High-pressure intrapleural chemotherapy: feasibility in the pig model.

International audienceABSTRACT: BACKGROUND: The usual treatments for pleural malignancies are mostly palliative. In contrast, peritoneal malignancies are often treated with a curative intent by cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy. As pressure has been shown to increase antitumor efficacy, we applied the concept of high-pressure intracavitary chemotherapy to the pleural space in a swine model. METHODS: Cisplatin and gemcitabine were selected because of their antineoplasic efficacy in vitro in a wide spectrum of cancer cell lines. The pleural cavity of 21 pigs was filled with saline solution; haemodynamic and respiratory parameters were monitored. The pressure was increased to 15-25 cm H2O. This treatment was associated with pneumonectomy in 6 pigs. Five pigs were treated with chemotherapy under pressure. RESULTS: The combination of gemcitabine (100 mg/l) and cisplatin (30 mg/l) was highly cytotoxic in vitro. The maximum tolerated pressure was 20 cm H20, due to haemodynamic failure. Pneumonectomy was not tolerated, either before or after pleural infusion. Five pigs survived intrapleural chemotherapy associating gemcitabine and cisplatin with 20 cm H2O pressure for 60 min. CONCLUSIONS: High-pressure intrapleural chemotherapy is feasible in pigs. Further experiments will establish the pharmacokinetics and determine whether the benefit already shown in the peritoneum is also obtained in the pleura

Comparison of hyperthermia and adrenaline to enhance the intratumoral accumulation of cisplatin in a murin model of peritoneal carcinomatosis

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>The best method to deliver intraperitoneal chemotherapy (IPC) for peritoneal carcinomatosis from ovarian cancer is not well defined. The aim of this study was to assess the ability of hyperthermia and adrenaline to enhance the intratumoral accumulation of cisplatin in a rat model of peritoneal carcinomatosis.</p> <p>Methods</p> <p>Four groups of 5 BDIX rats with ovarian peritoneal carcinomatosis underwent IPC with 30 mg/l of cisplatin according to the following conditions: normothermia at 37° for 1 or 2 hours, hyperthermia at 42°C for 1 hour or normothermia at 37°C for 2 hours with 2 mg/l adrenaline. Tissue platinum content was measured by atomic absorption spectroscopy. The effect of hyperthermia, adrenaline and the duration of exposure to the drug was measured <it>in vivo </it>(tissue concentration of platinum in tumor, abdominal and extra abdominal tissues) and <it>in vitro </it>(cytotoxicity on human ovarian cancer cells).</p> <p>Results</p> <p><it>In vitro</it>, hyperthermia and longer exposure enhanced the accumulation and the cytotoxic effect of cisplatin on cancer cells. <it>In vivo</it>, only the 2 hours treatment with adrenaline resulted in increased platinum concentrations. The rats treated with adrenaline showed significantly lower concentrations of cisplatin in extra peritoneal tissues than those treated with hyperthermia.</p> <p>Conclusion</p> <p>Adrenaline is more effective than hyperthermia in order to enhance the intratumoral concentration of cisplatin in rats with peritoneal carcinomatosis from ovarian origin. It may also decrease the systemic absorption of the drug.</p

Limited Resection Versus Pancreaticoduodenectomy for Duodenal Gastrointestinal Stromal Tumors? Enucleation Interferes in the Debate: A European Multicenter Retrospective Cohort Study

Background The optimal surgical procedure for duodenal gastrointestinal stromal tumors (D-GISTs) remains poorly defined. Pancreaticoduodenectomy (PD) allows for a wide resection but is associated with a high morbidity rate. Objectives The aim of this study was to compare the short- and long-term outcomes of PD versus limited resection (LR) for D-GISTs and to evaluate the role of tumor enucleation (EN). Methods In this retrospective European multicenter cohort study, 100 patients who underwent resection for D-GIST between 2001 and 2013 were compared between PD (n = 19) and LR (n = 81). LR included segmental duodenectomy (n = 47), wedge resection (n = 21), or EN (n = 13). The primary objective was to evaluate disease-free survival (DFS) between the groups, while the secondary objectives were to analyze the overall morbidity and mortality, radicality of resection, and 5-year overall survival (OS) and recurrence rates between groups. Furthermore, the short- and long-term outcomes of EN were evaluated. Results Baseline characteristics were comparable between the PD and LR groups, except for a more frequent D2 tumor location in the PD group (68.3% vs. 29.6%; p = 0.016). Postoperative morbidity was higher after PD (68.4% vs. 23.5%; p &lt; 0.001). OS (p = 0.70) and DFS (p = 0.64) were comparable after adjustment for D2 location and adjuvant therapy rate. EN was performed more in American Society of Anesthesiologists (ASA) stage III/IV patients with tumors &lt; 5 cm and was associated with a 5-year OS rate of 84.6%, without any disease recurrences. Conclusions For D-GISTs, LR should be the procedure of choice due to lower morbidity and similar oncological outcomes compared with PD. In selected patients, EN appears to be associated with equivalent short- and long-term outcomes. Based on these results, a surgical treatment algorithm is proposed

Splenic TFH expansion participates in B-cell differentiation and antiplatelet-antibody production during immune thrombocytopenia

Antiplatelet-antibody-producing B cells play a key role immune thrombocytopenia (ITP) pathogenesis; however, little is known about T-cell dysregulations that support B-cell differentiation. During the past decade, T follicular helper cells (TFHs) have been characterized as the main T-cell subset within secondary lymphoid organs that promotes B-cell differentiation leading to antibody class-switch recombination and secretion. Herein, we characterized TFHs within the spleen of 8 controls and 13 ITP patients. We show that human splenic TFHs are the main producers of interleukin (IL)-21, express CD40 ligand(CD154), and are located within the germinal center of secondary follicles. Compared with controls, splenic TFH frequency is higher in ITP patients and correlates with germinal center and plasma cell percentages that are also increased. In vitro, IL-21 stimulation combined with an anti-CD40 agonist antibody led to the differentiation of splenic B cells into plasma cells and to the secretion of antiplatelet antibodies in ITP patients. Overall, these results point out the involvement of TFH in ITP pathophysiology and the potential interest of IL-21 and CD40 as therapeutic targets in ITP

Improving the techniques of intracavitary chemotherapy

Introduction. L’efficacité de la chimiothérapie intracavitaire dépend de la pénétration du produit au sein du péritoine (CHIP) ou de la plèvre. L’hyperthermie et l’hyperpression peuvent augmenter cette pénétration. Ce travail étudie leur effet intrapéritonéal, puis établit la méthode optimale pour les délivrer. L’étude de la faisabilité et de la tolérance d’une hyperpression intrapleurale est essentielle pour transposer ces bénéfices à la cavité thoracique. Méthodes. Quatre groupes de porcs ont reçu une CHIP ouverte avec de l’oxaliplatine à une concentration constante (150 mg/l) pendant 30 minutes en normothermie ou hyperthermie (42-43°C) ; et en pression atmosphérique ou hyperpression (25 cmH2O). Deux groupes ont reçu une procédure fermée en hyperthermie et hyperpression ou forte hyperpression (40 cmH2O). L’absorption systémique et tissulaire d’oxaliplatine a été étudiée. La tolérance d’une perfusion pleurale a été étudiée chez 21 porcs avec ou sans résection associée, avec ou sans chimiothérapie (cisplatine + gemcitabine), à divers niveaux de pression de 15 à 25 cmH2O. Résultats. L’hyperthermie augmente les concentrations de platine dans les surfaces viscérales (p=0.0014), alors que l’hyperpression l’augmente dans les surfaces viscérales et pariétales (respectivement p= 0.0058 et p= 0.0044). L’association des deux facteurs permet d’obtenir les concentrations les plus importantes dans le péritoine viscéral (p= 0.00001) et pariétal (p= 0.0003). Les concentrations obtenues lors des procédures fermées sont inférieures à celles obtenues en ouvert, même lorsque la pression atteint 40 cmH2O. Une chimiothérapie intrapleurale à 20 cmH2O sans résection associée est le niveau maximal toléré durant 60 minutes. Conclusion. Au cours d’une CHIP, l’hyperthermie augmente la pénétration d’oxaliplatine dans le péritoine viscéral, alors que l’hyperpression est efficace dans le péritoine viscéral et pariétal. Leur association est synergique et la procédure ouverte semble la meilleure pour la délivrer. Une chimiothérapie intrapleurale est faisable à 20 cmH2O dans ce modèle.Introduction. In order to achieve a good effect, chemotherapy drugs need to penetrate into the peritoneal (HIPEC) or pleural tissue. Hyperthermia and high-pressure may enhance this penetration. The aim of this study was to evaluate their peritoneal effect and to establish the best technique to it. A feasibility study of an intrapleural high-pressure was an essential step to export these effects to the thoracic space. Methods. Four groups of pigs underwent an open HIPEC with a constant concentration (150 mg/l) of oxaliplatin during 30 minutes either in normothermia, or in hyperthermia (42-43°C); and either with atmospheric pressure or with high-pressure (25 cmH2O). Two more groups underwent a closed procedure with hyperthermia and either high-pressure or very high-pressure (40 cmH2O). The systemic and tissue absorption of oxaliplatin were studied. The haemodynamic and respiratory tolerance of a pleural infusion was also tested in 21 pigs with and without associated resection; with and without chemotherapy infusion (cisplatin + gemcitabin) and at various levels of pressure (from 15 to 25 cmH2O). Results. Hyperthermia enhances the concentrations of platinum in visceral surfaces (p=0.0014), whereas high-pressure enhances it both in visceral and in parietal surfaces (p= 0.0058 and p= 0.0044, respectively). Their association obtains the highest concentrations both in the visceral (p= 0.00001) and the parietal peritoneum (p= 0.0003). The concentrations obtained during closed procedure are lower than those achieved with the open technique, even with 40 cmH2O of pressure. A 60-minutes intrapleural chemotherapy perfusion with 20 cmH2O of pressure without any lung resection was the maximal tolerated level. Conclusion. During HIPEC, hyperthermia improves the penetration of oxaliplatin in the visceral peritoneum, whereas high-pressure is effective in both peritoneal surfaces. Their association is synergic and the open technique seems to be the best one to deliver it. An intrapleural chemotherapy with a 20 cmH2O pressure is feasible in this model

Optimisation des techniques de chimiothérapie intracavitaire

Introduction. In order to achieve a good effect, chemotherapy drugs need to penetrate into the peritoneal (HIPEC) or pleural tissue. Hyperthermia and high-pressure may enhance this penetration. The aim of this study was to evaluate their peritoneal effect and to establish the best technique to it. A feasibility study of an intrapleural high-pressure was an essential step to export these effects to the thoracic space. Methods. Four groups of pigs underwent an open HIPEC with a constant concentration (150 mg/l) of oxaliplatin during 30 minutes either in normothermia, or in hyperthermia (42-43°C); and either with atmospheric pressure or with high-pressure (25 cmH2O). Two more groups underwent a closed procedure with hyperthermia and either high-pressure or very high-pressure (40 cmH2O). The systemic and tissue absorption of oxaliplatin were studied. The haemodynamic and respiratory tolerance of a pleural infusion was also tested in 21 pigs with and without associated resection; with and without chemotherapy infusion (cisplatin + gemcitabin) and at various levels of pressure (from 15 to 25 cmH2O). Results. Hyperthermia enhances the concentrations of platinum in visceral surfaces (p=0.0014), whereas high-pressure enhances it both in visceral and in parietal surfaces (p= 0.0058 and p= 0.0044, respectively). Their association obtains the highest concentrations both in the visceral (p= 0.00001) and the parietal peritoneum (p= 0.0003). The concentrations obtained during closed procedure are lower than those achieved with the open technique, even with 40 cmH2O of pressure. A 60-minutes intrapleural chemotherapy perfusion with 20 cmH2O of pressure without any lung resection was the maximal tolerated level. Conclusion. During HIPEC, hyperthermia improves the penetration of oxaliplatin in the visceral peritoneum, whereas high-pressure is effective in both peritoneal surfaces. Their association is synergic and the open technique seems to be the best one to deliver it. An intrapleural chemotherapy with a 20 cmH2O pressure is feasible in this model.Introduction. L’efficacité de la chimiothérapie intracavitaire dépend de la pénétration du produit au sein du péritoine (CHIP) ou de la plèvre. L’hyperthermie et l’hyperpression peuvent augmenter cette pénétration. Ce travail étudie leur effet intrapéritonéal, puis établit la méthode optimale pour les délivrer. L’étude de la faisabilité et de la tolérance d’une hyperpression intrapleurale est essentielle pour transposer ces bénéfices à la cavité thoracique. Méthodes. Quatre groupes de porcs ont reçu une CHIP ouverte avec de l’oxaliplatine à une concentration constante (150 mg/l) pendant 30 minutes en normothermie ou hyperthermie (42-43°C) ; et en pression atmosphérique ou hyperpression (25 cmH2O). Deux groupes ont reçu une procédure fermée en hyperthermie et hyperpression ou forte hyperpression (40 cmH2O). L’absorption systémique et tissulaire d’oxaliplatine a été étudiée. La tolérance d’une perfusion pleurale a été étudiée chez 21 porcs avec ou sans résection associée, avec ou sans chimiothérapie (cisplatine + gemcitabine), à divers niveaux de pression de 15 à 25 cmH2O. Résultats. L’hyperthermie augmente les concentrations de platine dans les surfaces viscérales (p=0.0014), alors que l’hyperpression l’augmente dans les surfaces viscérales et pariétales (respectivement p= 0.0058 et p= 0.0044). L’association des deux facteurs permet d’obtenir les concentrations les plus importantes dans le péritoine viscéral (p= 0.00001) et pariétal (p= 0.0003). Les concentrations obtenues lors des procédures fermées sont inférieures à celles obtenues en ouvert, même lorsque la pression atteint 40 cmH2O. Une chimiothérapie intrapleurale à 20 cmH2O sans résection associée est le niveau maximal toléré durant 60 minutes. Conclusion. Au cours d’une CHIP, l’hyperthermie augmente la pénétration d’oxaliplatine dans le péritoine viscéral, alors que l’hyperpression est efficace dans le péritoine viscéral et pariétal. Leur association est synergique et la procédure ouverte semble la meilleure pour la délivrer. Une chimiothérapie intrapleurale est faisable à 20 cmH2O dans ce modèle

Efficacité et tolérance d'une injection intra-tumorale de cisplatine hypotonique dans un modèle murin de resection chirurgicale incomplète de tumeur solide

Introduction. Le traitement curatif des tumeurs solides repose sur l'exérèse chirurgicale en marges saines (résection R0) associée ou non à des traitements systémiques. Dans certains cas, cette exérèse est impossible, laissant en place un résidu tumoral microscopique (R1) ou macroscopique (R2). Le caractère incomplet de la résection est un facteur majeur de mauvais pronostic, notamment dans le cancer colorectal. L'objectif de cette étude est d'évaluer l'efficacité et la tolérance d'une injection intra-tumorale de chimiothérapie en hypotonie dans un modèle murin de résection chirurgicale incomplète de tumeur solide. Matériel et méthodes. La partie in vitro a pour but de sélectionner la chimiothérapie (cisplatine, oxaliplatine, gemcitabine) et le milieu (cellulaire complet, sérum physiologique, G5%, G2,5%) adaptés à la diffusion intra-tumorale. Après modélisation d'une tumeur colique implantée en sous cutané à des souris nude, une résection R2 de la tumeur a été réalisée, suivie d un traitement intratumoral. L'efficacité du traitement a été jugée sur la survie et la croissance tumorale. Résultats. Le cisplatine associé à un milieu fortement hypotonique, le G2,5%, a montré les meilleurs résultats in vitro à la dose de 50 mol/l, avec un taux de viabilité cellulaire à 48 heures de 35% versus 90% pour le cisplatine seul. L'hypotonie potentialise l'action du cisplatine en activant une voie de mort cellulaire différente de la voie classique, en activant la caspase 1. In vivo, le cisplatine associé au G2,5% en intra-tumoral a montré un ralentissement de la croissance tumorale. Au 15ème jour, la surface tumorale était multipliée par 0,8 après traitement par cisplatine associé au G2,5% versus 3,5 dans le groupe témoin. L'effet se prolongeait jusqu'au 25ème jour avec des taux de croissance tumorale respectivement de 1,8 et 6,8. Aucune souris n'est décédée à l'issue du traitement. Conclusion. Le cisplatine semble être la chimiothérapie de choix pour l injection intra-tumorale. L hypotonie potentialise fortement ces effets. L injection intra-tumorale de cisplatine hypotonique pourrait améliorer les résultats des résections incomplètes de cancers colo-rectaux.DIJON-BU Médecine Pharmacie (212312103) / SudocSudocFranceF

L' hyperpression au cours de la chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale ne contrebalance pas les défauts des techniques fermées par rapport aux techniques ouvertes

Introduction. La cytoréduction chirurgicale associée à une chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale (CHIP) à l oxaliplatine permet d améliorer la survie de patients sélectionnés porteurs de carcinose péritonéale d origine colo-rectale. Dans des modèles expérimentaux, les techniques ouvertes ont permis d obtenir des concentrations plus élevées et plus homogènes de platine dans le péritoine. De plus, l hyperpression intra-abdominale à 25 cmH2O en ouvert améliore la pénétration tissulaire en oxaliplatine. Hypothèses. L hyperpression étant plus facilement réalisable en fermé, son action pourrait en contrebalancer les inconvénients et une hyperpression à 40 cmH2O en améliorer la pénétration. Méthodes. Quatre groupes de 5 porcs ont eu une CHIP à l oxaliplatine (150 mg/l) pendant 30 minutes à 42-43C en pression atmosphérique ouverte (groupe 1), en hyperpression ouverte à 25 cmH2O (groupe 2), en hyperpression fermée à 25 cm H2O (groupe 3) et en hyperpression fermée à 40 cmH2O (groupe 4). L'absorption systémique et la pénétration tissulaire en platine ont été mesurées. Résultats. L absorption sanguine de platine était plus élevée dans les groupes ouverts. Pour le péritoine pariétal, les concentrations moyennes de platine n'étaient pas différentes entre le groupe 1 et les groupes 3 ou 4, mais plus élevées pour le groupe 2. Pour le péritoine viscéral, les concentrations étaient plus faibles dans les groupes fermés que dans le groupe 1 ou 2. Conclusions. La diffusion tissulaire de l'oxaliplatine au cours d une CHIP fermée reste plus faible qu en ouvert malgré l hyperpression. L augmentation de la pression à 40 cmH2O en fermé n améliore la pénétration. Dans ce modèle, une CHIP ouverte à 25 cm H2O permet d obtenir la meilleure pénétration tissulaire en oxaliplatine.DIJON-BU Médecine Pharmacie (212312103) / SudocSudocFranceF

Métastases hépatiques apparues pendant le suivi des cancers colorectaux opérés à visée curative (incidence à long terme, prise en charge et survie globale)

Introduction. Le pronostic du cancer colorectal dépend de la survenue de récidives loco-régionales. 15% des patients opérés d un cancer colorectal développeront des métastases hépatiques, apparaissant principalement durant les 2 années suivant la chirurgie. Peu de données existent concernant les récidives à long terme. Patients et méthodes. Les données de deux registres de cancers digestifs français (Côte d Or en Bourgogne et Calvados en Normandie) ont été analysées. Au total, 4584 patients diagnostiqués puis opérés d un cancer colorectal non métastatique ont été inclus entre 1985 et 2000. Le sexe, l âge, la date de diagnostic du cancer, la prise en charge et le suivi d éventuelles récidives ont été colligées. Deux périodes d études ont été distinguées : de 1985 à 1997 et de 1998 à 2010. Résultats. 12,2% des patients ont développé une ou des métastases hépatiques isolées à 10 ans de la chirurgie du cancer primitif. Ces métastases apparaissent principalement durant les 3 premières années, mais des récidives secondaires après 5 ans existent. Le taux de patients opérés de métastases hépatiques à augmenté lors des 15 dernières années sans que la différence soit significative (p=0,25). La survie globale à 5 ans des patients opérés est de 39%, tandis que celle des patients non opérés est de 3,7% à 3 ans, avec une augmentation significative de la survie si l on compare les deux périodes d études (2,3 vs 7,1% ; p=0,02). Une métastase survenant dans les 3 ans après la résection du primitif est de mauvais pronostic. Conclusion. Les progrès de prise en charge des métastases hépatiques sont confirmés à l échelle de la population. Le suivi à 10 ans des patients opérés d un cancer colorectal à visée curative confirme la survenue de métastases hépatiques tardives. Elles sont de meilleur pronostic que les récidives survenant durant les 3 premières annéesDIJON-BU Médecine Pharmacie (212312103) / SudocSudocFranceF

Effets de la pression et de la température sur la chimiothérapie intrapéritonéale

La carcinose péritonéale est l'envahissement du péritoine par des cellules malignes. Les traitements anticancéreux classiques sont palliatifs. Un traitement curatif associant une cytoréduction et une chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale donne des résultats prometteurs. L'hyperpression peut augmenter la pénétration de la chimiothérapie. Ce travail évalue l'effet de l'hyperpression et de l'hyperthermie en terme de pénétration, donc d'efficacité attendue, de l'oxalipplatine.DIJON-BU Médecine Pharmacie (212312103) / SudocSudocFranceF