Could conservative iron chelation lead to neuroprotection in amyotrophic lateral sclerosis?

Iron accumulation has been observed in mouse models and both sporadic and familial forms of Amyotrophic lateral sclerosis. Iron chelation could reduce iron accumulation and the related excess of oxidative stress in the motor pathways. However, classical iron chelation would induce systemic iron depletion. We assess the safety and efficacy of conservative iron chelation (i.e. chelation with low risk of iron depletion) in a murine preclinical model and pilot clinical trial. In Sod1G86R mice, deferiprone increased the mean life span as compared with placebo. The safety was good, without anemia after 12 months of deferiprone in the 23 ALS patients enrolled in the clinical trial. The decreases in the ALS Functional Rating Scale and the body mass index (BMI) were significantly smaller for the first 3 months of deferiprone treatment (30 mg/kg/day) than for the first treatment-free period. Iron levels in the cervical spinal cord, medulla oblongata and motor cortex (according to MRI), as well as cerebrospinal fluid levels of oxidative stress and neurofilament light chains were lower after deferiprone treatment. Our observation leads to the hypothesis that moderate iron chelation regimen that avoids changes in systemic iron levels may constitute a novel therapeutic modality of neuroprotection for ALS

Crise ukrainienne et mesures restrictives de l'UE : éclairage du titre à agir de l'UE pour imposer des sanctions à l'égard de la Russie

Ce mémoire analyse les mesures restrictives adoptée par l’Union européenne contre la Russie dans le cadre du conflit en Ukraine. Les grandes questions juridiques que ce sujet soulève et touchant le droit international public sont étudiées dans ce travail.Master de spécialisation en droit européen, Université catholique de Louvain, 2017La diffusion de ce mémoire n'est pas autorisée par l'institutio

Implication des mémoires implicite et explicite dans le développement lexical

Comme beaucoup le savent, les enfants présentent des facilités pour développer le langage par rapport aux adultes. Le but de notre recherche est de démontrer que différents mécanismes mnésiques d’apprentissage (i. e. explicite vs. implicite) peuvent expliquer l’effet de l’âge dans l’acquisition lexicale. Dans notre étude, nous avons comparé les capacités d’apprentissage et d’intégration lexicale de nouveaux mots-formes d’un groupe d’enfants (i.e. 6ème primaire) à celles d’adultes (i.e. 25-55 ans). Dans un premier temps, des séquences de neuf syllabes étaient présentées aux participants dans une tâche de rappel sériel immédiat (i.e. tâche de Hebb). Parmi celles-ci, deux séquences étaient répétées plusieurs fois au long de la tâche ; une où la répétition, et par conséquent l’apprentissage de la séquence, étaient avertis (i.e. condition explicite) et l’autre pas (i.e. condition implicite). Dans un second temps, les participants ont réalisé une tâche de détection de pauses au sein de mots-bases (et de mots contrôles). Les mots-bases (ex. tabouret) correspondent aux mots étant des voisins phonologiques des mots-formes (ex. tabouro) rencontrés dans l’apprentissage de Hebb. Cette tâche avait pour but d’évaluer une éventuelle compétition lexicale des mots-bases avec les nouveaux mots-formes appris lors de la tâche de Hebb. Cette compétition est un signe de lexicalisation. Cette seconde tâche a eu lieu directement après celle de Hebb ainsi qu’une semaine plus tard. Cela nous a permis d’évaluer si la lexicalisation s’observe (immédiatement vs. une semaine plus tard) et si le type d’apprentissage (i.e. implicite vs. explicite) et le groupe d’âge (i.e. enfants vs. adultes) influencent celle-ci. Pour l’apprentissage de Hebb, la présente étude a mis en évidence que les adultes ont mieux appris que les enfants indépendamment de la condition. Pour la tâche de détection de pauses, en accord avec nos prédictions, nous avons remarqué que les adultes n’ont pas encodé en mémoire à long terme les mots-formes appris explicitement. Par contre, cela a été observé une semaine plus tard pour les mots-formes appris implicitement. D’autre part, contrairement à nos prédictions, les enfants n’ont montré aucun effet de lexicalisation, indépendamment du type d’apprentissage et du moment de passation de la tâche. Pour conclure, cette étude a mis en exergue que l’apprentissage lexical pour les adultes pourrait se faire via un enseignement explicite mais qu’il serait également intéressant de stimuler leur apprentissage implicitement (ex. immersion) afin de consolider leur acquisition lexicale à long terme. En ce qui concerne les enfants, cette étude ne nous a pas permis de confirmer l’hypothèse selon laquelle les processus mnésiques peuvent expliquer leur avantage dans le développement lexical par rapport aux adultes. A l’avenir, il serait donc intéressant d’investiguer les conditions nécessaires et suffisantes pour la mise en évidence des capacités réelles d’apprentissage lexical des enfants.Mémoire de master [120] en logopédie, Université catholique de Louvain, 201

Régulation des états de viligance chez la souris MPTP, modèle d'étude de la maladie de Parkinson

Bien que les troubles de la veille et du sommeil dans la maladie de Parkinson soient très fréquemment observés, leur origine reste mal connue. Plusieurs hypothèses ont été émises telle une conséquence du handicap moteur ou des autres troubles associés, un effet secondaire des traitements dopaminergiques antiparkinsoniens, et/ou la conséquence directe des lésions neurodégénératives du patient. La souris traitée au MPTP, très utilisée comme modèle d'étude de la maladie, présente, dans ce travail, une atteinte de la voie nigro-striée de 30% et des troubles du sommeil paradoxal. Etudier la régulation des états de vigilance dans ce modèle pourrait apporter des informations pour mieux comprendre l'apparition de troubles du sommeil et de la vigilance dans la maladie de Parkinson. Dans une première partie du travail, nous avons d'abord fait plusieurs essais pour choisir notre protocole d'intoxication au MPTP. Puis nous avons évalué la stabilité des lésions dopaminergiques et des altérations du sommeil paradoxal de notre modèle de souris MPTP. La perte neuronale dopaminergique nigro-striée induite par le MPTP est relativement stable jusqu'à J60 post traitement et l'augmentation du sommeil paradoxal observée à J20 n'apparaît plus à J40. Afin de déterminer quels peuvent être les systèmes de neurotransmission responsables des troubles du sommeil paradoxal, nous avons, dans une seconde partie, testé l'effet de substances dopaminergiques (dont des traitements antiparkinsoniens) et l'effet de substances sérotoninergique, noradrénergique, cholinergique sur les états de vigilance de notre modèle. Les résultats montrent que les substances dopaminergiques et cholinergiques ont plus d'effet et la substance noradrénergique moins d'effet chez les souris MPTP versus témoins. Ces résultats suggèrent que l'intoxication au MPTP peut altérer le fonctionnement de ces systèmes et que cette altération pourrait avoir un impact sur la régulation des états de vigilance des souris traitées. La rythmicité circadienne joue un rôle important dans la régulation des états de vigilance. Dans une troisième partie, nous avons observé les rythmes circadiens de la température corporelle et de l'activité locomotrice de notre modèle de souris pour voir si cette rythmicité était modifiée par le MPTP. Ces 2 rythmes ne semblent pas altérés, toutefois une hyperactivité locomotrice est observée en fin de période de "free running" suggérant que l'activité locomotrice peut être modifiée en l'absence du synchroniseur lumière chez les souris MPTP. Enfin, l'hypocrétine ayant été incriminée dans les troubles du sommeil paradoxal de la narcolepsie, nous avons dans une quatrième partie regardé si ce système est altéré chez les souris MPTP. Aucune modification histologique n'a été relevée chez les souris traitées en comparaison aux souris témoins. Bien que ne reproduisant pas idéalement les troubles du sommeil et de la vigilance du patient parkinsonien, l'étude de la régulation du sommeil paradoxal chez la souris MPTP a apporté quelques informations intéressantes. Les traitements dopaminergiques antiparkinsoniens peuvent modifier les états de vigilance de la souris et les souris MPTP y sont plus sensibles. Il n'y pas de corrélation entre le déficit dopaminergique et les troubles du sommeil paradoxal observés chez la souris traitée. Le système sérotoninergique ne semble pas non plus être responsable des modifications du sommeil paradoxal dans notre modèle. Le fonctionnement des systèmes noradrénergique et cholinergique est modifié et pourrait expliquer les troubles du sommeil, mais de plus amples investigations sont nécessaires pour confirmer cette hypothèse. Les modifications du sommeil paradoxal ne semblent pas être le résultat d'une perturbation de la rythmicité circadienne, ni d'une altération du système hypocrétinergique puisqu'ils ne sont pas modifiés par le traitement au MPTP. L'augmentation du sommeil paradoxal dans notre modèle pourrait être le résultat d'un processus homéostatique du sommeil, et une étude de ce phénomène chez la souris MPTP pourrait apporter des éléments de réponse.LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocSudocFranceF

Le pharmacien et l'oxygène à usage médical

L oxygène à usage médical a le statut de médicament. De ce fait, à chaque étape, de sa fabrication à sa dispensation en passant par sa distribution et par l obtention de son autorisation de mise sur le marché, un pharmacien est présent : c est le garant de la sécurisation du circuit. C est d ailleurs pour cela qu un nouveau genre de pharmacien s est développé : le pharmacien gazier, à savoir le pharmacien chargé de la dispensation à domicile des gaz à usage médical. Dans le même temps, un autre type de pharmacien se détournait de l oxygène, à savoir le pharmacien d officine. Ce travail retrace le parcours de l oxygène d un point de vue réglementaire en s appuyant principalement sur le code de la santé publique.CHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocSudocFranceF

Lack of direct involvement of a diazepam long-term treatment in the occurrence of irreversible cognitive impairment: a pre-clinical approach

AbstractSeveral observational studies have found a link between the long-term use of benzodiazepines and dementia, which remains controversial. Our study was designed to assess (i) whether the long-term use of benzodiazepines, at two different doses, has an irreversible effect on cognition, (ii) and whether there is an age-dependent effect. One hundred and five C57Bl/6 male mice were randomly assigned to the 15 mg/kg/day, the 30 mg/kg/day diazepam-supplemented pellets, or the control group. Each group comprised mice aged 6 or 12 months at the beginning of the experiments and treated for 16 weeks. Two sessions of behavioral assessment were conducted: after 8 weeks of treatment and after treatment completion following a 1-week wash-out period. The mid-treatment test battery included the elevated plus maze test, the Y maze spontaneous alternation test, and the open field test. The post-treatment battery was upgraded with three additional tests: the novel object recognition task, the Barnes maze test, and the touchscreen-based paired-associated learning task. At mid-treatment, working memory was impaired in the 15 mg/kg diazepam group compared to the control group (p = 0.005). No age effect was evidenced. The post-treatment assessment of cognitive functions (working memory, visual recognition memory, spatial reference learning and memory, and visuospatial memory) did not significantly differ between groups. Despite a cognitive impact during treatment, the lack of cognitive impairment after long-term treatment discontinuation suggests that benzodiazepines alone do not cause irreversible deleterious effects on cognitive functions and supports the interest of discontinuation in chronically treated patients

Effects of acute ethanol and/or diazepam exposure on immediate and delayed hippocampal metabolite levels in rats anesthetized with isoflurane.

International audienceAlcohol and benzodiazepines are psychoactive substances frequently associated in voluntary drug intoxications that share common mechanisms of action, including facilitation of GABAergic transmission. This study aimed to assess the separate and combined effects of ethanol and diazepam acute exposure on hippocampal metabolite levels, as well as on delayed cognitive performance, in rats anesthetized with isoflurane. Adult male Wistar rats received one intraperitoneal injection containing either saline solution (“CTL” group, N = 15), a 5-mg/kg dose of diazepam (“DIA” group, N = 16), a 2-g/kg dose of ethanol (“EtOH” group, N = 18), or a 5-mg/kg dose of diazepam + a 2-g/kg dose of ethanol (“DIA + EtOH” group, N = 24). The levels of brain metabolites in the hippocampal region were assessed using in vivo magnetic resonance spectroscopy (MRS) before and after injection. Behavioral testing, including working memory and visual recognition memory assessment, was performed at week 3, while a new MRS acquisition was conducted 4 weeks after the injection. In the hour following acute exposure, a decrease in glutamate levels was found in the DIA + EtOH group only. Four weeks after injection, a decrease in GABA and glutamate levels and an increase in NAA levels were found in the EtOH group only. No significant between-group differences were found in the behavioral assessment. While the initial decrease in glutamate levels in the DIA + EtOH group suggests an early potentiation effect between ethanol and diazepam, the long-term modifications found only in the EtOH group suggest a possible downregulation of ethanol's effect by diazepam at 4 weeks

Psychoneuroendocrinology

Epidemiological studies suggest that emotional liability in infancy could be a predictor of anxiety-related disorders in the adulthood. Rats exposed to prenatal restraint stress ("PRS rats") represent a valuable model for the study of the interplay between environmental triggers and neurodevelopment in the pathogenesis of anxious/depressive like behaviours. Repeated episodes of restraint stress were delivered to female Sprague-Dawley rats during pregnancy and male offspring were studied. Ultrasonic vocalization (USV) was assessed in pups under different behavioural paradigms. After weaning, anxiety was measured by conventional tests. Expression of GABA(A) receptor subunits and metabotropic glutamate (mGlu) receptors was assessed by immunoblotting. Plasma leptin levels were measured using a LINCOplex bead assay kit. The offspring of stressed dams emitted more USVs in response to isolation from their mothers and showed a later suppression of USV production when exposed to an unfamiliar male odour, indicating a pronounced anxiety-like profile. Anxiety like behaviour in PRS pups persisted one day after weaning. PRS pups did not show the plasma peak in leptin levels that is otherwise seen at PND14. In addition, PRS pups showed a reduced expression of the γ2 subunit of GABA(A) receptors in the amygdala at PND14 and PND22, an increased expression of mGlu5 receptors in the amygdala at PND22, a reduced expression of mGlu5 receptors in the hippocampus at PND14 and PND22, and a reduced expression of mGlu2/3 receptors in the hippocampus at PND22. These data offer a clear-cut demonstration that the early programming triggered by PRS could be already translated into anxiety-like behaviour during early postnatal life

AMP-Activated Protein Kinase Is Essential for the Maintenance of Energy Levels during Synaptic Activation

Summary: Although the brain accounts for only 2% of the total body mass, it consumes the most energy. Neuronal metabolism is tightly controlled, but it remains poorly understood how neurons meet their energy demands to sustain synaptic transmission. Here we provide evidence that AMP-activated protein kinase (AMPK) is pivotal to sustain neuronal energy levels upon synaptic activation by adapting the rate of glycolysis and mitochondrial respiration. Furthermore, this metabolic plasticity is required for the expression of immediate-early genes, synaptic plasticity, and memory formation. Important in this context, in neurodegenerative disorders such as Alzheimer disease, dysregulation of AMPK impairs the metabolic response to synaptic activation and processes that are central to neuronal plasticity. Altogether, our data provide proof of concept that AMPK is an essential player in the regulation of neuroenergetic metabolic plasticity induced in response to synaptic activation and that its deregulation might lead to cognitive impairments. : Neuroscience; Molecular Neuroscience; Cellular Neuroscience Subject Areas: Neuroscience, Molecular Neuroscience, Cellular Neuroscienc