Aportaciones del tratamiento de imágenes a la dosimetría en radioterapia

RESUMEN En la radioterapia moderna prácticamente toda la información anatómica del paciente que va a ser sometido a un tratamiento se obtiene a partir de múltiples imágenes digitales que proceden de diversos equipos generadores de imagen (radiógrafos digitales, tomógrafos, equipos de resonancia magnética etc.). Las cada vez más sofisticadas propuestas de tratamiento están condenadas al fracaso si la información anatómica inicial del paciente es insuficiente o incorrecta. Asimismo, la importancia de la verificación del tratamiento no debe ser ignorada. Es inconcebible destinar una amplia gama de recursos técnicos y humanos para un diseñar un tratamiento exquisito y no tomar posteriormente la precaución de validar dicho cálculo sobre el paciente. Este control de calidad se realiza exclusivamente mediante imágenes que deben ser analizadas objetivamente. Se hace pues patente la necesidad de disponer de sistemas de análisis y tratamiento digital de imágenes con funciones ad-hoc para esta especialidad ya que de la calidad de estas imágenes depende en buen grado el éxito de un tratamiento de cáncer. A lo largo de esta memoria se expondrán los procedimientos desarrollados y aplicados para resolver diversos problemas clínicos que han ido surgiendo en el Servicio de Radioterapia del Hospital Clínico Universitario de Valencia. Como objetivo principal de esta Tesis se plantea la aportación del procesado de imágenes a todas las etapas del proceso de radioterapia en las que su uso contribuye a mejorar el tratamiento de los pacientes. En un primer capítulo se desarrollan los fundamentos de la física de los haces de radiación de uso terapéutico, junto con una descripción del proceso completo de la radioterapia. Con él se pretende introducir una terminología que no es excesivamente conocida fuera del ámbito de la Radiofísica, pero que resulta imprescindible para comprender adecuadamente los motivos que han provocado el planteamiento de los procesados de imagen que se muestran en esta memoria. Asimismo, el resultado de los distintos procesados de imagen tienen unas interesantes repercusiones dosimétricas que deben ser evaluadas con herramientas de Radiofísica como las que se introducen en este capítulo. Los conceptos relativos al tratamiento de imágenes que se utilizan en esta memoria se introducen a medida que son necesarios. En definitiva, en este capítulo se establece un lenguaje base para una Tesis de tratamiento de imágenes aplicado a la Radiofísica y Radioterapia a presentar en el programa de doctorado de Óptica. Los distintos procesados de imagen que se realizados han supuesto la programación de una gran cantidad de software de tratamiento digital de imágenes, tanto de ámbito general como específico para las imágenes de uso médico. El desarrollo de software se ha agrupado en una aplicación global de tratamiento digital de imágenes que se introduce en el capítulo 2 y se desarrolla extensamente en el Libro 2 de esta Tesis. En el capítulo 3 se procede a un análisis detallado del simulador de radioterapia, que es principal dispositivo generador de imágenes que se utilizará en esta memoria. Este equipo es capaz de producir reconstrucciones tomográficas del paciente, por lo que se evalúan sus prestaciones como tomógrafo adaptado a las necesidades de radioterapia. Los conceptos descritos serán de utilidad en los siguientes capítulos. Como cualquier generador de imagen, el simulador de radioterapia tiene ventajas y limitaciones en comparación con sistemas homólogos. En el capítulo 4 se exponen estas ventajas desde un punto de vista dosimétrico, estableciendo criterios de cálculo de distribución de dosis a pacientes que sólo son posibles utilizando imágenes obtenidas con un simulador. Se describen determinadas limitaciones del sistema y se proponen técnicas basadas en tratamiento digital de las imágenes para minimizarlas o eliminarlas. El resultado de estos procesados tiene interesantes repercusiones dosimétricas, que se discuten este capítulo. Como consecuencia directa de los distintos análisis de calidad de las imágenes del Simulador expuestas en el capítulo 3 y de las mejoras de imágenes propuestas en el capítulo 4, se procedió al desarrollo de un nuevo sistema de reconstrucción tomográfica de imágenes acoplable a un simulador de radioterapia que pudiera compendiar los resultados de las investigaciones realizadas hasta el momento. El capítulo 5 describe el diseño y realización práctica de este prototipo de reconstrucción tomográfica. Se estudian los fundamentos teóricos de la reconstrucción de imágenes bidimensionales a partir de proyecciones y se desarrolla la implementación del algoritmo de reconstrucción en un hardware estándar. Por ultimo se evalúan las prestaciones del prototipo como sistema de generación de imágenes para radioterapia. Una de las ventajas del Simulador frente a otros sistemas de imagen utilizados en radioterapia es la posibilidad de adquirir imágenes secuenciadas del paciente en tiempo real, permitiendo la visualización del movimiento de los órganos internos relativos al campo de irradiación. En el capítulo 6 se exponen las repercusiones reales de estos movimientos en los tratamientos de radioterapia. Se propone y realiza un sistema automático de detección y evaluación de los movimientos de órganos que permite generar imágenes que resumen el movimiento fisiológico del paciente. Estas imágenes se utilizan posteriormente en el planificador para el cálculo dosimétrico del paciente teniendo en cuenta de forma precisa dichos movimientos. El beneficio de este procesado se muestra a través de aplicaciones clínicas. Por último, en el capítulo 7, se introducen sistemas de comparación de imágenes de verificación de tratamiento, como método de evaluación objetiva de la fidelidad del mismo. Para la comparación entre las imágenes de planificación del tratamiento y de verificación se propone y desarrolla un sistema interactivo de corrección geométrica y fusión de las imágenes. Para las sucesivas imágenes de verificación obtenidas durante el tratamiento, se propone un método automático de comparación y detección de variaciones espaciales basado en el análisis frecuencial de las imágenes. Los procedimientos desarrollados y descritos en esta Tesis están siendo utilizados actualmente como parte de la rutina clínica diaria del Servicio de Radioterapia del Hospital Clínico Universitario de Valencia. En un segundo libro, que hace las veces de apéndice, se incluye la descripción del software de tratamiento de imágenes desarrollado para la realización de esta Tesis (Capítulo 2) y el software de reconstrucción tomográfica correspondiente al capítulo 5. Los distintos programas están incluidos en un CD adjunto y pueden ejecutarse desde él sin necesidad de instalación. Dentro de la carpeta correspondiente a cada programa se ha incluido una colección de imágenes y ficheros de prueba. El CD de software incluye los siguientes directorios: ATWIMAGE Contiene el Sistema de Tratamiento Digital de Imágenes. ATWVDENS Contiene el software de videodensitometría. RECOFAN Contiene el software de reconstrucción tomográfica. El resto del volumen contiene los manuales de instrucciones completos de ATW Image y ATW Vdens. __________________________________________________________________________________________________Modern radiotherapy depends on digital imaging to acquire exact anatomic information, so there is an increasing need of having quality control systems and procedures to assure image fidelity. In this dissertation, a set of digital image processing techniques developed to solve real clinical problems in the Radiation Oncology Dept., Hospital Clinico Universitario. Valencia. Spain, is presented. The main goal of this work is to show that image processing is of dosimetric interest in all stages of the treatment and helps to improve treatment quality. Some basic radiation physic principles help to understand that geometric quality of the images are of more importance than visual quality. Several imaging tools have been developed for this work. These include a complete medical imaging software, a tomographic reconstruction system for radiotherapy simulators and a videodensitometer. It has been developed a method for the tomographic reconstruction of big volumes using partial slices, allowing the scanning of patients up to 60 cm diameter, together with an algorithm to select and locate the minimum number of tomographic slices required to perform a true 3D dosimetry and evaluation of structure volumes. Following this tomographic acquisition enhancement, work has been done to manage physiological movement in radiotherapy treatments. Using the fluoroscopy facility of the radiotherapy simulation, a procedure has been invented to automatically analyze an evaluate the extent of organ motion within the patient due to respiration. Using an algorithm based on correlation with adapted filters, the frequency and amplitude of a pseudo periodic movement is detected and measured. Different image resolutions, time resolutions and adapted filters have been tested until clinically acceptable processing times and results have been achieved. The procedure has also been clinically tested. Finally, image comparison techniques have been implemented. By means of a spatial warping algorithm, images form different imaging modalities (CT, MR, DR, CR, Portal Vision etc.) can be objectively compared and fused if needed

Consideraciones sobre el desorden urbano. Una reflexión a partir de dos casos extremos de planificación formal e informal.

El concepto del desorden comienza a ser introducido en la disciplina urbanística en 1970, cuando Richard Sennett publica "The Uses of Disorder". El concepto, enmarcado en la crítica al espacio libre introducido por las ideas del urbanismo funcionalista, supuso una revalorización de características de los entornos urbanos como la complejidad, la diversidad o el conflicto. El término fue evolucionando y relacionándose con la “ciudad abierta”, una ciudad que puede crecer y cambiar. Esta idea ha llegado hasta nuestros días, cuando Richard Sennett junto a Pablo Sendra escriben Diseñar el Desorden donde buscan materializar este desorden al espacio público / entorno urbano (urban environment / public space) para conseguir ciudades mas humanas y más duraderas. Este trabajo explora la idea de desorden urbano, sus ventajas y los escenarios de diseño más propicios para su aparición. Sin embargo, como el trabajo discutirá, el desorden puede relacionarse de manera errónea con entornos de desarrollo informal. Por ello, para tratar de averiguar que entornos urbanos son los más propicios para que exista el desorden, este trabajo analiza: 1) las características que definen al desorden y 2) explora dichas características en dos entornos urbanos formalmente diferentes: el barrio de Bijlmermeer, como ejemplo de ciudad formal; y el barrio de Brasiliândia, como ejemplo de ciudad informal. Su análisis permitirá comprobar hasta qué punto los desarrollos formales o informales son capaces de introducir el desorden en el espacio urbano.<br /

Risk Measurement of Perinatal and Neonatal Morbidity Characteristics and Applicability of GAIA Case Definitions: Results and Lessons Learnt of a Hospital-Based Prospective Cohort Study in the Valencia Region (2019–2020)

Post-marketing safety surveillance of new vaccines aimed to be administered during pregnancy is crucial to orchestrate efficient adverse events evaluation. This is of special relevance in the current landscape of new vaccines being introduced in the pregnant women population, and particularly due to the recent administration of COVID-19 vaccines in pregnant women. This multicenter prospective cohort study, nested within the WHO-Global Vaccine Safety-MCC study, involved two hospitals in the Valencia region. Hereby, the incidence rates of seven perinatal and neonatal outcomes in the Valencia region are presented. The pooled data analysis of the two Valencian hospitals allowed the estimation of incidence rates in the Valencia Region (per 1000 live births): 86.7 for low birth weight, 78.2 for preterm birth, 58.8 for small for gestational age, 13 for congenital microcephaly, 0.4 for stillbirth, 1.2 for neonatal death and 6.5 for neonatal infection. These figures are in line with what is expected from a high-income country and the previously reported rates for Spain and Europe, except for the significantly increased rate for congenital microcephaly. Regarding the data for maternal immunization, the vaccination status was collected for 94.4% of the screened pregnant women, highlighting the high quality of the Valencian Vaccine Registry. The study also assessed the Valencian hospitals’ capacity for identifying and collecting data on maternal immunization status, as well as the applicability of the GAIA definitions to the identified outcomes.Medicin

Quantification of unmethylated Alu (QUAlu): a tool to assess global hypomethylation in routine clinical samples

Hypomethylation of DNA is a hallmark of cancer and its analysis as tumor biomarker has been proposed, but its determination in clinical settings is hampered by lack of standardized methodologies. Here, we present QUAlu (Quantification of Unmethylated Alu), a new technique to estimate the Percentage of UnMethylated Alu (PUMA) as a surrogate for global hypomethylation. QUAlu consists in the measurement by qPCR of Alu repeats after digestion of genomic DNA with isoschizomers with differential sensitivity to DNA methylation. QUAlu performance has been evaluated for reproducibility, trueness and specificity, and validated by deep sequencing. As a proof of use, QUAlu has been applied to a broad variety of pathological examination specimens covering five cancer types. Major findings of the preliminary application of QUAlu to clinical samples include: (1) all normal tissues displayed similar PUMA; (2) tumors showed variable PUMA with the highest levels in lung and colon and the lowest in thyroid cancer; (3) stools from colon cancer patients presented higher PUMA than those from control individuals; (4) lung squamous cell carcinomas showed higher PUMA than lung adenocarcinomas, and an increasing hypomethylation trend associated with smoking habits. In conclusion, QUAlu is a simple and robust method to determine Alu hypomethylation in human biospecimens and may be easily implemented in research and clinical settings

Quantification of Unmethylated Alu (QUAlu): a tool to assess global hypomethylation in routine clinical samples

Hypomethylation of DNA is a hallmark of cancer and its analysis as tumor biomarker has been proposed, but its determination in clinical settings is hampered by lack of standardized methodologies. Here, we present QUAlu (Quantification of Unmethylated Alu), a new technique to estimate the Percentage of UnMethylated Alu (PUMA) as a surrogate for global hypomethylation. QUAlu consists in the measurement by qPCR of Alu repeats after digestion of genomic DNA with isoschizomers with differential sensitivity to DNA methylation. QUAlu performance has been evaluated for reproducibility, trueness and specificity, and validated by deep sequencing. As a proof of use, QUAlu has been applied to a broad variety of pathological examination specimens covering five cancer types. Major findings of the preliminary application of QUAlu to clinical samples include: (1) all normal tissues displayed similar PUMA; (2) tumors showed variable PUMA with the highest levels in lung and colon and the lowest in thyroid cancer; (3) stools from colon cancer patients presented higher PUMA than those from control individuals; (4) lung squamous cell carcinomas showed higher PUMA than lung adenocarcinomas, and an increasing hypomethylation trend associated with smoking habits. In conclusion, QUAlu is a simple and robust method to determine Alu hypomethylation in human biospecimens and may be easily implemented in research and clinical settings.RB was supported by a FPI fellowship from Ministerio de Economía y Competitividad. AD-V was supported in part by a contract PTC2011-1091 from Ministerio de Economía y Competitividad. This work was supported by grants from FEDER, the Ministerio de Economía y Competitividad (SAF2011/23638 to MAP), the Instituto de Salud Carlos III (FIS PI11/02421 to JR, FIS PI11/01359 and FIS PI14/00240 to MR, FIS PI14/00308 to MJ, FIS PI12/00511 to MP), and Fundació Olga Torres (to MJ)

Diagnóstico Territorial del Litoral de Cantabria. Volumen I: Informe.

Estudios de base para la redacción del Plan de Ordenación del Litoral (POL) de Cantabria.Este proyecto de investigación aplicada se ha realizado gracias al Convenio de Colaboración entre el Gobierno de Cantabria y la Universidad de Cantabria titulado “Diagnóstico Territorial del Litoral de Cantabria”

Análisis Socio-Urbanístico de Cantabria. Volumen II: Análisis del Planeamiento.

Estudios de base para la redacción de las Normas Urbanísticas Regionales (NUR) de Cantabria.Este proyecto de investigación aplicada se ha realizado gracias al Convenio de Colaboración entre el Gobierno de Cantabria y la Universidad de Cantabria titulado “Análisis Socio-Urbanístico de Cantabria”

Epidemiological trends of HIV/HCV coinfection in Spain, 2015-2019

Altres ajuts: Spanish AIDS Research Network; European Funding for Regional Development (FEDER).Objectives: We assessed the prevalence of anti-hepatitis C virus (HCV) antibodies and active HCV infection (HCV-RNA-positive) in people living with HIV (PLWH) in Spain in 2019 and compared the results with those of four similar studies performed during 2015-2018. Methods: The study was performed in 41 centres. Sample size was estimated for an accuracy of 1%. Patients were selected by random sampling with proportional allocation. Results: The reference population comprised 41 973 PLWH, and the sample size was 1325. HCV serostatus was known in 1316 PLWH (99.3%), of whom 376 (28.6%) were HCV antibody (Ab)-positive (78.7% were prior injection drug users); 29 were HCV-RNA-positive (2.2%). Of the 29 HCV-RNA-positive PLWH, infection was chronic in 24, it was acute/recent in one, and it was of unknown duration in four. Cirrhosis was present in 71 (5.4%) PLWH overall, three (10.3%) HCV-RNA-positive patients and 68 (23.4%) of those who cleared HCV after anti-HCV therapy (p = 0.04). The prevalence of anti-HCV antibodies decreased steadily from 37.7% in 2015 to 28.6% in 2019 (p < 0.001); the prevalence of active HCV infection decreased from 22.1% in 2015 to 2.2% in 2019 (p < 0.001). Uptake of anti-HCV treatment increased from 53.9% in 2015 to 95.0% in 2019 (p < 0.001). Conclusions: In Spain, the prevalence of active HCV infection among PLWH at the end of 2019 was 2.2%, i.e. 90.0% lower than in 2015. Increased exposure to DAAs was probably the main reason for this sharp reduction. Despite the high coverage of treatment with direct-acting antiviral agents, HCV-related cirrhosis remains significant in this population