83 research outputs found

    Attending Weak Signals: The Prevention of Work-related Illnesses

    Get PDF
    This article examines the characteristics of communication among managers, human resource (HR) experts, and occupational health care specialists, as they deal with such informal information as weak signals in the prevention of work-related illnesses, using a theoretical framework in which the prevention of work-related illness is analogous to theory on crisis management. This is a qualitative study in which individual and focus-group interviews were conducted in a Swedish context with occupational health care specialists, managers, and HR experts. The results suggest that organizational solutions have failed and continue to fail at controlling workers’ health problems, although the main difficulty is not in identifying the ‘right’ individually oriented weak signals. Rather, it is upper management’s reliance on formal information (e.g., statistics and surveys) – because of the difficulty in supplementing it with informal information (e.g., rumors and gossip) – that makes it difficult to improve traditional health and safety wor

    Life without professional work-perceptions about one’s self, interpersonal relations and social life after retirement

    Get PDF
    The aim of this study is to understand how healthy, older adults in Sweden perceive their life situation after retirement. The study is based on a lifeworld approach, and a phenomenographic method was used. Eighteen participants were interviewed, and data were analysed according to the phenomenographic principle of qualitatively different categories. Two categories were developed. The first category, “perceptions that draw attention inward, towards one’s self”, was further described in three subcategories: Sense of decreased status in society, the desire to keep aging at a distance, and contemplation of one’s own existence. The second category, “perceptions that draw attention outward, away from one’s self” was further described in the following four subcategories: caretaking of family members, involvement in social relationships, finding of deep meaning in animals and nature and engagement with society. In the discussion, the findings are further illuminated through comparisons with concepts such as maturity, wisdom and gerotranscendence, and reflections on the findings’ relevance to a caring context follow. The conclusion suggests this study can provide knowledge that will allow healthcare providers to bridge the gap between generations in order to provide high-quality care. However, for a more profound caring dialogue, for example, about the end of life, a deeper analysis is required

    Generation and Evaluation of a CYP2C9 Heteroactivation Pharmacophore

    Full text link

    Skog pÄ jordbruksmark

    Get PDF
    Under senare delen av 1900-talet har stora arealer jordbruksmark tagits ur drift. En första större nedlĂ€ggning, delvis följd av granplantering skedde under senare delen av 1960-talet. Under en andra period i decennieskiftet mellan 1980- och 90-talen utgick bidrag för att mark togs ur jordbruksdrift kombinerat med bidrag för plantering av lövtrĂ€d. Den gran frĂ„n 1960-talet som överlevt etableringen blev högproducerande och har gallrats och delvis slutavverkats. Historiskt sĂ„vĂ€l som för framtiden sker stora förĂ€ndringar i Europas jordbrukspolitik. Nu Ă€r det möjligt att fĂ„ gĂ„rdsstöd ocksĂ„ för odling av energigrödor, till vilka rĂ€knas Salix, hybridasp och poppel förutsatt att avverkning sker inom 20 Ă„r. GĂ„rdsstödet uppgĂ„r till 1 200-2 800 SEK/ha och Ă„r beroende pĂ„ lĂ€ge i landet. StĂ€ngsling kan ocksĂ„ stödjas till en kostnad av 12 000 SEK/ha. Jordbruksstödet, vilket Ă„r 2007 utgjorde 50 % av EU:s budget, förvĂ€ntas hamna pĂ„ 40 % Ă„r 2013 och kanske Ă€nnu lĂ€gre i nya planen för 2014-2020. Det hĂ€r redovisade projektet har som övergripande syfte att samla kunskap frĂ„n redan genomförd skogsodling pĂ„ svensk jordbruksmark och förmedla den till dem som avser att beskoga den bĂ€sta skogsodlingsmarken, den som blir över nĂ€r jordbruket minskar sin areal. Den samlade arealen som blir tillgĂ€nglig för beskogning under en 30-Ă„rsperiod har av Jordbruksverket, Skogsstyrelsen och SLU gemensamt uppskattats till 400 000 ha. Arealerna Ă€r ofta fragmenterade vilket pĂ„kallar smĂ„skaliga lösningar. Kapitel 2 ӁtgĂ€rder vid anlĂ€ggning och skötsel” syftar till att beskriva Ă„tgĂ€rder för bestĂ„nd pĂ„ jordbruksmark, sĂ„som de presenterats i inhemsk och övrig europeisk litteratur. HĂ€r behandlas Ă„tgĂ€rderna var för sig, medan Ă„tgĂ€rder sammankopplade till skötselsystem för omloppstider, tas upp i kapitel 8, ”Analyser av alternativ för beskogning av jordbruksmark”. Litteraturuppgifterna stĂ€lls mot utvĂ€rderingar av planteringar frĂ„n OmstĂ€llning-90, samt mot iakttagelser frĂ„n exkursioner till bestĂ„nd frĂ„n samma tid. TrĂ€dslagens stĂ„ndortskrav har uppmĂ€rksammats, speciellt dĂ€r man i praktiken inte tillrĂ€ckligt beaktat dessa krav. Andra exempel pĂ„ brister vid OmstĂ€llning-90 Ă€r försummad markbehandlig, ogrĂ€sbekĂ€mpning samt skydd mot vilt. Brist pĂ„ litteratur som direkt berör beskogning av jordbruksmark har kompenserats med material omfattande hög bonitet pĂ„ vanlig skogsmark. För flera av de exotiska trĂ€dslagen saknas det ofta inhemska erfarenheter och produktionssiffror. I kapitel 3, ”Plantmaterial, överlevnad och produktion i studerade planteringar” redovisas resultat frĂ„n planteringar pĂ„ 131 lokaler belĂ€gna framför allt i södra och mellersta Sverige. Dessa har inventerats under Ă„ren 2006-2009. Arter som studerats Ă€r: glasbjörk (Betula pubescens Ehrh.), vĂ„rtbjörk (Betula pendula Roth), grĂ„al (Alnus incana (L.) Moench.), klibbal (Alnus glutinosa (L.) Gaertner), fĂ„gelbĂ€r (Prunus avium L.), hybridasp (Populus tremuloides Michx. x Populus tremula L.), hybridpoppel (Populus sp.), hybridlĂ€rk (Larix x eurolepis A. Henry) och gran (Picea abies (L.) Karst.). Även ett fĂ„tal planteringar med lind (Tilia sp.) och tall (Pinus sylvestris L.) har inventerats. Resultat, frĂ„n tidigare inventeringar av 157 granplanteringar, har tillförts studien. Spontan invĂ€xt av lövtrĂ€d (asp, björk och sĂ€lg) pĂ„ nedlagd jordbruksmark har studerats i 7 bestĂ„nd. MĂ„nga planteringar har uppvisat hög tillvĂ€xt samt Ă€r oskadade och vĂ€lslutna. Överlevnaden har efter fem Ă„r varit mellan 70 och 90 % för björk- och alarterna samt granen. HĂ€nsyn har dock inte kunnat tas till planteringar som helt gĂ„tt ut och som dĂ€rmed inte kommit med i studien. HybridlĂ€rken har lĂ„g överlevnad, 20 %, huvudsakligen beroende pĂ„ viltbetning. VolymtillvĂ€xten varierar starkt mellan olika arter. De mest högproducerande Ă€r hybridasp och poppel, 13-19 m3sk per Ă„r och ha samt gran, 13 m3sk per Ă„r och ha, medan övriga arter producerar mellan 3 och 7 m3sk per Ă„r och ha. Plantering av gran pĂ„ jordbruksmark Ă€r idag en vĂ€l fungerande metod dĂ€r det finns lĂ€mpliga provenienser samt utarbetade markbehandlings- och planteringsmetoder. Kapitel 4 ”Virkeskvalitet i studerade planteringar” tar upp Ă€mnet kvalitets-pĂ„verkande faktorer. SĂ„dana faktorer har utvĂ€rderats hos provtrĂ€d i planteringar anlagda pĂ„ tidigare jordbruksmark. Studien omfattar 10 trĂ€dslag (poppel, hybridasp, vĂ„rt- och glasbjörk, klibbal, lind, fĂ„gelbĂ€r, hybridlĂ€rk, gran och tall). Totalt ingĂ„r 141 planteringar i detta material. En majoritet av planteringarna Ă€r 20 Ă„r eller yngre. Brösthöjdsdiametern hos inmĂ€tta provtrĂ€d varierar frĂ„n 3 till knappt 50 cm beroende pĂ„ trĂ€dslag, Ă„lder och lokal. Objektens nuvarande status med avseende pĂ„ stamskador (stambrott, flerstammighet och viltskador) och övriga virkeskvalitetsfel (stam- och rotkrok, sprötkvist, klyka och grengrovlek) har registrerats. Den totala andelen provtrĂ€d med nĂ„gon typ av stamskada och/eller kvalitetsfel var högre Ă€n 50 % för alla trĂ€dslag utom gran. Högst andel provtrĂ€d med stamskador hade lind, följt av hybridasp, klibbal och poppel. Bland övriga trĂ€dslag hade mindre Ă€n 15 % av provtrĂ€den nĂ„gon typ av stamskada. Flerstammighet var den dominerande stamskadan hos lind och klibbal. Viltskador i form av Ă€lgbetning och fejning registrerades för alla trĂ€dslag utom fĂ„gelbĂ€r, gran och tall. Hybridaspen hade högst frekvens provtrĂ€d med viltskador. Lind hade Ă€ven högst andel kvalitetsfel. Bland alla trĂ€dslag utom hybridasp och gran hade mer Ă€n hĂ€lften av provtrĂ€den ett eller flera kvalitetsfel. SlĂ€ngkrok var den vanligaste typen av kvalitetsfel hos glasbjörk, klibbal, tall, fĂ„gelbĂ€r, hybridlĂ€rk och gran. Sprötkvist förekom i högst andel hos lind följt av glasbjörk. Klykor förekom endast hos en liten andel av provtrĂ€den hos alla trĂ€dslag utom glasbjörk. Bland dessa registrerades klyka hos knappt vart tredje provtrĂ€d. Variationen mellan planteringar med samma trĂ€dslag Ă€r dock stor, bĂ„de vad gĂ€ller förekomst av olika typer av stamskador och kvalitetsfel. De varierande resultaten, bĂ„de inom och mellan trĂ€dslag, pekar pĂ„ att det finns potential att skapa god virkeskvalitet för flera olika trĂ€dslag pĂ„ bördig mark i Sverige. Kunskap och engagemang, rĂ€tt plantmaterial, anpassad skötsel och inte minst vĂ€l underhĂ„llet viltskydd möjliggör produktion av olika sortiment. De inventerade planteringarna Ă€r idag dock relativt unga och uppföljande studier av skadebild och virkesegenskaper bör dĂ€rför göras nĂ€r stammarna nĂ„tt gagnvirkesdimension. Kapitel 5 har titeln ”Teknik och ekonomi vid beskogning av jordbruksmark”. Tekniskt sett erbjuder tidigare jordbruksmark, som vanligen ligger pĂ„ plana sediment, speciella möjligheter för avancerade system som inte alltid Ă€r tillĂ€mpbara pĂ„ exempelvis normal sandig-moig morĂ€n. Planteringsplogen sĂ€nker anlĂ€ggningskostnaden pĂ„tagligt, kostnaden för stĂ€ngsling blir likasĂ„ lĂ€gre pĂ„ jordbruksmark. Biomassaskörd av sĂ„vĂ€l hela stĂ„ende trĂ€d som avverkningsrester och stubbar kan ofta drivas med god marknadsavsĂ€ttning, med begrĂ€nsade negativa tillvĂ€xteffekter samt mer rationellt jĂ€mfört med normal skogsmark. Drivarens ekonomiska fördelar ser ut att ofta komma till sin rĂ€tt pĂ„ beskogad jordbruksmark. I framtiden kan man vĂ€l tĂ€nka sig att en mer utvecklad teknik och metodik för exempelvis stamkvistning samt produktionsoptimering och automation kommer att tillĂ€mpas lĂ„ngt tidigare Ă€n pĂ„ den kuperade och mindre homogena normala skogsmarken. Ekonomin Ă€r viktig vid beskogning av jordbruksmark, inte minst pĂ„ grund av de höga anlĂ€ggningskostnaderna. Skogsbrukets speciella betingelser som beskattningen (reglerna för skogsdrift avviker i vissa avseenden starkt frĂ„n annan beskattning), den lĂ„nga tidshorisonten och produkternas mĂ„ngsidiga anvĂ€ndning mĂ„ste beaktas vid analys av ekonomin nĂ€r ny skog anlĂ€ggs. SkogsĂ€garens egen finansiella situation Ă€r avgörande för det kapital-avkastningskrav, som bör stĂ€llas pĂ„ en investering i bestĂ„ndsanlĂ€ggning. MarkvĂ€rde och Ă„rlig markersĂ€ttning (vid jĂ€mförelse med jordbruksgröda) som beslutskriterier ger möjlighet att stĂ€lla utfallet frĂ„n en specifik anlĂ€ggning mot andra placeringsalternativ. Möjligheten till bioenergiuttag har förbĂ€ttrat lönsamheten generellt och bidrar till att finansiera den intensiva skötseln av till exempel Ă€dellövskog. Det vanligaste alternativet pĂ„ lĂ€mnad jordbruksmark, att inget göra, ger bĂ„de utmaningar inför en kostsam nyanlĂ€ggning och möjligheter genom att befintlig naturlig föryngring bĂ„de kan utgöra produktionsalternativ och skydd Ă„t ett nytt underbestĂ„nd. ”MarkĂ€garnas attityder till beskogning av jordbruksmark”, som beskrivs i kapitel 6, har undersökts via litteraturstudier, intervjuer och diskussioner med forskare och handlĂ€ggare samt 15 djupintervjuer med markĂ€gare. Planteringarna i samband med OmstĂ€llning-90 blev ofta eftersatta, inte sĂ€llan beroende pĂ„ att de initierades av finansiellt stöd snarare Ă€n av företagarintresse. Vid EU-intrĂ€det 1995 Ă„terinfördes ett jordbruksstöd och mycket av den omstĂ€llda marken Ă„tergick till jordbruksproduktion. Ägare av större fastigheter, aktiva lantbrukare i Ă„ldern 40-65 Ă„r och innehavare av stor andel egen mark (fĂ„ arrenden) Ă€r de som frĂ€mst tagit jordbruksmark ur produktion genom att plantera Salix. Regelverket kring utarrendering av jordbruksmark utgör genom sin konstruktion ett hinder för beskogning, vilket blir kĂ€nnbart eftersom ca 45 % av jordbruksmarken Ă€r utarrenderad. MarkĂ€garna har löst sitt rĂ„dgivningsbehov dels via olika organisationer och företag dels via Internet, som uppgavs fungera bra enligt ca hĂ€lften av respondenterna. Argument för plantering som nĂ€mnts vid intervjuerna Ă€r: önskan att skapa bĂ€ttre arrondering genom att plantera igen insprĂ€ngda Ă„kerplĂ€ttar och jĂ€mna till Ă„kerkanter, ren nyfikenhet och ambitionen att minska arbetsintensiteten i jordbruket. Planteringsbeslut tas inte sĂ€llan vid övertagande av fastigheten, eller nĂ€r arrenden upphör. I ett fall har man insett att det varit fullt möjligt att plantera poppel eller hybridasp med bibehĂ„llet gĂ„rdsstöd. Man Ă€r ofta beredd att ta hĂ€nsyn till bĂ„de grannars och allmĂ€nhetens synpunkter pĂ„ hur marken brukas och menar att detta styr mot lövtrĂ€d. I ett fall har granplantering gett upphov till uttalat missnöje. Det tidigare trĂ€desbidraget som krĂ€vde Ă„rlig ansning av marken motverkade sĂ„vĂ€l aktiv beskogning som naturlig igenvĂ€xning (vilket ocksĂ„ varit avsikten). DjurhĂ„llning, inte sĂ€llan kopplad till ”jordhunger”, motverkar Ă€ven den beskogningen av jordbruksmark. PĂ„ tĂ€tortsnĂ€ra, men Ă€ven pĂ„ mindre fastigheter i skogsbygd, finns ofta tanken att beskogning sĂ€nker fastighetsvĂ€rdet. Det finns ocksĂ„ en generell – och ofta stark – skepsis till att plantera igen marker som brutits av tidigare generationer. MarkĂ€garnas situation Ă€r idag inte stabil, jordbrukspolitiken stĂ„r inför stora förĂ€ndringar. Ofta Ă€r ersĂ€ttningsfrĂ„gan central för markĂ€garen. Flera av dagens markanvĂ€ndningsalternativ skulle falla om stöden för dessa togs bort. Om flera större markĂ€gare fĂ„r kunskap om de ekonomiska incitamenten för att odla energigrödor kan exempelvis poppel komma att planteras i lĂ„ngt större utstrĂ€ckning Ă€n idag. I kaptitel 7 beskrivs ”AllmĂ€nhetens attityder till beskogning av jordbruksmark”. Attityderna till beskogning, framför allt med gran har i stort sett varit negativ. Staten har anpassat sig dĂ€rtill och vid den andra nedlĂ€ggningsvĂ„gen vid decennieskiftet mellan 1980- och 1990-talen enbart gett bidrag för beskogning med lövtrĂ€d. En frĂ„ga har dĂ€rför varit att utreda hur denna förĂ€ndring mottagits och om det finns konkreta Ă„tgĂ€rder, för att öka acceptansen för fortsatt beskogning av jordbruksmark. GenomgĂ„ngen litteratur och en enkĂ€t innehĂ„llande bestĂ„ndsbilder och pĂ„stĂ„enden om beskogning av jordbruksmark, riktad till personer i Ă„ldern 16-75 Ă„r, har anvĂ€nts i projektet. Lövskog visar sig avsevĂ€rt mer uppskattad Ă€n gran eller lĂ€rk. Barrskog kan dock accepteras i avskilda lĂ€gen. Björk, hybridasp och ek upplevs ganska lika i jĂ€mförbara utvecklingsstadier. De tvĂ„ förra arterna utvecklas emellertid snabbt och nĂ„r den mer uppskattade uppvuxna stamskogen fortare Ă€n exempelvis ek och gran. Eken, som fĂ„r stĂ„ lĂ€nge i stamskogsstadiet, innebĂ€r Ă„ andra sidan liten Ă„rlig föryngringsareal, vilket uppfattas positivt. Motsatsen Ă€r hybridasp som pĂ„ grund av kort omloppstid i genomsnitt ger hög tidsandel i ungdomsstadiet. Valet mellan produktionsalternativ (trĂ€dslag och skötselsystem) bör ske frĂ„n flera utgĂ„ngspunkter. Viktigt Ă€r att det uthĂ„lligt kommer att finnas kunskap, organisation och ekonomi för valt alternativ. Avancerad skötsel av Ă€dellövskog Ă€r realistisk endast för en mindre andel av skogsĂ€garna. Odling av ovanliga trĂ€dslag kan medföra svĂ„rbedömd virkesavsĂ€ttning, vilket krĂ€ver en marknadsinriktad skogsĂ€gare. SnabbvĂ€xare som hybridasp, poppel, hybridlĂ€rk och douglasgran kan erbjuda mycket hög lönsamhet, men de, i synnerhet douglasgranen, krĂ€ver ocksĂ„ avancerad skötsel och hög kunskapsnivĂ„. Bland traditionella svenska trĂ€dslag Ă€r björken svĂ„r att fĂ„ lönsam, men denna Ă€r i gengĂ€ld överlĂ€gsen frĂ„n rekreationssynpunkt. Det sĂ€kraste alternativet som dessutom ger god lönsamhet och som bĂ€st passar en normal skogsĂ€gare Ă€r gran, gĂ€rna genetiskt förĂ€dlad. Sitkagranen som till skötsel och virkesegenskaper liknar vanlig gran, Ă€r ett intressant snabbvĂ€xande alternativ, dock fortfarande relativt lite prövat i landet. Olika strategier för gran (vanlig vitrysk gran, förĂ€dlad gran respektive sitkagran) har prövats mot virkesprismĂ€ssigt sĂ€mre respektive bĂ€ttre framtidsscenarier. Generellt kan man konstatera att satsning pĂ„ snabbvĂ€xande trĂ€dslag och provenienser och pĂ„ relativt glesa anlĂ€ggningar ger sĂ„vĂ€l stabil ekonomi vid sĂ€nkta virkespriser som offensiva möjligheter vid höjda priser. En fem- till tio- och i nĂ„got fall femtonfaldig ökning av markvĂ€rdet relativt satsat kapital erhĂ„lls vid 20 % virkesprishöjning

    Immune priming using DC- and T cell-targeting gene therapy sensitizes both treated and distant B16 tumors to checkpoint inhibition

    Get PDF
    Immune checkpoint inhibitors have revolutionized the treatment of metastatic melanoma, but most tumors show resistance. Resistance is connected to a non-T cell inflamed phenotype partially caused by a lack of functional dendritic cells (DCs) that are crucial for T cell priming. Herein, we investigated whether the adenoviral gene vehicle mLOAd703 carrying both DC- and T cell-activating genes can lead to inflammation in a B16-CD46 model and thereby overcome resistance to checkpoint inhibition therapy. B16-CD46 cells were injected subcutaneously in one or both flanks of immuno-competent C57BL/6J mice. mLOAd703 treatments were given intratumorally alone or in combination with intraperitoneal checkpoint inhibition therapy (anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-TIM-3). Tumor, lymph node, spleen, and serum samples were analyzed for the presence of immune cells and cytokines/chemokines. B16-CD46 tumors were non-inflamed and resistant to checkpoint blockade. In contrast, mLOAd703 treatment led to infiltration of the tumor by CD8(+) T cells, natural killer (NK) cells, and CD103(+) DCs, accompanied by a systemic increase of pro-inflammatory cytokines interferon gamma (IFN-gamma), tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha), and interleukin-27 (IL-27). This response was even more pronounced after combining the virus with checkpoint therapy, in particular with anti-PD-L1 and anti-TIM-3, leading to further reduced tumor growth in injected lesions. Moreover, anti-PD-L1 combination also facilitated abscopal responses in non-injected lesions

    Increased concentrations of polychlorinated biphenyls, hexachlorobenzene, and chlordanes in mothers of men with testicular cancer.

    Get PDF
    An increasing incidence of testicular cancer has been reported from several countries in the Western world during the last decades. According to current hypothesis, testicular cancer is initiated during the fetal period, and exposure to endocrine disruptors, i.e., xenoestrogens, has been of concern. In this investigation we studied the concentrations of the sum of 38 polychlorinated biphenyls (PCBs), p,p'-dichlorodiphenyl-dichloroethylene, hexachlorobenzene (HCB), and chlordanes, in 61 cases with testicular cancer and 58 age-matched controls. Furthermore, case and control mothers were also asked to participate, and 44 case mothers and 45 control mothers agreed. They were of similar age. In cases only the concentration on lipid basis of cis-nonachlordane was significantly increased, whereas case mothers showed significantly increased concentrations of the sum of PCBs, HCB, trans- and cis-nonachlordane, and the sum of chlordanes. Among case mothers the sum of PCBs yielded an odds ratio (OR) of 3.8; 95% confidence interval (CI), 1.4-10 was calculated using the median concentration for the control mothers as cutoff value. For HCB, OR = 4.4 (95% CI, 1.7-12); for trans-nonachlordane, OR = 4.1 (95% CI, 1.5-11); for cis-nonachlordane, OR = 3.1 (95% CI, 1.2-7.8); and for sum of chlordanes, OR = 1.9 (95% CI, 0.7-5.0). No consistent different risk pattern was found for seminoma or nonseminoma testicular cancer

    Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia

    Get PDF
    Schizophrenia has a heritability of 60-80%1, much of which is attributable to common risk alleles. Here, in a two-stage genome-wide association study of up to 76,755 individuals with schizophrenia and 243,649 control individuals, we report common variant associations at 287 distinct genomic loci. Associations were concentrated in genes that are expressed in excitatory and inhibitory neurons of the central nervous system, but not in other tissues or cell types. Using fine-mapping and functional genomic data, we identify 120 genes (106 protein-coding) that are likely to underpin associations at some of these loci, including 16 genes with credible causal non-synonymous or untranslated region variation. We also implicate fundamental processes related to neuronal function, including synaptic organization, differentiation and transmission. Fine-mapped candidates were enriched for genes associated with rare disruptive coding variants in people with schizophrenia, including the glutamate receptor subunit GRIN2A and transcription factor SP4, and were also enriched for genes implicated by such variants in neurodevelopmental disorders. We identify biological processes relevant to schizophrenia pathophysiology; show convergence of common and rare variant associations in schizophrenia and neurodevelopmental disorders; and provide a resource of prioritized genes and variants to advance mechanistic studies

    Abdominal aortic aneurysm is associated with a variant in low-density lipoprotein receptor-related protein 1

    Get PDF
    Abdominal aortic aneurysm (AAA) is a common cause of morbidity and mortality and has a significant heritability. We carried out a genome-wide association discovery study of 1866 patients with AAA and 5435 controls and replication of promising signals (lead SNP with a p value < 1 × 10-5) in 2871 additional cases and 32,687 controls and performed further follow-up in 1491 AAA and 11,060 controls. In the discovery study, nine loci demonstrated association with AAA (p < 1 × 10-5). In the replication sample, the lead SNP at one of these loci, rs1466535, located within intron 1 of low-density-lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1) demonstrated significant association (p = 0.0042). We confirmed the association of rs1466535 and AAA in our follow-up study (p = 0.035). In a combined analysis (6228 AAA and 49182 controls), rs1466535 had a consistent effect size and direction in all sample sets (combined p = 4.52 × 10-10, odds ratio 1.15 [1.10-1.21]). No associations were seen for either rs1466535 or the 12q13.3 locus in independent association studies of coronary artery disease, blood pressure, diabetes, or hyperlipidaemia, suggesting that this locus is specific to AAA. Gene-expression studies demonstrated a trend toward increased LRP1 expression for the rs1466535 CC genotype in arterial tissues; there was a significant (p = 0.029) 1.19-fold (1.04-1.36) increase in LRP1 expression in CC homozygotes compared to TT homozygotes in aortic adventitia. Functional studies demonstrated that rs1466535 might alter a SREBP-1 binding site and influence enhancer activity at the locus. In conclusion, this study has identified a biologically plausible genetic variant associated specifically with AAA, and we suggest that this variant has a possible functional role in LRP1 expression
    • 

    corecore