Characterization of two candidate genes, NCoA3 and IRF8, potentially involved in the control of HIV-1 latency

BACKGROUND: The persistence of latent HIV-1 reservoirs is the principal barrier preventing the eradication of HIV-1 infection in patients by current antiretroviral therapy. It is thus crucial to understand the molecular mechanisms involved in the establishment, maintenance and reactivation of HIV-1 latency. Since chromatin remodeling has been implicated in the transcriptional reactivation of the HIV-1 promoter, we assessed the role of the histone deacetylase inhibitor sodium butyrate (NaB) on two HIV-1 latently infected cell lines (U1 and ACH-2) gene expression. RESULTS: Analysis of microarrays data led us to select two candidate genes: NCoA3 (Nuclear Receptor Coactivator 3), a nuclear receptor coactivator and IRF8 (Interferon Regulatory Factor 8), an interferon regulatory factor. NCoA3 gene expression is upregulated following NaB treatment of latently infected cells whereas IRF8 gene expression is strongly downregulated in the promonocytic cell line following NaB treatment. Their differential expressions were confirmed at the transcriptional and translational levels. Moreover, NCoA3 gene expression was also upregulated after treatment of U1 and ACH-2 cells with phorbol myristyl acetate (PMA) but not trichostatin A (TSA) and after treatment with NaB of two others HIV-1 latently infected cell lines (OM10.1 and J1.1). IRF8 gene is only expressed in U1 cells and was also downregulated after treatment with PMA or TSA. Functional analyses confirmed that NCoA3 synergizes with Tat to enhance HIV-1 promoter transcription and that IRF8 represses the IRF1-mediated activation through the HIV-1 promoter Interferon-stimulated response element (ISRE). CONCLUSION: These results led us to postulate that NCoA3 could be involved in the transcriptional reactivation of the HIV-1 promoter from latency and that IRF8 may contribute to the maintenance of the latent state in the promonocytic cell line. Implication of these factors in the maintenance or reactivation of the viral latency may provide potential new targets to control HIV-1 replication in latent viral reservoirs

Nouvelles données sur l’agglomération antique d’<i>Epomanduodurum</i> (Mandeure et Mathay, Doubs)

International audienceDem antiken Mandeure-Mathay (Epomanduodurum), dem aufgrund seiner Größe und seiner bedeutenden Monumentalbauten im Sequanerland der zweite Platz nach dem Civitas-Hauptort Besançon zukommt, ist seit 2001 ein pluridisziplinäres Forschungsprojekt gewidmet. Im Anschluß an einen im Jahrgang 2007 dieser Zeitschrift vorgelegten Beitrag berichtet das vorliegende Dossier über die Forschungen der Jahre 2005 bis 2011. Parallel zur Weiterführung und Vertiefung der im Bereich der Kult- und Monumentalbauten begonnenen Arbeiten, trieb das Forschungsteam während dieses zweiten Projektabschnittes verschiedene Studien zur gesamten antiken Stadtanlage und der sie umgebenden Mikroregion voran. Diese Untersuchungen liefern neue Einsichten zur Entstehung, Entwicklung und zum Niedergang von Epomanduodurum und tragen zu einem vertieften Verständnis der Gestalt dieser Stadt und ihrer religiösen, ökonomischen und sozialen Organisation im Zeitraum vom Ende der Eisenzeit bis zum Frühmittelalter bei.A collective research program is studying since 2001 the ancient agglomeration of Mandeure-Mathay (Epomanduodurum), considered as second one after the chief town Besançon, in the Sequani territory, by its size and its impressive monumental buildings. This article, following a previous paper published in Gallia in 2007, draws up a report of the researches completed between 2005 and 2011. In this second stage, alongside the ongoing in-depth investigations on cult and monumental area, the PCR (Collective Program Research) team intensified its different studies and researches on the ancient agglomeration and its microregional environment. These studies lead to a better understanding of the appearance, development and decline of Epomanduodurum ; a better knowledge of its morphology, and its religious, economic and social organization between the end of the Iron Age and the Early Middle Ages.L’agglomération antique de Mandeure-Mathay (Epomanduodurum), considérée comme la seconde du pays séquane par ses dimensions et l’ampleur de sa parure monumentale, derrière la capitale de cité, Besançon, fait l’objet d’un programme collectif de recherche (PCR), pluridisciplinaire, depuis 2001. Le présent dossier, qui fait suite à un précédent article paru dans Gallia en 2007, dresse un bilan des recherches réalisées entre 2005 et 2011. Dans cette seconde étape, parallèlement à la poursuite et à l’approfondissement des actions engagées sur le secteur cultuel et monumental, l’équipe du PCR a accentué les études et investigations de diverses natures portant sur l’ensemble de l’agglomération antique et sur l’espace microrégional dans lequel celle-ci s’insère. Ces recherches aboutissent à une meilleure compréhension des modalités d’émergence, de développement et de déclin de la ville d’Epomanduodurum, et à une connaissance plus approfondie de sa morphologie et de son organisation religieuse, économique et sociale, entre la fin de l’âge du Fer et le haut Moyen Âge

Early liver transplantation for severe alcohol-related hepatitis not responding to medical treatment: a prospective controlled study

peer reviewedBackground: Early liver transplantation for severe alcohol-related hepatitis is an emerging treatment option. We aimed to assess the risk of alcohol relapse 2 years after early liver transplantation for alcohol-related hepatitis compared with liver transplantation for alcohol-related cirrhosis after at least 6 months of abstinence. Methods: We conducted a multicentre, non-randomised, non-inferiority, controlled study in 19 French and Belgian hospitals. All participants were aged 18 years or older. There were three groups of patients recruited prospectively: patients with severe alcohol-related hepatitis who did not respond to medical treatment and were eligible for early liver transplantation according to a new selection scoring system based on social and addiction items that can be quantified in points (early transplantation group); patients with alcohol-related cirrhosis listed for liver transplantation after at least 6 months of abstinence (standard transplantation group); patients with severe alcohol-related hepatitis not responding to medical treatment not eligible for early liver transplantation according to the selection score (not eligible for early transplantation group), this group did not enter any further liver transplantation processes. We also defined a historical control group of patients with severe alcohol-related hepatitis unresponsive to medical therapy and non-transplanted. The primary outcome was the non-inferiority of 2-year rate of alcohol relapse after transplantation in the early transplantation group compared with the standard transplantation group using the alcohol timeline follow back (TLFB) method and a prespecified non-inferiority margin of 10%. Secondary outcomes were the pattern of alcohol relapse, 2-year survival rate post-transplant in the early transplantation group compared with the standard transplantation group, and 2-year overall survival in the early transplantation group compared with patients in the not eligible for early transplantation group and historical controls. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT01756794. Findings: Between Dec 5, 2012, and June 30, 2016, we included 149 patients with severe alcohol-related hepatitis: 102 in the early transplantation group and 47 in the not eligible for early transplantation group. 129 patients were included in the standard transplantation group. 68 patients in the early transplantation group and 93 patients in the standard transplantation group received a liver transplant. 23 (34%) patients relapsed in the early transplantation group, and 23 (25%) patients relapsed in the standard transplantation group; therefore, the non-inferiority of early transplantation versus standard transplantation was not demonstrated (absolute difference 9·1% [95% CI –∞ to 21·1]; p=0·45). The 2-year rate of high alcohol intake was greater in the early transplantation group than the standard transplantation group (absolute difference 16·7% [95% CI 5·8–27·6]) The time spent drinking alcohol was not different between the two groups (standardised difference 0·24 [95% CI −0·07 to 0·55]), but the time spent drinking a large quantity of alcohol was higher in the early transplantation group than the standard transplantation group (standardised difference 0·50 [95% CI 0·17–0·82]). 2-year post-transplant survival was similar between the early transplantation group and the standard transplantation group (hazard ratio [HR] 0·87 [95% CI 0·33–2·26]); 2-year overall survival was higher in the early transplantation group than the not eligible for early transplantation group and historical controls (HR 0·27 [95% CI 0·16–0·47] and 0·21 [0·13–0·32]). Interpretation: We cannot conclude non-inferiority in terms of rate of alcohol relapse post-transplant between early liver transplantation and standard transplantation. High alcohol intake is more frequent after early liver transplantation. This prospective controlled study confirms the important survival benefit related to early liver transplantation for severe alcohol-related hepatitis; and this study provides objective data on survival and alcohol relapse to tailor the management of patients with severe alcohol-related hepatitis. Funding: The present study has been granted by the French Ministry of Health—Programme Hospitalier de Recherche Clinique 2010

Grecs et indigènes de la Catalogne à la mer Noire

Le programme de travail qui aboutit à ce livre s’inscrit dans le cadre du réseau d’excellence européen Ramses2, initié par la Maison méditerranéenne des sciences de l’homme. Une demi-douzaine de tables rondes ont réuni entre 2006 et 2008, d’un bout à l’autre de la Méditerranée (à Empúries, Aix-en-Provence, Palerme, Naples, Athènes), quelque soixante-dix chercheurs essentiellement français, italiens et espagnols, mais aussi anglais, grecs, bulgares, roumains, canadiens et russes. Il s’agissait d’étudier les rapports d’acculturation entre colons grecs et populations indigènes, en tenant compte des différences géographiques et chronologiques mais aussi de l’historiographie et des habitudes de recherche des diverses institutions. Les nombreuses communications qui ont jalonné les six tables rondes sont ici la plupart du temps précédées de textes introductifs. Une première partie, consacrée aux approches régionales, permet d’illustrer l’état de la recherche dans quelques régions choisies (autour d’Empuries, d’Himère, de Marseille, de Vélia, en Thrace et en mer Noire). La seconde partie, thématique, aborde un certain nombre de thèmes de recherche dans les régions précédentes, mais aussi dans d’autres régions du monde de la colonisation grecque. Le point de vue adopté dans ce livre est d’abord celui de la culture matérielle ; l’approche en est essentiellement archéologique. On se demandera par exemple quels sont les indices archéologiques qui permettent de dire si un site est habité par des Grecs, par des indigènes ou par une population “mixte”, et comment ces indices ont été appréciés selon les périodes et selon les régions. Beaucoup de communications présentent des synthèses régionales ou thématiques, mais une large place est faite également à des sites inédits, pour lesquels on n’a pas hésité à livrer une abondante documentation (plans, matériel de fouille). C’est en effet par le renouvellement de la documentation archéologique que nous pouvons espérer avancer dans la compréhension des rapports d’acculturation entre les colons grecs et les populations locales

Contacts et acculturations en Méditerranée occidentale

La question des contacts entre les différents peuples qui bordent les rives de la Méditerranée nord occidentale est l’un des sujets phares de la recherche archéologique de ces trente dernières années. Que l’on parle d’époque archaïque et classique ou de Protohistoire et d’âge du Fer, les échanges et les processus d’acculturation de ces peuples qui entrèrent alors en contact les uns avec les autres : Grecs, Celtes, Phéniciens, Ibères, Ligures, Étrusques, ont retenu l’attention des chercheurs travaillant sur l’expansion grecque dans ces régions, sur les trafics commerciaux, sur les échanges culturels. L’œuvre de Michel Bats (Directeur de recherche honoraire du CNRS) traverse toutes ces thématiques : la présence des Phocéens et des Étrusques dans le bassin occidental de la Méditerranée, l’acculturation et les identités ethno-culturelles, les recherches sur la céramique et ses usages dans une perspective anthropologique, l’appropriation de l’écriture par les sociétés protohistoriques. Ses collègues et amis, en organisant ce colloque et en participant à ces actes, entendent lui témoigner leur amitié et leur dette intellectuelle. Ce volume réunit des articles des meilleurs spécialistes, actuels de la question - des chercheurs de toute la Méditerranée - autour des quatre grands thèmes que nous venons d’évoquer afin tout à la fois de dresser un bilan et de définir de nouvelles perspectives. Cet ouvrage présente donc aussi bien des synthèses - sur la présence grecque en Espagne, sur l’origine de l’écriture, sur les pratiques funéraires, sur les identités culturelles et ethniques - que des découvertes récentes concernant la thématique des contacts et de l’acculturation en Méditerranée nord occidentale : l’agglomération du Premier âge du Fer de La Cougourlude (Lattes, Hérault) fouillée durant l’été 2010 ; le sanctuaire hellénistique de Cumes et les fouilles récentes de Fratte en Italie ; les ateliers de potiers de Rosas en Espagne ; les dernières découvertes d’Olbia de Provence

A Solve-RD ClinVar-based reanalysis of 1522 index cases from ERN-ITHACA reveals common pitfalls and misinterpretations in exome sequencing

Purpose Within the Solve-RD project (https://solve-rd.eu/), the European Reference Network for Intellectual disability, TeleHealth, Autism and Congenital Anomalies aimed to investigate whether a reanalysis of exomes from unsolved cases based on ClinVar annotations could establish additional diagnoses. We present the results of the “ClinVar low-hanging fruit” reanalysis, reasons for the failure of previous analyses, and lessons learned. Methods Data from the first 3576 exomes (1522 probands and 2054 relatives) collected from European Reference Network for Intellectual disability, TeleHealth, Autism and Congenital Anomalies was reanalyzed by the Solve-RD consortium by evaluating for the presence of single-nucleotide variant, and small insertions and deletions already reported as (likely) pathogenic in ClinVar. Variants were filtered according to frequency, genotype, and mode of inheritance and reinterpreted. Results We identified causal variants in 59 cases (3.9%), 50 of them also raised by other approaches and 9 leading to new diagnoses, highlighting interpretation challenges: variants in genes not known to be involved in human disease at the time of the first analysis, misleading genotypes, or variants undetected by local pipelines (variants in off-target regions, low quality filters, low allelic balance, or high frequency). Conclusion The “ClinVar low-hanging fruit” analysis represents an effective, fast, and easy approach to recover causal variants from exome sequencing data, herewith contributing to the reduction of the diagnostic deadlock

La greffe de cellules souches hématopoïétiques (indications, déroulement et suivi)

La greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) est devenue une alternative thérapeutique importante pour le traitement de nombreuses pathologies cancéreuses, notamment les leucémies. Les CSH se trouvent principalement dans la MO. Cependant, on les trouve également en grande quantité dans le sang de cordon ombilical ou bien dans le sang périphérique après mobilisation par un facteur de croissance. Il est donc possible de greffer non seulement une MO mais aussi un sang de cordon ou un sang périphérique riches en cellules souches, provenant soit d'un donneur (allogreffe), soit du malade lui-même (autogreffe). Le pouvoir curatif de l'allogreffe est basé sur le contrôle antitumoral immunologique assuré par des effecteurs immuns allogéniques appelés effet graft versus leukemia (greffon contre leucémie) mais se heurte égalemment à l'effet graft versus host (greffon contre hôte), complication majeure en terme de morbi-mortalité. La greffe autologue de CSH est un support thérapeutique à un traitement d'intensification reposant sur la relation entre la dose de chimiothérapie utilisée et son efficacité antitumorale. Mais la greffe de CSH présente un certain nombre de risques, parmi lesquels on peut distinguer les risques immunologiques (rejet et réaction du greffon contre l'hôte), infectieux et toxiques.CHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocSudocFranceF