la población de pacientes incluida en este trabajo de Tesis Doctoral (r=0,499, p <0,001). Conclusiones: El nivel de expresión hepático de la ácido graso translocasa CD36 se asocia significativamente con la hiperinsulinemia, el índice de resistencia a la insulina y el grado histológico de esteatosis en los pacientes con EHGNA y en los pacientes con hepatitis crónica por VHC con esteatosis asociada. Un hallazgo novedoso de este Trabajo de Tesis Doctoral es que CD36 se expresa fundamentalmente en la membrana plasmática de los hepatocitos en los pacientes con EHGNA y en los pacientes con hepatitis crónica por VHC con esteatosis concomitante. Por otro lado, las concentraciones séricas de CD36s están anormalmente elevadas en los pacientes con EHGNA y en los pacientes con hepatitis crónica por VHC con o sin esteatosis asociada. Los valores séricos de CD36s se asocian de manera independiente con la presencia de esteatosis avanzada en los pacientes con EHGNA pero no en los pacientes con hepatitis crónica por VHC. Los resultados obtenidos en este trabajo de Tesis Doctoral sugieren que la inducción de la expresión y translocación de CD36 a la membrana plasmática de los hepatocitos puede ser determinante en la fisiopatología de la esteatosis hepática, tanto en la EHGNA como en la infección crónica por el VHC. Finalmente, los resultados de esta Tesis Doctoral también sugieren que la determinación de las concentraciones séricas de CD36s podría ser de utilidad, como marcador sérico de esteatosis avanzada, en la evaluación clínica de los pacientes con EHGNA

Total leadership: a previous analysis to apply it for a sales department management in industrial high technology enterprises

Paper explores the application of Total Leadership methodology to improve productivity and efficiency of commercial teams, to respond to the changes occurred in Industrial High Technology Market (IHTM). In this environment, sales department has adopted a more strategic role than tactical, so a new approach to manage sales teams is required. The essay does a short review about different models of leadership applied to sales departments in industrial markets. In this scenario, the holistic vision of Total Leadership model allows aligning the individual needs of Sales Manager (SM), salespeople and Key Account Manager (KAM) with the needs of the firm, the structure of the market and the coherency needed in the sales team management styl

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Analysis of the impact of file formats for open data analytics efficiency: a case study with R

By sharing their documents many organizationsof boast of trans-parency that does not have. Why?Because the documents are pub-lished in for in which thedata are if not impossible very difficult to analyzed by themain existing exploratory data analysis, eda, software. Forreason it is very important not only to share thedocumentation but to share it in a file format that allowsthe user to analyze them easily. This paper presents theresults of a research conducted to help to solve thisproblem and it has been developed to establish which fileformats must be used to facilitate the use and analysis ofdata shared in open data sets when its used one of the maineda software like is R

Squeezing resulting from a fourth-order interaction in a degenerate parametric amplifier with absorption losses

7 págs.; 8 figs.The squeezing properties of a model of a degenerate parametric amplifier with absorption losses and an added fourth-order nonlinearity have been analyzed. The approach used consists of obtaining the Langevin equation for the optical field from the Heisenberg equation provided that a linearization procedure is valid. The steady states of the deterministic equations have been obtained and their local stability has been analyzed. The stationary covariance matrix has been calculated below and above threshold. Below threshold, a squeezed vacuum state is obtained and the nonlinear effects in the fluctuations have been taken into account by a Gaussian decoupling. In the case above threshold, a phase-squeezed coherent state is obtained and numerical simulations allowed to compute the time interval, depending on the loss parameter, on which the system jumps from one stable state to the other. Finally, the variances numerically determined have been compared with those obtained from the linearized theory and the limits of validity of the linear theory have been analyzed. It has become clear that the nonlinear contribution may perhaps be profitably used for the construction of above-threshold squeezing devices. © 1991 The American Physical Society.Peer Reviewe

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8 págs.; 13 figs.; PACS number(s): 42.50.Dv, 42.65.Ky, 42.50.MdThe dynamical properties of an optical parametric amplifier with an added fourth-order (Kerr-effect term) nonlinearity are studied by means of a computer simulation of a semiclassical nonlinear Langevin formulation. The transient statistics above threshold are analyzed in detail, and the relevance of the present results for the production of squeezed light in traveling-wave devices is finally discussed. © 1992 The American Physical Society.Thiiss wwoork was supported in part by Grant No. TIC-90/80 (DGICYT, Spain).Peer Reviewe

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