IPSC‐based modeling of THD recapitulates disease phenotypes and reveals neuronal malformation

Tyrosine hydroxylase deficiency (THD) is a rare genetic disorder leading to dopaminergic depletion and early-onset Parkinsonism. Affected children present with either a severe form that does not respond to L-Dopa treatment (THD-B) or a milder L-Dopa responsive form (THD-A). We generated induced pluripotent stem cells (iPSCs) from THD patients that were differentiated into dopaminergic neurons (DAn) and compared with control-DAn from healthy individuals and gene-corrected isogenic controls. Consistent with patients, THD iPSC-DAn displayed lower levels of DA metabolites and reduced TH expression, when compared to controls. Moreover, THD iPSC-DAn showed abnormal morphology, including reduced total neurite length and neurite arborization defects, which were not evident in DAn differentiated from control-iPSC. Treatment of THD-iPSC-DAn with L-Dopa rescued the neuronal defects and disease phenotype only in THDA-DAn. Interestingly, L-Dopa treatment at the stage of neuronal precursors could prevent the alterations in THDB-iPSC-DAn, thus suggesting the existence of a critical developmental window in THD. Our iPSC-based model recapitulates THD disease phenotypes and response to treatment, representing a promising tool for investigating pathogenic mechanisms, drug screening, and personalized management

Blocking IL-6 signaling prevents astrocyte-induced neurodegeneration in an iPSC-based model of Parkinson’s disease

Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease associated with progressive death of midbrain dopamine (DAn) neurons in the substantia nigra (SN). Since it has been proposed that patients with PD exhibit an overall proinflammatory state, and since astrocytes are key mediators of the inflammation response in the brain, here we sought to address whether astrocyte-mediated inflammatory signaling could contribute to PD neuropathology. For this purpose, we generated astrocytes from induced pluripotent stem cells (iPSCs) representing patients with PD and healthy controls. Transcriptomic analyses identified a unique inflammatory gene expression signature in PD astrocytes compared with controls. In particular, the proinflammatory cytokine IL-6 was found to be highly expressed and released by PD astrocytes and was found to induce toxicity in DAn. Mechanistically, neuronal cell death was mediated by IL-6 receptor (IL-6R) expressed in human PD neurons, leading to downstream activation of STAT3. Blockage of IL-6R by the addition of the FDA-approved anti-IL-6R antibody, Tocilizumab, prevented PD neuronal death. SN neurons overexpressing IL-6R and reactive astrocytes expressing IL-6 were detected in postmortem brain tissue of patients at early stages of PD. Our findings highlight the potential role of astrocyte-mediated inflammatory signaling in neuronal loss in PD and pave the way for the design of future therapeutics

Enhancing glycolysis attenuates Parkinson's disease progression in models and clinical databases

Parkinson's disease (PD) is a common neurodegenerative disease that lacks therapies to prevent progressive neurodegeneration. Impaired energy metabolism and reduced ATP levels are common features of PD. Previous studies revealed that terazosin (TZ) enhances the activity of phosphoglycerate kinase 1 (PGK1), thereby stimulating glycolysis and increasing cellular ATP levels. Therefore, we asked whether enhancement of PGK1 activity would change the course of PD. In toxin-induced and genetic PD models in mice, rats, flies, and induced pluripotent stem cells, TZ increased brain ATP levels and slowed or prevented neuron loss. The drug increased dopamine levels and partially restored motor function. Because TZ is prescribed clinically, we also interrogated 2 distinct human databases. We found slower disease progression, decreased PD-related complications, and a reduced frequency of PD diagnoses in individuals taking TZ and related drugs. These findings suggest that enhancing PGK1 activity and increasing glycolysis may slow neurodegeneration in PD

Correction to : The Small GTPase RAC1/CED-10 Is Essential in Maintaining Dopaminergic Neuron Function and Survival Against α-Synuclein-Induced Toxicity

With the author(s)' decision to opt for Open Choice the copyright of the article changed on March 2018 t

The Small GTPase RAC1/CED-10 Is Essential in Maintaining Dopaminergic Neuron Function and Survival Againstα-Synuclein-Induced Toxicity

Trabajo presentado en el VII Spanish Worm Meeting (SWN), celebrado en Castelldefels (Barcelona) el 28 y 29 de marzo de 2019.Peer reviewe

Investigating the role of mitochondrial dysfunction in the pathogenesis of Parkinsons´s disease using patient-specific derived astrocytes

[eng] Parkinson’s disease (PD) is an incurable, chronically progressive disorder of old age leading to premature invalidity and death. Clinically, PD is characterized by classical motor syndrome linked to a progressive loss of dopamine-containing neurons (DAn) in the substantia nigra pars compacta, and disabling non-motor symptoms related to extranigral lesions. The identification of several genes associated to familiar PD have brought considerable insight into underlying pathogenic mechanisms. However, the unknown etiology of the sporadic forms (90% of patients) and the emerging view that non-neuronal cells could be also implicated in the pathophysiology of the disease, greatly impact on the development of accurate models and on the discovery of a cure. Here, I investigate the role of astrocytes in disease pathogenesis using a human iPSC-based model of Parkinson’s disease. First, I introduce Parkinson’s disease, its pathological hallmarks and the progression of the symptoms, and discuss genetic and environmental influences. Then, I elaborate on the different mechanisms involved in PD including mitochondrial dysfunction, oxidative stress and autophagy as well as on the inflammatory phenotypes observed in the disease and recent work describing the role of inflammation in PD animal models and post-mortem brain tissue. Subsequently, I examine the association of astrocytic dysfunctions with neuronal morphological and functional abnormalities that contribute to the progression of several neurodegenerative including Parkinson’s disease and the recent data showing an astrocyte-autonomous process mediating PD-associated degeneration of dopaminergic neurons, mainly via intracellular accumulation of α-synuclein aggregates in astrocytes and subsequent propagation of such toxic aggregates to surrounding neurons. In the results section, I describe the generation and characterization of iPSC- derived astrocytes of LRRK2-PD patients (LRRK2G2019S PD), healthy individual (Ctrl) and CRISPR/Cas9 gene edited isogenic control. I show that LRRK2G2019S PD astrocytes exhibited extensive perinuclear accumulation of fragmented mitochondria and a significant increase in DRP1 phosphorylation compared to control astrocytes. Fragmented mitochondria accumulated in LRRK2G2019S PD astrocytes was due to a defective mitophagy leading to an increase in oxidative stress. I also show that oxygen consumption rate, ATP production and mitochondrial membrane potential were significantly decreased in LRRK2G2019S PD astrocytes indicating altered mitochondrial function in PD astrocytes and that LRRK2G2019S PD astrocytes exhibited lower expression levels of mitochondrial biogenesis-related genes compared to control astrocytes. Importantly, correction of G2019S mutation in the LRRK2 gene by CRISPR-Cas9 gene editing normalized mitochondria morphology, clearance and function to those of control astrocytes. Then, I describe the effects of Urolithin A, a mitophagy activator drug, that was able to rescue mitochondrial fragmentation and accumulation in LRRK2G2019S PD astrocytes by inducing mitophagy, promoting expression of mitochondrial biogenesis-related genes and reducing ROS production in those astrocytes. Finally, in the last chapter, I show that, in a co-culture system established between LRRK2G2019S PD astrocytes and healthy DA neurons, the treatment with Urolithin A, prevented neuronal cell death, suggesting a potential astrocyte- targeted therapeutic. In conclusion, our findings provide the advantage for using iPSC-based modeling for assessing the consequences of mitochondrial dysfunctions in astrocytes and dissecting the initial mechanisms that lead to neuronal cell loss in PD. The present modeling has uncovered mitophagy dysfunction as a relevant altered mechanism in PD astrocytes whose activation might represent an interesting therapeutic option for counteracting PD-related neurodegeneration

La importància de la interacció entre els alumnes per a la realització d'activitats de síntesi en l'aprenentatge en context científic

Treball de fi de màster de l'especialitat de Ciències naturals. Màster de Formació del professorat d'Educació Secundària UPF-UOCTutora UPF: Mar Carrió LlachL'aprenentatge en context permet als alumnes donar un sentit als coneixements que aprenen. Malauradament, els alumnes tendeixen a focalitzar l'atenció en el context proposat i els manca fer una bona abstracció dels coneixements d'estudi. Sabent que l'aprenentatge en context s'està implementant cada dia a més centres educatius, l'estudi se centra en diferents mètodes d'estructurar el coneixement dels alumnes per a què aquest sigui significatiu. El mapa conceptual és una bona eina per a ajudar a què l'alumne organitzi mentalment els nous conceptes i aprengui significativament, a base de representar relacions significatives entre conceptes en forma de proposicions. El treball col·laboratiu durant la realització d'aquests mapes permet als alumnes millorar el seu aprenentatge, en concret incrementant la comprensió de les relacions entre conceptes. Però per a què aquesta manera de treballar a l'aula sigui efectiva és imprescindible que els alumnes aprenguin, primer, com treballar en grup i com fer mapes conceptuals./nEl aprendizaje en contexto permite a los alumnos dar sentido a los conocimientos que aprenden. Desgraciadamente, los alumnos tienden a focalizar su atención en el contexto propuesto y les falta una buena abstracción de los conocimientos de estudio. Sabiendo que el aprendizaje en contexto se está implementando cada día en más centros educativos, el estudio se centra en diferentes métodos de estructurar el conocimiento de los alumnos para que éste sea significativo. El mapa conceptual es una buena herramienta para ayudar a que el alumno organice mentalmente los nuevos conceptos y aprenda significativamente, a base de representar relaciones significativas entre conceptos en forma de proposiciones. El trabajo colaborativo durante la realización de estos mapas permite a los alumnos mejorar su aprendizaje, en concreto incrementando la comprensión de las relaciones entre conceptos. Pero para que esta manera de trabajar en el aula sea efectiva es imprescindible que los alumnos aprendan primero como trabajar en grupo y como hacer mapas conceptuales.El aprendizaje en contexto permite a los alumnos dar sentido a los conocimientos que aprenden. Desgraciadamente, los alumnos tienden a focalizar su atención en el contexto propuesto y les falta una buena abstracción de los conocimientos de estudio. Sabiendo que el aprendizaje en contexto se está implementando cada día en más centros educativos, el estudio se centra en diferentes métodos de estructurar el conocimiento de los alumnos para que éste sea significativo. El mapa conceptual es una buena herramienta para ayudar a que el alumno organice mentalmente los nuevos conceptos y aprenda significativamente, a base de representar relaciones significativas entre conceptos en forma de proposiciones. El trabajo colaborativo durante la realización de estos mapas permite a los alumnos mejorar su aprendizaje, en concreto incrementando la comprensión de las relaciones entre conceptos. Pero para que esta manera de trabajar en el aula sea efectiva es imprescindible que los alumnos aprendan primero como trabajar en grupo y como hacer mapas conceptuales

La importància de la interacció entre els alumnes per a la realització d'activitats de síntesi en l'aprenentatge en context científic

Treball de fi de màster de l'especialitat de Ciències naturals. Màster de Formació del professorat d'Educació Secundària UPF-UOCTutora UPF: Mar Carrió LlachL'aprenentatge en context permet als alumnes donar un sentit als coneixements que aprenen. Malauradament, els alumnes tendeixen a focalitzar l'atenció en el context proposat i els manca fer una bona abstracció dels coneixements d'estudi. Sabent que l'aprenentatge en context s'està implementant cada dia a més centres educatius, l'estudi se centra en diferents mètodes d'estructurar el coneixement dels alumnes per a què aquest sigui significatiu. El mapa conceptual és una bona eina per a ajudar a què l'alumne organitzi mentalment els nous conceptes i aprengui significativament, a base de representar relacions significatives entre conceptes en forma de proposicions. El treball col·laboratiu durant la realització d'aquests mapes permet als alumnes millorar el seu aprenentatge, en concret incrementant la comprensió de les relacions entre conceptes. Però per a què aquesta manera de treballar a l'aula sigui efectiva és imprescindible que els alumnes aprenguin, primer, com treballar en grup i com fer mapes conceptuals./nEl aprendizaje en contexto permite a los alumnos dar sentido a los conocimientos que aprenden. Desgraciadamente, los alumnos tienden a focalizar su atención en el contexto propuesto y les falta una buena abstracción de los conocimientos de estudio. Sabiendo que el aprendizaje en contexto se está implementando cada día en más centros educativos, el estudio se centra en diferentes métodos de estructurar el conocimiento de los alumnos para que éste sea significativo. El mapa conceptual es una buena herramienta para ayudar a que el alumno organice mentalmente los nuevos conceptos y aprenda significativamente, a base de representar relaciones significativas entre conceptos en forma de proposiciones. El trabajo colaborativo durante la realización de estos mapas permite a los alumnos mejorar su aprendizaje, en concreto incrementando la comprensión de las relaciones entre conceptos. Pero para que esta manera de trabajar en el aula sea efectiva es imprescindible que los alumnos aprendan primero como trabajar en grupo y como hacer mapas conceptuales.El aprendizaje en contexto permite a los alumnos dar sentido a los conocimientos que aprenden. Desgraciadamente, los alumnos tienden a focalizar su atención en el contexto propuesto y les falta una buena abstracción de los conocimientos de estudio. Sabiendo que el aprendizaje en contexto se está implementando cada día en más centros educativos, el estudio se centra en diferentes métodos de estructurar el conocimiento de los alumnos para que éste sea significativo. El mapa conceptual es una buena herramienta para ayudar a que el alumno organice mentalmente los nuevos conceptos y aprenda significativamente, a base de representar relaciones significativas entre conceptos en forma de proposiciones. El trabajo colaborativo durante la realización de estos mapas permite a los alumnos mejorar su aprendizaje, en concreto incrementando la comprensión de las relaciones entre conceptos. Pero para que esta manera de trabajar en el aula sea efectiva es imprescindible que los alumnos aprendan primero como trabajar en grupo y como hacer mapas conceptuales

Una tasca important: preservar el medi ambient

Unitat didàctica de segon d'ESO (especialitat Ciències Naturals). El·laborada dins el Màster de Formació del Professorat d'Educació Secundària i Batxillerat UPF-UOCTutor: Marcel Costa VilaMentor: Xavier Muñoz Báguena (Escola Pia Sant Antoni, Barcelona)La unitat didàctica “Una tasca important: preservar el medi ambient”, dissenyada per a 2n d'ESO, té com a objectiu curricular la comprensió del funcionament dels ecosistemes a través de l'estudi de set impactes mediambientals produïts en diferents ecosistemes de Catalunya. La tasca és encomanada per la Generalitat, a través d'una carta. A partir d’aquest context; els alumnes, distribuïts en petits grups, hauran de construir el producte final d’aquesta seqüència didàctica: una anàlisi exhaustiva de l'ecosistema, que inclou una valoració de l'impacte mediambiental i possibles mesures per minimitzar-lo. La metodologia seguida presenta una estructura que s’ajusta al cicle d’aprenentatge proposat per Robert Karplus; que inclourà activitats variades (treball pràctic, treball en grup i en parelles, ús de les TIC...). L'avaluació que es durà a terme pretén ser formadora, tenint en compte la participació dels alumnes a l'aula, la resolució i entrega d'exercicis, així com la realització i presentació del cas

Realitat o ficció? Molt més semblants del que et penses

Unitat didàctica de primer de Batxillerat (especialitat Ciències Naturals). El·laborada dins el Màster de Formació del Professorat d'Educació Secundària i Batxillerat UPF-UOCTutor: Marcel Costa VilaMentor: Xavier Muñoz Báguena (Escola Pia Sant Antoni, Barcelona)La seqüència didàctica “Realitat o ficció? Molt més semblants del que et penses”, dissenyada per a 1r de Batxillerat, té com a objectiu curricular la comprensió del cicle cel·lular i la mitosi a través dels personatges d’una sèrie de televisió que pateixen càncer. A partir d’aquest context; els alumnes, distribuïts en petits grups, hauran de construir el producte final d’aquesta seqüència didàctica: un informe per als familiars de varis malalts que pateixen diferents tipus de càncer. La metodologia seguida presenta una estructura que s’ajusta al cicle d’aprenentatge proposat per Robert Karplus; que inclourà activitats variades (treball pràctic, treball en grup i en parelles, ús de les TIC...). Finalment, l’avaluació dels alumnes tindrà un caràcter competencial, tenint en compte no només els continguts teòrics, sinó també activitats procedimentals i l’actitud a classe dels alumnes, mitjançant el disseny de diferents rúbriques que proporcionen objectivitat en l’avaluació