Plasma PCSK9 levels are significantly modified by statins and fibrates in humans

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Proprotein convertase subtilisin kexin-like 9 (PCSK9) is a secreted glycoprotein that is transcriptionally regulated by cholesterol status. It modulates levels of circulating low density lipoprotein cholesterol (LDLC) by negatively regulating low density lipoprotein receptor (LDLR) levels. PCSK9 variants that result in 'gain of function' have been linked to autosomal dominant hypercholesterolemia, while significant protection from coronary artery disease has been documented in individuals who carry 'loss of function' PCSK9 variants. PCSK9 circulates in human plasma, and we previously reported that plasma PCSK9 is positively correlated with total cholesterol and LDLC in men.</p> <p>Results</p> <p>Herein, we report the effects of two lipid-modulating therapies, namely statins and fibrates, on PCSK9 plasma levels in human subjects. We also document their effects on endogenous PCSK9 and LDLR expression in a human hepatocyte cell line, HepG2, using immunoprecipitation and immunoblot analyses. Changes in plasma PCSK9 following fenofibrate or gemfibrozil treatments (fibric acid derivatives) were inversely correlated with changes in LDLC levels (r = -0.558, p = 0.013). Atorvastatin administration (HMGCoA reductase inhibitor) significantly increased plasma PCSK9 (7.40%, p = 0.033) and these changes were inversely correlated with changes in LDLC levels (r = -0.393, p = 0.012). Immunoblot analyses of endogenous PCSK9 and LDLR expression by HepG2 cells in response to statins and fibrates showed that LDLR is more upregulated than PCSK9 by simvastatin (2.6× vs 1.5×, respectively at 10 μM), while fenofibrate did not induce changes in either.</p> <p>Conclusion</p> <p>These results suggest that <it>in vivo </it>(1) statins directly increase PCSK9 expression while (2) fibrates affect PCSK9 expression indirectly through its modulation of cholesterol levels and (3) that these therapies could be improved by combination with a PCSK9 inhibitor, constituting a novel hypercholesterolemic therapy, since PCSK9 was significantly upregulated by both treatments.</p

L'Exposition municipale de Beaux-Arts. I

Exposition municipale des beaux-arts. Critique mitigée de "Guerrier furieux". Hodler a des qualités remarquables mais il manque de pondération. Talent inégal

A922 Sequential measurement of 1 hour creatinine clearance (1-CRCL) in critically ill patients at risk of acute kidney injury (AKI)

Meeting abstrac

Essai de modelisation de l'organisation spatiale des sols d'une region. Application aux plateaux calcaires bourguignons

45 ref.National audienc

Légiférer sur la contestation des génocides : débats et enjeux

Ce dernier numéro de la Revue arménienne des questions contemporaines, publié en décembre 2012, est revenu sur les nombreux débats et controverses suscités par le vote de la loi dite Boyer du 23 janvier 2012, tendant à pénaliser la négation des génocides, et son invalidation par le Conseil constitutionnel, le 28 février 2012. En France, ces controverses s'inscrivent dans un débat plus ancien et plus profond sur la nature des liens entre la loi et l'histoire, ou même plus généralement entre le politique et le passé. Aussi comprendre les débats et les enjeux actuels nécessite non seulement de prendre du recul, mais aussi de distinguer les différents aspects de ces enjeux: dans cette optique, ce dossier distingue le débat des historiens, celui des juristes et les enjeux plus proprement politiques. Boris Adjemian retrace le débat inachevé des historiens français sur les "lois mémorielles" en remontant au début des années 2000 et en interrogeant au passage la pertinence de ce concept apparu en pleine controverse. Mettant en évidence le lien entre l'histoire-mémoire (par opposition à une histoire-science ou une histoire-problème) et l'actuel débat sur les "lois mémorielles", Gérard Noiriel livre une réflexion élargie sur les usages publics de l'histoire en France depuis l'affermissement du régime républicain au XIXe siècle. Dans une seconde partie, Sévane Garibian analyse les rapports entre droit, histoire et mémoire sur le plan juridique, en mettant à plat la question de l'impunité du négationnisme dans une société démocratique. Dans une troisième partie, Raymond Kévorkian revient sur les enjeux diplomatiques et les répercussions internationales d'une loi pénalisant le déni de génocide en France, tandis que Jean-Pierre Chrétien, évoquant le cas du génocide de 1994 au Rwanda, plaide pour le droit à la recherche sur les génocides et sur les négationnismes en soulignant les problèmes posés par l'absence d'un positionnement politique officiel et clair à ce sujet en France. Enfin, dans une dernière partie de ce dossier, nous avons demandé à Ahmet Insel et Michel Marian de poursuivre le dialogue qu'ils avaient entamé en 2009, en évoquant cette fois-ci les retombées du vote de la loi Boyer, et de son invalidation, pour le dialogue turco-arménien vu depuis la France et la Turquie

Légiférer sur la contestation des génocides : débats et enjeux

Ce dernier numéro de la Revue arménienne des questions contemporaines, publié en décembre 2012, est revenu sur les nombreux débats et controverses suscités par le vote de la loi dite Boyer du 23 janvier 2012, tendant à pénaliser la négation des génocides, et son invalidation par le Conseil constitutionnel, le 28 février 2012. En France, ces controverses s'inscrivent dans un débat plus ancien et plus profond sur la nature des liens entre la loi et l'histoire, ou même plus généralement entre le politique et le passé. Aussi comprendre les débats et les enjeux actuels nécessite non seulement de prendre du recul, mais aussi de distinguer les différents aspects de ces enjeux: dans cette optique, ce dossier distingue le débat des historiens, celui des juristes et les enjeux plus proprement politiques. Boris Adjemian retrace le débat inachevé des historiens français sur les "lois mémorielles" en remontant au début des années 2000 et en interrogeant au passage la pertinence de ce concept apparu en pleine controverse. Mettant en évidence le lien entre l'histoire-mémoire (par opposition à une histoire-science ou une histoire-problème) et l'actuel débat sur les "lois mémorielles", Gérard Noiriel livre une réflexion élargie sur les usages publics de l'histoire en France depuis l'affermissement du régime républicain au XIXe siècle. Dans une seconde partie, Sévane Garibian analyse les rapports entre droit, histoire et mémoire sur le plan juridique, en mettant à plat la question de l'impunité du négationnisme dans une société démocratique. Dans une troisième partie, Raymond Kévorkian revient sur les enjeux diplomatiques et les répercussions internationales d'une loi pénalisant le déni de génocide en France, tandis que Jean-Pierre Chrétien, évoquant le cas du génocide de 1994 au Rwanda, plaide pour le droit à la recherche sur les génocides et sur les négationnismes en soulignant les problèmes posés par l'absence d'un positionnement politique officiel et clair à ce sujet en France. Enfin, dans une dernière partie de ce dossier, nous avons demandé à Ahmet Insel et Michel Marian de poursuivre le dialogue qu'ils avaient entamé en 2009, en évoquant cette fois-ci les retombées du vote de la loi Boyer, et de son invalidation, pour le dialogue turco-arménien vu depuis la France et la Turquie

Differential effects of PCSK9 loss of function variants on serum lipid and PCSK9 levels in Caucasian and African Canadian populations

Variants of the secreted glycoprotein, proprotein convertase subtilisin/kexin 9 (PCSK9), associate with both hypo- and hyper-cholesterolemic phenotypes. Herein, we carried out full exonic sequencing of PCSK9 documenting the frequency of single and multiple PCSK9 variations and their effects on serum lipoprotein and PCSK9 levels in Caucasian Canadians.Methods: The 12 exons of PCSK9 were sequenced in 207 unrelated Caucasian Canadians. Minor allele frequencies of PCSK9 variants were compared amongst LDL cholesterol (LDLC) quintiles. Serum PCSK9 levels were measured by ELISA and lipoproteins by enzymatic methods. Comparisons were made with a Caucasian family cohort (n = 51) and first generation African Canadians (n = 31). Results: In Caucasians, but not African Canadians, the c.61_63insCTG (denoted L10Ins) and A53V PCSK9 variations were linked and their frequency was significantly higher among Caucasian Canadians with LDLC levels in the <25th percentile. In both the unrelated and family Caucasian cohorts those carrying the L10A53V PCSK9 variant had significantly lower LDLC without reduction in plasma PCSK9. The I474V PCSK9 variant associated with significantly lower serum PCSK9 and LDLC. A novel PCSK9 variant was identified; E206K. We found that the frequency of multiple PCSK9 variations was higher in first generation African Canadians. Conclusions: We showed that the L10A53V and I474V PCSK9 variants were significantly associated with lower LDLC levels in Caucasian Canadians but differed in their effect on serum PCSK9 concentrations, illuminating differences in their mechanism of inaction and indicating that that PCSK9 measurement alone may not always be a good indicator of PCSK9 function. Full exonic sequencing of PCSK9 pointed to factors that may contribute to L10Ins PCSK9 variant loss of function in Canadians of Caucasian but not those of African descent. These included; (1) its tight linkage with the A53V variant in Caucasians and/or (2) for both the L10 and I474V, the combined (and negating) effect of multiple, differing phenotypic PCSK9 variants within individuals of African ancestry for which combinations of PCSK9 variations and their overall frequency was higher. No population studies, to our knowledge, have addressed or accessed the effect of multiple PCSK9 variants on cholesterol profiles. Our results indicate that this should be considered

Plasma PCSK9 levels are significantly modified by statins and fibrates in humans-0

Ds. Pre-treatment levels were set as 100%.<p><b>Copyright information:</b></p><p>Taken from "Plasma PCSK9 levels are significantly modified by statins and fibrates in humans"</p><p>http://www.lipidworld.com/content/7/1/22</p><p>Lipids in Health and Disease 2008;7():22-22.</p><p>Published online 11 Jun 2008</p><p>PMCID:PMC2432057.</p><p></p

Plasma PCSK9 levels are significantly modified by statins and fibrates in humans-4

Ds. Pre-treatment levels were set as 100%.<p><b>Copyright information:</b></p><p>Taken from "Plasma PCSK9 levels are significantly modified by statins and fibrates in humans"</p><p>http://www.lipidworld.com/content/7/1/22</p><p>Lipids in Health and Disease 2008;7():22-22.</p><p>Published online 11 Jun 2008</p><p>PMCID:PMC2432057.</p><p></p

Transient Receptor Potential Canonical 3 (TRPC3) Channels Are Required for Hypothalamic Glucose Detection and Energy Homeostasis

International audienceThe mediobasal hypothalamus (MBH) contains neurons capable of directly detecting metabolic signals such as glucose to control energy homeostasis. Among them, glucose-excited (GE) neurons increase their electrical activity when glucose rises. In view of previous work, we hypothesized that transient receptor potential canonical type 3 (TRPC3) channels are involved in hypothalamic glucose detection and the control of energy homeostasis. To investigate the role of TRPC3, we used constitutive and conditional TRPC3-deficient mouse models. Hypothalamic glucose detection was studied in vivo by measuring food intake and insulin secretion in response to increased brain glucose level. The role of TRPC3 in GE neuron response to glucose was studied by using in vitro calcium imaging on freshly dissociated MBH neurons. We found that whole body and MBH TRPC3-deficient mice have increased body weight and food intake. The anorectic effect of intracerebroventricular glucose and the insulin secretory response to intracarotid glucose injection are blunted in TRPC3-deficient mice. TRPC3 loss of function or pharmacological inhibition blunts calcium responses to glucose in MBH neurons in vitro. Together, the results demonstrate that TRPC3 channels are required for the response to glucose of MBH GE neurons and the central effect of glucose on insulin secretion and food intake