Ancient agriculture in Southeast Arabia: A three thousand year record of runoff farming from central Oman (Rustaq)

Runoff farming is a key hydro-agricultural strategy that has proven efficient in arid areas. Research in Arabia on the function, development, maintenance, durability and abandonment of this technology is scarce. A multiproxy investigation (cartography, sedimentology, pedology, geochemistry, paleo-ecology and chronology) was conducted on a recently abandoned terraced area in Rustaq, Northern Oman. The aim was to characterize the formation, function and management of this runoff system and the driving factors behind its success. Cycles of cultivation were identified during the Iron Age II/III periods (specifically 750–450 BCE), the Early Pre-Islamic Period (PIR) (specifically 350–200 BCE), the Early and Middle Islamic periods (specifically 8–10th C CE, 13th-14th C CE) and the late Islamic period (specifically 17th C CE and later). This expansion and perenniality was possible thanks to: 1- available water (local to micro-regional orogenic precipitation despite a regional aridification during these periods); 2- suitable soils (weathered geological outcrops, probable aeolian /dust particles); 3- a system of production combining crops and husbandry; 4- a progressive increase in agricultural specialization (crops grown and techniques) in parallel with a diversification in hydraulic technology. These results are to some degree in accordance with known phases of settlement intensification and economic growth, but also reveal the persistence of small-scale rural livelihoods during periods of harsh conditions for which archaeological traces are very scarce

Підходи до підвищення пероральної біодоступності активних фармацевтичних інгредієнтів другого класу за біофармацевтичною класифікаційною системою

Aim. To compare existing approaches used for enhancing oral bioavailability (BA) of class II active pharmaceutical ingredients (API) and categorize them in the order of most promising.Materials and methods. The material of the article was literary data about approaches used for enhancing oral bioavailability of class II active pharmaceutical ingredients with a high permeability and poor solubility. Methods of information search, methods of comparison and generalization, systematic methods were used to carry out the researchtasks.Results and discussion. During last 20 years, the share of class II API in accordance with the biopharmaceutical classification system (i.e. with low solubility and high permeability) is continuously increasing at the world market and different stages of pharmaceutical product development. The approaches to improving oral BA of class II API which can be used to develop generic and modified generic drugs have been discussed in this article. These approaches were considered from the point of view of the principle of increasing the oral BA. It is concluded that promising approaches to increase oral BA should meet the following requirements: rapid achievement of oversaturated API concentration and its subsequent maintenance, keeping the whole API dose dissolved during transit through the intestines. Increased solubility and specific surface area are used as the main levers in all these approaches to improve oral bioavailability. At the same time, the ability to form supersaturated solutions and the retention of high concentrations during transit through the intestine differs depending on the approach.Conclusions. The most promising approaches to increase oral bioavailability, contributing to the formation of supersaturated solutions and maintaining high concentrations during transit are included: solid amorphous dispersions of API; digestible formulations that form micelles/emulsions in the intestine; and digestible inclusion complexes with cyclodextrins.Цель работы заключается в сравнении существующих подходов к повышению пероральной биодоступности активных фармацевтических ингредиентов II класса по биофармацевтической классификационной системе и определения среди них наиболее перспективных.Материалы и методы. Материалом статьи служили данные литературы относительно подходов к повышению пероральной биодоступности активных фармацевтических ингредиентов II класса, которые имеют высокую проницаемость и неудовлетворительную растворимость. Для исследования использованы методы информационного поиска, систематизации, сравнения и обобщения.Результаты и их обсуждение. В течение последних 20 лет на мировом рынке и на различных этапах разработки лекарственных средств наблюдается постоянное увеличение доли активных фармацевтических ингредиентов ІІ класса согласно биофармацевтической классификационной системе, т. е. с низкой растворимостью и высокой проницаемостью. Рассмотрены подходы к повышению пероральной биодоступности активных фармацевтических ингредиентов ІІ класса, которые могут быть использованы для разработки генерических и модифицированных генерических лекарственных средств. Данные подходы рассмотрены с точки зрения принципа повышения пероральной биодоступности. Было сделано заключение, что перспективные подходы к повышению пероральной биодоступности должны соответствовать следующим требованиям: быстрое достижение высокой (перенасыщенной) концентрации и последующее удержание высокой концентрации, которое позволяет растворить активные фармацевтические ингредиенты в течение транзита через кишечник. Повышение растворимости и удельной поверхностной площади используются как основные рычаги во всех упомянутых подходах к повышению пероральной биодоступности. В то же время способность к образованию перенасыщенных растворов и удержание высокой концентрации в течение транзита через кишечник отличаютсяв зависимости от подхода.Выводы. К наиболее перспективным подходам к повышению пероральной биодоступности, способствующим образованию перенасыщенных растворов и поддержанию высокой концентрации в течение транзита, были отнесены: твердые аморфные дисперсии активных фармацевтических ингредиентов рецептуры, которыеобразуют в кишечнике мицеллы/эмульсии или содержат комплексы включения с циклодекстринами и поддаются перевариванию.Мета роботи полягає у порівнянні існуючих підходів до підвищення пероральної біодоступності активних фармацевтичних інгредієнтів ІІ класу за біофармацевтичною класифікаційною системою та визначення серед них найбільш перспективних.Матеріали та методи. Матеріалом статті слугували дані наукових досліджень стосовно підходів до підвищення пероральної біодоступності активних фармацевтичних інгредієнтів ІІ класу, що мають високу проникність та незадовільну розчинність. Для дослідження використані методи інформаційного пошуку, систематизації, порівняння та узагальнення.Результати та їх обговорення. Впродовж останніх 20 років на світовому ринку та різних етапах розробки лікарських засобів спостерігається постійне збільшення частки активних фармацевтичних інгредієнтів ІІ класу за біофармацевтичною класифікаційною системою, тобто з низькою розчинністю та високою проникністю. Розглянуті підходи до підвищення пероральної біодоступності активних фармацевтичних інгредієнтів ІІ класу, які можуть бути використані для розробки генеричних та модифікованих генеричних лікарських засобів. Наведені підходи розглянуті з точки зору принципу підвищення пероральної біодоступності. Зроблено висновок, що перспективні підходи до підвищення пероральної біодоступності повинні відповідати таким вимогам: швидкому досягненню високої (перенасиченої) концентрації і подальшому утриманню високої концентрації, що дозволяє розчинити активні фармацевтичні інгредієнти впродовж транзиту через кишківник. Підвищення розчинності і питомої поверхневої площі використовуються як основні важелі у всіх згаданих підходах до підвищення пероральної біодоступності. У той же час здатність до утворення перенасичених розчинів і утримання високої концентрації впродовж транзиту через кишківник відрізняється в залежності від підходу.Висновки. До найбільш перспективних підходів до підвищення пероральної біодоступності, що сприяють утворенню перенасичених розчинів і підтримці високої концентрації впродовж транзиту, були віднесені: тверді аморфні дисперсії активних фармацевтичних інгредієнтів, рецептури, які утворюють в кишківнику міцели/емульсії або містять комплекси включення з циклодекстринами і піддаються перетравлюванню

ЗАСТОСУВАННЯ ІНФОРМАЦІЙНО-АНАЛІТИЧНОЇ СИСТЕМИ „ФАРМЕКСПЕРТ СЕРВІС” ДЛЯ АНАЛІЗУ ЕКОНОМІЧНОЇ ЕФЕКТИВНОСТІ

The article aduces the main stages of pharmacoeconomic calculations to establish the size of the labour costs of employees’ pharmacies military medical service. To determine the cost-effectiveness of implementing IAS "FES", we used a methodical approach to evaluateg the use of new technological processes.Исследование посвящено определению факторов повышения экономической эффективности информационно-аналитической системы "Фармэксперт сервис" (ИАС "ФЭС"), прежде всего путем анализа трудозатрат ее применения. Сформулированы цели и методические подходы к определению основных функциональных требований к программному обеспечению, направленному на автоматизацию проведения фармакоэкономического исследования.Дослідження присвячено визначенню факторів підвищення економічної ефективності інформаційно-аналітичної системи «Фармексперт сервіс» (ІАС “ФЕС”), перш за все шляхом аналізу витрат праці від її застосування. Сформульовано цілі та методичні підходи визначення основних функціональних вимог до програмного забезпечення, спрямованого на автоматизацію проведення фармакоекономічного дослідження

Pharmacogenomics of GLP-1 receptor agonists: a genome-wide analysis of observational data and large randomised controlled trials

Background: In the treatment of type 2 diabetes, GLP-1 receptor agonists lower blood glucose concentrations, body weight, and have cardiovascular benefits. The efficacy and side effects of GLP-1 receptor agonists vary between people. Human pharmacogenomic studies of this inter-individual variation can provide both biological insight into drug action and provide biomarkers to inform clinical decision making. We therefore aimed to identify genetic variants associated with glycaemic response to GLP-1 receptor agonist treatment. Methods: In this genome-wide analysis we included adults (aged ≥18 years) with type 2 diabetes treated with GLP-1 receptor agonists with baseline HbA1c of 7% or more (53 mmol/mol) from four prospective observational cohorts (DIRECT, PRIBA, PROMASTER, and GoDARTS) and two randomised clinical trials (HARMONY phase 3 and AWARD). The primary endpoint was HbA1c reduction at 6 months after starting GLP-1 receptor agonists. We evaluated variants in GLP1R, then did a genome-wide association study and gene-based burden tests. Findings: 4571 adults were included in our analysis, of these, 3339 (73%) were White European, 449 (10%) Hispanic, 312 (7%) American Indian or Alaskan Native, and 471 (10%) were other, and around 2140 (47%) of the participants were women. Variation in HbA1c reduction with GLP-1 receptor agonists treatment was associated with rs6923761G→A (Gly168Ser) in the GLP1R (0·08% [95% CI 0·04–0·12] or 0·9 mmol/mol lower reduction in HbA1c per serine, p=6·0 × 10−5) and low frequency variants in ARRB1 (optimal sequence kernel association test p=6·7 × 10−8), largely driven by rs140226575G→A (Thr370Met; 0·25% [SE 0·06] or 2·7 mmol/mol [SE 0·7] greater HbA1c reduction per methionine, p=5·2 × 10−6). A similar effect size for the ARRB1 Thr370Met was seen in Hispanic and American Indian or Alaska Native populations who have a higher frequency of this variant (6–11%) than in White European populations. Combining these two genes identified 4% of the population who had a 30% greater reduction in HbA1c than the 9% of the population with the worse response. Interpretation: This genome-wide pharmacogenomic study of GLP-1 receptor agonists provides novel biological and clinical insights. Clinically, when genotype is routinely available at the point of prescribing, individuals with ARRB1 variants might benefit from earlier initiation of GLP-1 receptor agonists. Funding: Innovative Medicines Initiative and the Wellcome Trus

Підходи до підвищення пероральної біодоступності активних фармацевтичних інгредієнтів другого класу за біофармацевтичною класифікаційною системою

Aim. To compare existing approaches used for enhancing oral bioavailability (BA) of class II active pharmaceutical ingredients (API) and categorize them in the order of most promising.Materials and methods. The material of the article was literary data about approaches used for enhancing oral bioavailability of class II active pharmaceutical ingredients with a high permeability and poor solubility. Methods of information search, methods of comparison and generalization, systematic methods were used to carry out the researchtasks.Results and discussion. During last 20 years, the share of class II API in accordance with the biopharmaceutical classification system (i.e. with low solubility and high permeability) is continuously increasing at the world market and different stages of pharmaceutical product development. The approaches to improving oral BA of class II API which can be used to develop generic and modified generic drugs have been discussed in this article. These approaches were considered from the point of view of the principle of increasing the oral BA. It is concluded that promising approaches to increase oral BA should meet the following requirements: rapid achievement of oversaturated API concentration and its subsequent maintenance, keeping the whole API dose dissolved during transit through the intestines. Increased solubility and specific surface area are used as the main levers in all these approaches to improve oral bioavailability. At the same time, the ability to form supersaturated solutions and the retention of high concentrations during transit through the intestine differs depending on the approach.Conclusions. The most promising approaches to increase oral bioavailability, contributing to the formation of supersaturated solutions and maintaining high concentrations during transit are included: solid amorphous dispersions of API; digestible formulations that form micelles/emulsions in the intestine; and digestible inclusion complexes with cyclodextrins.Цель работы заключается в сравнении существующих подходов к повышению пероральной биодоступности активных фармацевтических ингредиентов II класса по биофармацевтической классификационной системе и определения среди них наиболее перспективных.Материалы и методы. Материалом статьи служили данные литературы относительно подходов к повышению пероральной биодоступности активных фармацевтических ингредиентов II класса, которые имеют высокую проницаемость и неудовлетворительную растворимость. Для исследования использованы методы информационного поиска, систематизации, сравнения и обобщения.Результаты и их обсуждение. В течение последних 20 лет на мировом рынке и на различных этапах разработки лекарственных средств наблюдается постоянное увеличение доли активных фармацевтических ингредиентов ІІ класса согласно биофармацевтической классификационной системе, т. е. с низкой растворимостью и высокой проницаемостью. Рассмотрены подходы к повышению пероральной биодоступности активных фармацевтических ингредиентов ІІ класса, которые могут быть использованы для разработки генерических и модифицированных генерических лекарственных средств. Данные подходы рассмотрены с точки зрения принципа повышения пероральной биодоступности. Было сделано заключение, что перспективные подходы к повышению пероральной биодоступности должны соответствовать следующим требованиям: быстрое достижение высокой (перенасыщенной) концентрации и последующее удержание высокой концентрации, которое позволяет растворить активные фармацевтические ингредиенты в течение транзита через кишечник. Повышение растворимости и удельной поверхностной площади используются как основные рычаги во всех упомянутых подходах к повышению пероральной биодоступности. В то же время способность к образованию перенасыщенных растворов и удержание высокой концентрации в течение транзита через кишечник отличаютсяв зависимости от подхода.Выводы. К наиболее перспективным подходам к повышению пероральной биодоступности, способствующим образованию перенасыщенных растворов и поддержанию высокой концентрации в течение транзита, были отнесены: твердые аморфные дисперсии активных фармацевтических ингредиентов рецептуры, которыеобразуют в кишечнике мицеллы/эмульсии или содержат комплексы включения с циклодекстринами и поддаются перевариванию.Мета роботи полягає у порівнянні існуючих підходів до підвищення пероральної біодоступності активних фармацевтичних інгредієнтів ІІ класу за біофармацевтичною класифікаційною системою та визначення серед них найбільш перспективних.Матеріали та методи. Матеріалом статті слугували дані наукових досліджень стосовно підходів до підвищення пероральної біодоступності активних фармацевтичних інгредієнтів ІІ класу, що мають високу проникність та незадовільну розчинність. Для дослідження використані методи інформаційного пошуку, систематизації, порівняння та узагальнення.Результати та їх обговорення. Впродовж останніх 20 років на світовому ринку та різних етапах розробки лікарських засобів спостерігається постійне збільшення частки активних фармацевтичних інгредієнтів ІІ класу за біофармацевтичною класифікаційною системою, тобто з низькою розчинністю та високою проникністю. Розглянуті підходи до підвищення пероральної біодоступності активних фармацевтичних інгредієнтів ІІ класу, які можуть бути використані для розробки генеричних та модифікованих генеричних лікарських засобів. Наведені підходи розглянуті з точки зору принципу підвищення пероральної біодоступності. Зроблено висновок, що перспективні підходи до підвищення пероральної біодоступності повинні відповідати таким вимогам: швидкому досягненню високої (перенасиченої) концентрації і подальшому утриманню високої концентрації, що дозволяє розчинити активні фармацевтичні інгредієнти впродовж транзиту через кишківник. Підвищення розчинності і питомої поверхневої площі використовуються як основні важелі у всіх згаданих підходах до підвищення пероральної біодоступності. У той же час здатність до утворення перенасичених розчинів і утримання високої концентрації впродовж транзиту через кишківник відрізняється в залежності від підходу.Висновки. До найбільш перспективних підходів до підвищення пероральної біодоступності, що сприяють утворенню перенасичених розчинів і підтримці високої концентрації впродовж транзиту, були віднесені: тверді аморфні дисперсії активних фармацевтичних інгредієнтів, рецептури, які утворюють в кишківнику міцели/емульсії або містять комплекси включення з циклодекстринами і піддаються перетравлюванню

The Novel Hydroxylated Tetraether Index RI‐OH′ as a Sea Surface Temperature Proxy for the 160–45 ka BP Period Off the Iberian Margin

RI‐OH′ and RI‐OH (ring index of hydroxylated tetraethers) are two novel organic paleothermometers which could either complement or replace more established paleothermometric proxies, such as UK′37 (C37 ketone unsaturation ratio) and TEX86 (TetraEther indeX of tetraethers consisting of 86 carbon atoms). Despite a few promising attempts, the paleothermometric potential of RI‐OH′ and RI‐OH is not fully constrained. Here we present new high‐resolution temperature records over the 160–45 ka BP (before present = year 1950 CE) period using four organic proxies (RI‐OH′, RI‐OH, TEX86, and UK′37) from three deep sea sediment cores located in a north‐south transect along the Iberian Margin. We analyzed all organic proxies from a single set of lipid extracts to optimize proxy‐proxy comparisons and phase relationship studies. RI‐OH′ responds to Dansgaard‐Oeschger and Heinrich events, better resembles UK′37 than TEX86, and better records the influence of (sub)polar waters during Heinrich events than does RI‐OH. While RI‐OH′ gives realistic sea surface temperatures and latitudinal gradients coherent with those from independent paleothermometers, a more extensive RI‐OH′‐temperature calibration for the North Atlantic is clearly needed. However, the absence of a significant warm bias in RI‐OH′‐based temperatures compared to a shallow sea site suggests that endemic, deep‐dwelling archaeal communities affect TEX86 but not RI‐OH′ in the Iberian Margin. TEX86 leads RI‐OH′ and UK′37 during four Heinrich‐like events, potentially due to background fluxes from deep waters for nonhydroxylated tetraethers summed with primary productivity dependent fluxes from surface waters for all investigated lipid classes. Relationships with Greenland temperatures further support RI‐OH′‐based paleothermometry