Identificación de mecanismos moleculares asociados al desarrollo del hipotiroidismo causado por shock séptico

Los pacientes con sepsis presentan alteraciones en los niveles séricos y metabolismo de las hormonas tiroideas, que se caracterizan por un descenso de la triyodotironina o T3, elevación de la reversa de la T3 o rT3, niveles normales o bajos de tiroxina o T4 y niveles inapropiadamente normales o bajos de la tirotropina o TSH. A este fenómeno se le conoce universalmente como “Síndrome de la enfermedad no tiroidea” (NTIS, del inglés: Nonthyroidal illness syndrome), aunque nosotros preferimos el nombre de hipotiroidismo causado por la enfermedad. Los pacientes con hipotiroidismo causado por enfermedad presentan un hipotiroidismo central, junto a cambios tejido específico que implican un aumento del consumo de hormona tiroidea y una disminución de la sensibilidad a la acción de las hormonas tiroideas. A nivel clínico no se ha llegado a un consenso si el tratamiento con hormonas tiroideas sería beneficioso para estos pacientes, debido en parte al desconocimiento de los mecanismos moleculares que causan este cuadro y, a la falta de estudios clínicos concluyentes sobre los beneficios de la terapia con hormonas tiroideas en sujetos enfermos. Debido al limitado acceso a tejidos humanos y a las diferencias entre el metabolismo de las hormonas tiroideas entre el humano y los actuales modelos de roedores, proponemos como modelo animal para el estudio del hipotiroidismo causado por la enfermedad, el cerdo doméstico (Sus scrofa). Nuestros objetivos principales son identificar los efectos del shock séptico inducido por la administración de (lipopolisacárido bacteriano) LPS sobre 1) los niveles de hormonas tiroideas en suero y tejidos, 2) los cambios en la expresión de genes relacionados con el metabolismo y acción de las hormonas tiroideas, y 3) la relación entre la activación del factor de trascripción NF-κB (del inglés nuclear factor kappa-chain-enhancer of activated B cells), elemento central en la respuesta inflamatoria, y el descenso de la expresión del gen del receptor beta de hormonas tiroideas (THRB). El shock séptico inducido por LPS causó una disminución de las hormonas tiroideas en el suero y en la mayoría de los tejidos estudiados, una disminución de la expresión de deyodinasa 1 (DIO1) en el hígado y riñón acompañada con disminución de la actividad DIO1 en el riñón y un aumento de la actividad deyodinasa 3 en el hipotálamo, el hígado y la tiroides. Además, se observó disminución de la expresión del transportador de hormonas tiroideas MCT8 (transportador de monocarboxilato 8) en la hipófisis, el corazón, el hígado, la corteza renal, el pulmón y la glándula suprarrenal, y disminución de la expresión del receptor de hormonas tiroideas THRB en el lóbulo frontal, la hipófisis, el hígado, el corazón, el riñón y la glándula suprarrenal. La activación de NF-κB se asoció con la disminución de THRB en algunos -lóbulo frontal, glándula adrenal y córtex renal- pero no en todos los tejidos estudiados .En conjunto, nuestros resultados sugieren que el shock séptico causa una disminución de la biodisponibilidad de hormona tiroidea a nivel tisular, y cambios tejido-específicos en dianas moleculares que pudieran causar una reducción de la sensibilidad a la acción de las hormonas tiroidea

Ambientes Estresantes en la Sociedad Ciborg y Posibles Implicaciones Epigenética

This article shows the social changes that have occurred in recent years. In postmodernity, the number of non-places in cities has increased, and cities are becoming increasingly stressful. All this has epigenetic consequences that must be taken into account in the design of cities. In the text, a review is made of current research on stress and its epigenetic implications. Finally, a set of considerations that could mitigate the impact of stress in large cities are presented.En este artículo se muestran los cambios sociales que se han producido en los últimos años. En la posmodernidad se han incrementado el número de no-lugares en las ciudades, además las urbes son cada vez más estresantes. Todo ello tiene consecuencias epigenéticas que deben ser tenidas en cuenta en el diseño de las ciudades. En el texto se hace un recorrido por las investigaciones actuales sobre estrés y sus implicaciones epigenéticas. Finalmente se exponen un conjunto de consideraciones que podrían mitigar el impacto del estrés en las grandes urbes.En este artículo se muestran los cambios sociales que se han producido en los últimos años. En la posmodernidad se han incrementado el número de no-lugares en las ciudades, además las urbes son cada vez más estresantes. Todo ello tiene consecuencias epigenéticas que deben ser tenidas en cuenta en el diseño de las ciudades. En el texto se hace un recorrido por las investigaciones actuales sobre estrés y sus implicaciones epigenéticas. Finalmente se exponen un conjunto de consideraciones que podrían mitigar el impacto del estrés en las grandes urbes

PARP1 Deficiency Reduces Tumour Growth by Decreasing E2F1 Hyperactivation: A Novel Mechanism in the Treatment of Cancer

In recent years, poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors have been evaluated for treating homologous recombination-deficient tumours, taking advantage of synthetic lethality. However, increasing evidence indicates that PARP1 exert several cellular functions unrelated with their role on DNA repair, including function as a co-activator of transcription through protein-protein interaction with E2F1. Since the RB/E2F1 pathway is among the most frequently mutated in many tumour types, we investigated whether the absence of PARP activity could counteract the consequences of E2F1 hyperactivation. Our results demonstrate that genetic ablation of Parp1 extends the survival of Rb-null embryos, while genetic inactivation of Parp1 results in reduced development of pRb-dependent tumours. Our results demonstrate that PARP1 plays a key role as a transcriptional co-activator of the transcription factor E2F1, an important component of the cell cycle regulation. Considering that most oncogenic processes are associated with cell cycle deregulation, the disruption of this PARP1-E2F1 interaction could provide a new therapeutic target of great interest and a wide spectrum of indicationsThis work received financial support from the Ministerio de Ciencia e Innovación (SAF2008-00543 and SAF2009-08629; J.A.C.) and ISCIII, Ministerio de Economía y Competitividad (PI15/01129), the Consellería de Cultura, Educación e Ordenación Universitaria (GPC2014/030, INCITE08PXIB208091PR and PXIB208091PR; J.A.C.), PRE/2011/131 (I.G.C.), the Centro Singular de Investigación de Galicia accreditation 2016–2019, ED431G/05), and the European Regional Development Fund (ERDF)S

Fire security of the public building in the Czech Republic and Bavaria

Import 08/12/2009Prezenční030 - Katedra požární ochrany a ochrany obyvatelstvaNeuveden

Expression and Function of StAR in Cancerous and Non-Cancerous Human and Mouse Breast Tissues: New Insights into Diagnosis and Treatment of Hormone-Sensitive Breast Cancer

Breast cancer (BC) is primarily triggered by estrogens, especially 17β-estradiol (E2), which are synthesized by the aromatase enzyme. While all steroid hormones are derived from cholesterol, the rate-limiting step in steroid biosynthesis is mediated by the steroidogenic acute regulatory (StAR) protein. Herein, we demonstrate that StAR mRNA expression was aberrantly high in human hormone-dependent BC (MCF7, MDA-MB-361, and T-47D), modest in hormone-independent triple negative BC (TNBC; MDA-MB-468, BT-549, and MDA-MB-231), and had little to none in non-cancerous mammary epithelial (HMEC, MCF10A, and MCF12F) cells. In contrast, these cell lines showed abundant expression of aromatase (CYP19A1) mRNA. Immunofluorescence displayed qualitatively similar patterns of both StAR and aromatase expression in various breast cells. Additionally, three different transgenic (Tg) mouse models of spontaneous breast tumors, i.e., MMTV-Neu, MMTV-HRAS, and MMTV-PyMT, demonstrated markedly higher expression of StAR mRNA/protein in breast tumors than in normal mammary tissue. While breast tumors in these mouse models exhibited higher expression of ERα, ERβ, and PR mRNAs, their levels were undetected in TNBC tumors. Accumulation of E2 in plasma and breast tissues, from MMTV-PyMT and non-cancerous Tg mice, correlated with StAR, but not with aromatase, signifying the importance of StAR in governing E2 biosynthesis in mammary tissue. Treatment with a variety of histone deacetylase inhibitors (HDACIs) in primary cultures of enriched breast tumor epithelial cells, from MMTV-PyMT mice, resulted in suppression of StAR and E2 levels. Importantly, inhibition of StAR, concomitant with E2 synthesis, by various HDACIs, at clinical and preclinical doses, in MCF7 cells, indicated therapeutic relevance of StAR in hormone-dependent BCs. These findings provide insights into the molecular events underlying the differential expression of StAR in human and mouse cancerous and non-cancerous breast cells/tissues, highlighting StAR could serve not only as a novel diagnostic maker but also as a therapeutic target for the most prevalent hormone-sensitive BCs

SARS-CoV-2 and HIV: Impact on Pulmonary Epithelial Cells

The SARS-CoV-2 pandemic provides a natural opportunity for the collision of coronavirus disease-2019 (COVID-19) with chronic infections, which place numerous individuals at high risk of severe COVID-19. Infection with Human Immunodeficiency Virus (HIV), a global epidemic, remains a major public health concern. Whether prior HIV+ status exacerbates COVID-19 warrants investigation. Herein, we characterized the impact of SARS-CoV-2 in human bronchial epithelial cells (HBECs) previously exposed to HIV. We optimized the air-liquid interface (ALI) cell culture technique to allow for challenges with HIV at the basolateral cell surface and SARS-CoV-2 spike protein on the apical surface, followed by genetic analyses for cellular stress/toxicity and innate/adaptive immune responses. Our results suggest that the IL-10 pathway was consistently activated in HBECs treated with spike, HIV, or a combination. Recombinant spike protein elicited COVID-19 cytokine storms while HIV activated different signaling pathways. HIV-treated HBECs could no longer activate NF-kB, pro-inflammatory TRAF-6 ubiquitination nor RIP1 signaling. Combinations of HIV and SARS-CoV-2 spike increased gene expression for activation of endoplasmic reticulum-phagosome pathway and downregulated non-canonical NF-kB pathways that are key in functional regulatory T cells and RNA Polymerase II transcription. Our in vitro studies suggest that prior HIV infection may not exacerbate COVID-19. Further in vivo studies are warranted to advance this field