Expression and variation of lymphocyte scavenger receptors in inflammatory diseases and cancer

[eng] The immune system comprises cellular and humoral components that protect the organism against external and internal aggressions, such as pathogens and cancer. Therefore, it can distinguish healthy, self structures from exogenous or damaged structures. This is achieved with the so-called pattern recognition receptors (PRR) belonging to several protein superfamilies. These are specialized in the recognition of microbial-associated molecular patterns (MAMP) and damage-associated molecular patterns (DAMP). The present thesis focuses on a superfamily of family PRRs known as scavenger receptors, in particular, the CD5 and CD6 lymphocyte receptors. CD5 and CD6 have extracellular domains with scavenger receptor cysteine-rich (SRCR) structures. They are expressed on all T lymphocytes and a subset of B lymphocytes (B1a) involved in the production of polyreactive natural antibodies. Both receptors bind to the antigen-specific receptor complex of T (TCR) and B (BCR) cells. They transduce signals and modulate intracellular activation and differentiation signals mediated by the TCR and BCR. While the nature of CD5’s endogenous ligand is controversial, it is well known that CD6 binds to the adhesion molecule ALCAM/CD166, as well as to other proteins. CD5 and CD6 also act as PRRs by recognizing MAMPs from bacterial, fungal, viral, and parasitic origin. CD5 and CD6 play relevant roles in inflammatory diseases and cancer, as shown by association of single nucleotide polymorphisms (SNP) from at the CD5 and CD6 loci with the clinical course of lupus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, psoriasis, melanoma and chronic lymphocytic leukemia. On this basis, it was hypothesized that changes in the expression level or the amino acid sequence of CD5 and CD6 would impact the susceptibility to or the phenotypical characteristics of immune mediated disorders, such as inflammatory diseases and cancer. Therefore, the objective of the present thesis is to assess the immunomodulatory effect of CD5 and CD6 gene expression and variation in experimental models of immune-mediated and in cohorts of immune-mediated disorders patients. To this end, CD5 and CD6 deficient mice were subjected to dextran sulphate sodium (DSS)-induced colitis, a mouse model of inflammatory bowel disease (IBD). Additionally, the effect of CD5, CD6 and CD166/ALCAM SNPs was analyzed on cohorts of IBD (n=1352 in Crohn’s disease and n=1013 in ulcerative colitis), primary Sjögren’s syndrome (n=212) and prostate cancer (n=376) patients by means of generalized linear models. CD5 and CD6 deficiency resulted in attenuated and exacerbated forms, respectively, of DSS-induced colitis, supporting their involvement in this experimental IBD model. Analyses in IBD patient cohorts showed association of CD5 SNPs with Crohn’s disease location (rs2241002) and requirement of biological therapies (rs2241002-rs2229177 haplotypes), and with poor ulcerative colitis prognosis (rs2241002-rs2229177 haplotypes), and association of CD6 SNPs with Crohn’s disease location (rs17824933) and prognosis (rs12360861), ulcerative colitis extent, and IBD extraintestinal manifestations (rs17824933). In primary Sjögren’s syndrome patients, analyses of individual SNPs showed association of CD5 rs2241002 with anti-Ro/La positivity, CD6 rs17824933 with neutropenia, and CD6 rs11230563 with leukopenia, neutropenia and peripheral nervous system involvement. Further analyses showed association of haplotypes from CD5 (rs2241002-rs2229177) with anemia and thrombocytopenia, CD6 (rs17824933-rs11230563-rs12360861) with cutaneous involvement, and CD166/ALCAM (rs6437585-rs579565-rs1044243 and rs6437585-rs579565-rs1044243) with disease susceptibility and several analytical parameters. In prostate cancer patients, the CD6 rs12360861 and CD166/ALCAM rs579565 SNPs were associated with biochemical recurrence, and CD5 rs2241002-rs2229177 haplotypes were associated with International Society of Urological Pathology grade ≥2. In summary, the results obtained in this thesis support a role for the CD5 and CD6 lymphocyte receptors, as well as the CD6 ligand CD166/ALCAM, in the pathogenesis of IBD, primary Sjögren’s syndrome and prostate cancer. These is in line with previous reports and position these receptors as relevant regulators of the immune system.[cat] CD5 i CD6 són receptors transmembrana de tipus scavenger expressats en tots els limfòcits T i un subgrup de limfòcits B (B1a). Transdueixen senyals i modulen les senyals generades pels receptors clonotípics de cèl·lules T (TCR) i cèl·lules B (BCR). Si bé hi ha controvèrsia respecte la natura del lligand endogen de CD5, se sap que CD6 s’uneix a la molècula d’adhesió ALCAM/CD166, així com a altres proteïnes. A més, CD5 i CD6 reconeixen estructures conservades presents en bacteris, fongs, virus i paràsits. CD5 i CD6 juguen papers rellevants en algunes malalties inflamatòries i càncers, com es dedueix de l’associació de polimorfismes dels loci CD5 i CD6 amb el curs clínic del lupus, artritis reumatoide, esclerosi múltiple, psoriasi, melanoma i leucèmia limfàtica crònica. L’objectiu de la tesi és determinar l’efecte immunomodulador de l’expressió i variació de CD5 i CD6 en desordres immunomitjançats. Amb aquesta finalitat, es van sotmetre ratolins deficients en CD5 o CD6 a colitis induïda per dextransulfat de sodi (DSS), un model de malaltia inflamatòria intestinal (MII). A més, es va analitzar l’efecte de polimorfismes de CD5, CD6 i ALCAM/CD166 en cohorts de pacients de MII, síndrome de Sjögren primària i càncer de pròstata. La deficiència de CD5 i CD6 va resultar en formes atenuades i exacerbades, respectivament, de la colitis induïda per DSS, donant suport al seu paper en aquest model experimental de MII. A més, es va observar associació de polimorfismes de CD5 i CD6 amb la localització de la malaltia de Crohn, requeriment de teràpies biològiques, pronòstic de la colitis ulcerosa i presència de manifestacions extraintestinals. En pacients de síndrome de Sjögren primària, polimorfismes de CD5, CD6 i ALCAM/CD166 es van associar amb la susceptibilitat a la malaltia, presència de citopènies hematològiques, afectació nerviosa i cutània, i diversos paràmetres analítics. En càncer de pròstata polimorfismes de CD5, CD6 i ALCAM/CD166 es van associar amb la recidiva bioquímica i el grau ISUP. En resum, aquests resultats donen suport a un paper de CD5, CD6 i el lligand de CD6 CD166/ALCAM en la patogènesi de desordres immunomitjançats i els posicionen com a reguladors rellevants del sistema immunitari

L’autolesió corporal: propostes per a una interpretació cultural del símptoma

En la propera edició del DSM-V, que es preveu que surti publicada l’any 2013,l’autolesió corporal apareixerà definida com un nou trastorn mental sota l’etiqueta diagnòsticade non-suicidal self-injury (NSSI). Un dels principals motius que des de l’AmericanPsychiatric Association (APA) es donen a la creació de la categoria clínica té a veure ambl’augment de la incidència de la conducta autolesiva i la necessitat d’implementar mesuresterapèutiques específiques a aquestes accions. Al fil del que la nova edició del DSM planteja,en aquest article presento una reflexió crítica al voltant d’aquest procés. Els eixos sobreels quals pivota aquesta dissertació se centren, d’una banda, a reflexionar al voltant de lesimplicacions que pot generar la construcció de l’autolesió corporal com un problema de salutque afecta específicament els joves, i, de l’altra, a reivindicar la necessitat de recuperar lesnarratives i les interpretacions que els joves fan del seu símptoma. Amb relació a aquestdarrer punt, les possibilitats que l’etnografia i l’ús de les narratives ens permet anar més enllàdels límits interpretatius del model biomèdic, i ens obre la porta a la dimensió relacional del’autolesió com a símptoma social

Aerodynamic optimization of an electric car surface

From an engineering, economical and sustainable perspective, performance is always a key factor that must be maximized. When it comes to road mobility, one of the aspects that concern both, the vehicle manufacturer and the user is the fuel consumption. The lower the consumption, the more appealing the product will be to the customers as it has less impact on both, the user’s economy and the environment. As a result, the consumer, the automobile manufacturer, and our planet, Earth are all benefited from a fuel consumption reduction. Thus, it is a win-win situation for all the parties involved. Fuel consumption is caused by several factors, however, one of the most prominent factors is drag. Therefore, an open-source gradient-based optimization framework has been implemented in this project to automatically parametrize the geometry, perform CFD simulations, compute derivatives implementing the discreteadjoint method in order to modify the vehicle shape with the aim of reducing the aerodynamic drag. Finally, the acquired results have been discussed and examined by comparing the drag coefficient, the geometrical shape, and the pressure distribution, velocity field, and the wake between the initial and the optimized case

Esport, estil de vida actiu i població: consideracions a través del judo

A partir d’unes interessants reflexions sobre el problema del sedentarisme a la nostra societat, aquest article aborda el paper de l’educació física i l’esport com a mitjà per pal·liar les conseqüències que es desprenen, en l’àmbit de salut publica, de la falta d’activitat física. El concepte d’esport ha d’evolucionar i transformar-se, per tal de poder adaptar-se a les necessitats que la població li demana, pel que fa a accessibilitat i motivació i, alhora, ha d’ajustar-se als paràmetres que se sol·liciten a l’exercici físic, des del punt de vista de la salut. En aquesta línia, es presenta una reflexió sobre com s’hauria de transformar el judo per presentar-se com una activitat atractiva i motivant, que s’ajusti a les directrius marcades pel concepte d’activitat física saludable. A més a més, es ressalta que ja en el seu origen, el judo sorgeix més que com un esport, com una pràctica corporal que va molt més enllà de la mera especulació sobre els resultats

Relação entre o estilo de vida de um jovem esportista de alto desempenho e padrões funcionais de saúde Marjory Gordon

Estudio de caso que busca conocer y comprender la relación que hay entre el estilo de vida de una joven deportista de alto rendimiento y los patrones funcionales de salud, a través de la valoración realizada a una joven deportista de alto rendimiento, desde una perspectiva holística, para adentrarse en las peculiaridades propias de este estilo de vida y crear un punto de partida para los cuidados de enfermería dirigidos a deportistas de alto rendimiento. En este caso, se observaron factores protectores relacionados con la tendencia a los hábitos de vida saludables (alimentación, actividad física, no consumo de tóxicos) y conductas de riesgo derivadas del esfuerzo y tiempo de dedicación que requiere el deporte a alto nivel.This case study explores the benefits of Marjory Gordon’s health functional patterns in a high performance young athlete lifestyle. Starting from a holistic perspective and through a nursing functional health care plan in practice, I would like to set the basis for nursing care to high performance athletes. The results showed that there are some protective factors connected with healthy life patterns as: balanced diet, physical activity and drug use prevention. Moreover, there are some risky behaviour related with the effort and the high dedication in daily life.Estudo de caso que busca conhecer e aprender a relação que há entre o estilo de vida de um jovem esportista de alto rendimento e os padrões funcionais da saúde, através da avaliação realizada em um jovem atleta de alto desempenho, desde una perspectiva holística, para adentrar-se nas peculiaridades específicas deste estilo de vida e criar um ponto de partida com os cuidados da enfermagem dirigidos a esportistas de alto rendimento. Em este caso, observa-se fatores protetores relacionados com a tendência de hábitos de vida saudáveis (alimentação, atividade física, não consumo de tóxicos) e condutas de risco derivadas do esforço, tempo e dedicação que requer o esporte de alto nível

Deporte, estilo de vida activo y población: consideraciones a través del judo

A partir de unas interesantes reflexiones sobre el problema del sedentarismo en nuestra sociedad, el presente artículo aborda el papel de la educación física y el deporte como medio para paliar las consecuencias que se desprenden en el ámbito de salud pública de la falta de actividad física. El concepto de deporte debe evolucionar y transformarse, para así poder adaptarse a las necesidades que la población requiere de éste, en cuanto a accesibilidad y motivación, y a la vez, debe ajustarse a los parámetros que se solicitan al ejercicio físico, desde un punto de vista de la salud. En esta línea, se presenta una reflexión sobre cómo se debería transformar el judo para presentarse como una actividad atractiva y motivante que se ajuste a las directrices marcadas por el concepto de actividad física saludable. Además se resalta que ya en su origen, el judo surge más que como un deporte, como una práctica corporal que va mucho más allá que la mera especulación sobre los resultados

Diseño de nuevas formulaciones farmacéuticas mucoadhesivas para la quimioterapia del cáncer de colon

[spa] El cáncer de colon representa entre el 10-12% de las enfermedades neoplásicas y es una de las causas principales de muerte por cáncer en los países occidentales. Fármacos como el irinotecan, inhibidor de la topoisomerasa I, o el oxaliplatino, compuesto de platino de tercera generación, han mejorado los resultados obtenidos con 5-fluorouracilo. La agresividad de los nuevos citostáticos impone consideraciones adicionales sobre las formulaciones o las vías de administración más apropiadas para cada tratamiento. El objetivo es reducir su toxicidad y los efectos secundarios no deseados. Así, la vehiculización controlada adquiere un protagonismo especial, ya que permite dirigir el fármaco a una diana específica y ralentizar su liberación para que su efecto se prolongue en el tiempo. El trabajo experimental de esta Tesis se ha centrado en el diseño y desarrollo de dos formulaciones liposomales estables para las camptotecinas CPT-11 y SN-38. Su potencial aplicabilidad se ha determinado sobre la base de una rigurosa caracterización fisicoquímica de las vesículas obtenidas; de estudios de estabilidad de los sistemas lípido-fármaco basados en el análisis biofísico de las interacciones entre los componentes de la formulación y en la determinación del comportamiento físico de las suspensiones liposomales a lo largo del tiempo; y en la evaluación de la actividad citotóxica y del mecanismo de la muerte celular inducida por los fármacos vehiculizados mediante estudios in vitro con modelos celulares apropiados. Además, se han preparado vesículas mucoadhesivas creando un recubrimiento sobre la superficie liposomal con el polisacárido catiónico quitosano. El análisis de un número significativo de mezclas lipídicas, junto con la consideración del método de preparación, han permitido establecer los protocolos definitivos para formular el CPT-11 y el SN-38 en liposomas. El CPT-11 se ha encapsulado eficazmente en liposomas termosensibles mediante un procedimiento sencillo y reproducible. La interacción electrostática entre el fármaco y uno de los lípidos que forman la bicapa, situado preferentemente en su monocapa interna, garantiza que el producto se mantenga encapsulado a pesar de que sus propiedades de solubilidad determinan la localización en el espacio acuoso del liposoma. En cuanto al SN-38, se ha seguido una estrategia de formulación diferente debido a la gran insolubilidad del compuesto. La composición lipídica y el método de preparación son innovadores y permiten incorporar un 95-100% del fármaco. Ambas formulaciones (CPT-11lip y SN-38lip) se han obtenido en forma de liofilizados estables y de fácil reconstitución que mantienen inalteradas las propiedades iniciales. La formulación CPT-11lip se internaliza mediante un proceso de endocitosis y se acumula en los lisosomas. Desde allí, el fármaco es capaz de alcanzar el núcleo y ejercer un efecto genotóxico que es reparado en la línea celular sana Hs68 pero no en la tumoral HeLa. También se demuestra que CPT-11lip no es citotóxico para fibroblastos Hs68, pero induce una apoptosis masiva en células HeLa. En el caso de la formulación SN-38lip, el estudio se ha realizado con células HeLa y Caco2 y la respuesta al tratamiento es diferente: en HeLa se induce un proceso de apoptosis y en Caco2 se observa una parada de ciclo en la fase S que puede conducir a supresión de la proliferación celular. Además, las formulaciones CPT-11lip y SN-38lip son internalizadas mejor que los fármacos solubilizados en otros excipientes por los tipos celulares ensayados y que, por consiguiente, presentan una toxicidad mayor. La interacción electrostática del quitosano con la superficie negativa de las bicapas de las formulaciones estudiadas establece la base para la formación de una cubierta polisacárida estable alrededor de los liposomas. Se han determinado las condiciones y el protocolo para la obtención de liposomas recubiertos de quitosano y se ha confirmado que la capa del polímero sobre la superficie liposomal es la responsable de la mucoadhesión.[eng] In cancer treatment, the aggressiveness of new cytostatics imposes additional considerations about which are the most appropriate formulations or the administration routes for each drug. The aim is to reduce their toxicity and undesirable side effects. Thus, controlled delivery plays a central role, since it allows to direct the drug to a specific target and to delay its release so that the therapeutic effect can be sustained over time. This thesis has been focused on the design and development of two stable liposomal formulations for CPT-11 and SN-38, two camptothecins. Its potential applicability has been determined on the basis of a rigorous physicochemical characterization of the vesicles; the stability studies of the lipid-drug systems; and in the in vitro evaluation of the cytotoxic activity and the assessment of the mechanism of drug-induced cell death. Mucoadhesive vesicles have also been prepared by creating a coating on the liposomal surface with the cationic polysaccharide chitosan. The analysis of several lipid mixtures, together with the consideration of the preparation method, allowed establishing the final protocols for formulating CPT-11 and SN-38 in liposomes. Both drugs were efficiently entrapped at high percentages in the vesicles and the formulations (CPT-11lip and SN-38lip) have been obtained in the form of stable and easily reconstituted lyophilizates. CPT-11lip and SN-38lip formulations were internalized better than the drugs solubilized in other excipients by all the cell types tested and therefore have a higher toxicity. The CPT-11lip formulation was internalized by a process of endocytosis and accumulates in the lysosomes. It is also shown to be non-cytotoxic for Hs68 fibroblasts, but induces massive apoptosis in tumoral cells. In the case of the SN-38lip formulation, the study was performed with HeLa and Caco2 cells with a different response to the treatment: an apoptosis process was induced in HeLa whereas in Caco2 there was a cell cycle arrest in S phase that may lead to suppression of cell proliferation. The electrostatic interaction of chitosan with the negative surface of the liposome bilayers establishes the basis for the formation of a stable polysaccharide coating around the vesicles. The conditions and protocol for obtaining chitosan-coated liposomes have been assessed and it has been confirmed that the polymer layer on the liposomal surface is responsible for mucoadhesion

Problema de contratación de carretilleros para un almacén de productos manufacturados

En este trabajo se analiza un problema planteado recientemente a sus autores por una empresa fabricante de componentes de automóviles. Dicha empresa almacena sus productos manufacturados hasta que los clientes (compradores) pasan a recogerlos. Los clientes solicitan sus productos con una frecuencia conocida. Se trata de determinar, en función de dichas frecuencias, en qué fechas y a qué horas o slots han de pasar los clientes a recoger sus pedidos. Fijado el horizonte temporal objeto de estudio, el objetivo para la empresa es minimizar en ese conjunto de días, el número de carretilleros necesarios para cargar los pedidos en los camiones de los clientes. El número de carretilleros diarios viene determinado por el slot más ocupado. En este problema se han de tomar decisiones a dos niveles: elaboración del calendario de entrega para cada uno de los pedidos, y asignación diaria de pedidos a slots. No se ha encontrado en la literatura ningún trabajo que estudie o pueda ajustarse a este problema. Se diseñan y analizan 3 sencillos Metaheurísticos: uno sigue un proceso de Búsqueda Tabú básico, otro es un procedimiento de Búsqueda en Entorno Variable y el tercero es un Algoritmo Evolutivo. Se realizan pruebas con instancias ficticias y por último se resulven las instancias reales planteadas a los autores de este trabajo

Visual communication paradigm/s

Es un projecte interdisciplinari el qual explora el concepte de comunicació visual i obre una línia d'investigació. En el curs d'aquest projecte, he desenvolupat el que significa "veure" i també com el nostre sistema visual funciona, que està, al mateix temps, relacionat amb el concepte de percepció i paradigma. En relació a tot això, he decidit expandir aquestes idees sobre visió mostrant diferent perspectives relacionades amb estructures comunicacionals i les seves possibles aplicacions. Entre els conceptes visuals i comunicacional tractaré, en termes generals, amb la quàntica, la ciència i la metodologia, amb la finalitat d'expandir la idea sobre "disseny gràfic". Finalment, en aquesta investigació, vaig decidir realitzar un experiment el qual representa la part pràctica, que connecta teoria i les reflexions exposades.Es un proyecto interdisciplinario el cual explora el concepto de comunicación visual y abre una línea de investigación. En el curso de este proyecto, he desarrollado que significa "ver" y también como nuestro sistema visual funciona, que esta, al mismo tiempo, relacionado con el concepto de percepción y paradigma. En relación a todo esto, he decidido expandir estas ideas sobre visión mostrando diferentes perspectivas relacionadas con estructuras comunicacionales y sus posibles aplicaciones. Entre los conceptos visuales y comunicacionales voy a tratar, en términos generales, con cuántica, ciencia y metodología, con la finalidad de expandir la idea sobre "diseño gráfico". Finalmente, in esta investigación, decidí realizar un experimento el cual representa la parte practica, que conecta la teoría y las reflexiones expuestas.It is an interdisciplinary project which explores the visual communication concept and opens a line of research. In the course ofthis project, I develop what "see" means and also how our visual system works, which is at the same time related to the concept of perception and paradigm. Regarding all that, I decided to expand these ideas about sight by showing different perspectives related to communicational structures and their possible applications. Amongst visual and communicational concepts I am going to deal, in general terms, with quantum, science and methodology in order to finally expand the idea about "graphic design". Finally, in this research, I decided to carry out an experiment which represents the practica! part, that connects the theory and the reflections expounded