lnvestigación comparativa de la eficiencia (COMER): Metanálisis de estudios coste-­efectividad sobre distribuciones cópulas

[spa]La evaluación económica de tecnologías sanitarias supone un conjunto de herramientas que tienen como finalidad examinar las consecuencias que tiene, en el corto y largo plazo, la utilización de las tecnologías sanitarias en los individuos y en la sociedad en su conjunto. Puesto que existen múltiples alternativas donde asignar dichos recursos, la evaluación económica trata de poner al alcance de los decisores del ámbito sanitario aquella información relevante desde el punto de vista de la eficiencia. Es por ello que la estadística se ha convertido en una pieza clave cada vez más necesaria para mejorar y desarrollar nuevos métodos para la evaluación económica. Actualmente las revisiones sistemáticas y su metanálisis de estudios de evaluación económica consisten en una descripción narrativa de los estudios realizando sólo el metanálisis de cada uno de sus componentes y obviando la relación existente entre costes y efectos. En esta tesis se ha desarrollado un nuevo método para llevar a cabo el metanálisis de estudios coste-efectividad, bautizándolo como COMER (del inglés, Comparative Eficiency Research). El metanálisis propuesto consiste en la estimación del beneficio monetario neto incremental total (TINB), ponderación de los beneficios monetarios netos incremental (INB) de cada estudio a partir de la inversa de la varianza. Para validar el método se estudió cómo incorporar la estructura de dependencia entre costes y efectos mediante las distribuciones cópulas. De tal forma que se simuló la distribución Frank Copula con dependencia positiva donde se asoció a las distribuciones marginales la distribución lognormal para costes y la distribución gamma para desutilidades. Se crearon cohortes hipotéticas variando el tamaño muestral y asumiendo tres escenarios con todas las combinaciones posibles: alternativa coste-efectiva, alternativa no coste-efectiva y alternativa dominante. Se comparó el resultado del COMER con resultado teórico en función del ratio coste-efectividad incremental y el INB, asumiendo un margen de error de 2.000 y 500 unidades monetarias, respectivamente. Adicionalmente, se estimó cual sería el tamaño muestral mínimo para poder obtener mediante COMER una estimación ajustada con un probabilidad alta (>70%). También se evaluó en qué medida el tamaño muestral permite alcanzar la convergencia a la τ de Kendall original. Para poder aplicarse esta aproximación del metanálisis mediante el TINB será necesario que en las evaluaciones económicas futuras se incorpore como resultado la matriz de covarianzas de la diferencia de costes y efectos. En el capítulo 1 de la tesis se hace una revisión de los conceptos de evaluación económica ahondando en qué métodos estadísticos se aplican en cada caso, así como cuál es el uso de los metanálsis. En este mismo capítulo se describen la teoría subyacente en las distribuciones cópulas y la utilización residual en el ámbito de la evaluación económica. En el capítulo 2 se indican tanto el objetivo general como los objetivos específicos de estudiar como incorporar la simulación a nivel de paciente en un estudio coste-efectividad de microsimulación y como incorporar la estructura de correlación en las simulaciones basado en regresiones. En el capítulo 3 se incluyen los informes de los directores de la tesis para los cuatro artículos incluidos en la misma. En el capítulo 4 se realiza la discusión de los cuatro artículos, profundizando en el método COMER. Los artículos propiamente se pueden localizar en el capítulo 6, así como un resumen de los mismos. Se han incorporado dos apéndices con el código en R que permiten ejecutar el método.[eng] Economic evaluation of health technologies (EEHT) entails a set of tools which aim to examine the short and long-term consequences of using health technologies on individuals and society. Since there are numerous alternatives for allocating those resources, EEHT make relevant information from the efficiency perspective available to the people who make decisions in the health field. For this reason, the statistic is more necessary to improve and develop new methods for economic evaluation. Currently, systematic review and met-analysis of economic evaluations studies lies only in a narrative description with a meta-analysis of compound and forget structure relation between cost and effects. In this thesis, I have developed a new method to carry out a meta-analysis for cost-effectiveness studies, defined as COMparative Efficiency Research (COMER). Meta-analysis consists in the creation of total incremental net benefit (TINB), the weighting of incremental net benefits (INB), from the inverse variance of each study. Validation was carried out by simulating dependence structure between cost and effects by copula distribution. I have simulated a Frank copula distribution with positive dependence associated to a log-normal distribution for costs and gamma distribution for disutilities. Hypothetical cohorts were created by varying sample size and assuming three scenarios: cost-effective alternative, non-cost-effective alternative and dominant. The COMER result was compared to the theoretical one in function of the incremental cost-effectiveness ratio and the INB, assuming a margin of error of 2,000 and 500 monetary units, respectively. Additionally, I estimated what the minimum sample size would be to obtain through COMER an adjusted estimation with a high probability (>70%) and when simulations converged to the original τ of Kendall. This meta-analysis approximation by TINB can be used as long as the covariance matrix of the difference between costs and effects will be available. Chapter 1 is a review of EEHT concepts linked with statistical methods, the use of meta-analysi and copula distribution theory. Chapter 2 shows main objective and focus on how to include simulations at patient level in cost-effectiveness microsimulations study and correlation dependence with regressions. Chapter 3 includes Thesis Directors report for four articles. Chapter 4 discusses the articles and deepens the COMER method

Budget impact analysis of Subcutaneous Belimumab in patients with systemic Lupus Erythematosus in Spain

Objective: To evaluate the budget impact and the direct costs of the introduction of subcutaneous belimumab (SC) into the Spanish National Health Service (NHS) for patients with systemic lupus erythematosus (SLE) in Spain. Methods: This study was conducted from the Spanish NHS perspective with a time horizon of 3 years. The budget impact analysis compared the cost difference between two scenarios: current market (standard therapy (ST) and intravenous belimumab (IV)) and other market in which patients switched from belimumab IV to belimumab SC until reaching 17% of the total market share. The eligible population was calculated to receive treatment with belimumab, applying the EPISER (study of the prevalence of rheumatic diseases in adult population in Spain) prevalence (91 per 100,000 inhabitants), Autoimmune Systemic Diseases Study Group (GEAS) incidence (2 per 100,000 inhabitants), and the risk of annual mortality to the Spanish adult population. Patients with severe active lupus nephritis and with severe active CNS lupus were excluded. Patients' characteristics, flare rates and severity, and healthcare resource consumption were evaluated based on data from the literature and interviews with an expert panel. A sensitivity analysis was performed. Results: Currently, there is an estimated 34,697 adult patients with SLE in Spain and 3849 patients who are eligible to be treated with belimumab. The introduction of belimumab SC into the Spanish NHS could generate savings in direct healthcare costs of 6 million euros over the 3 years. Conclusion: The introduction of belimumab SC shows direct savings for the Spanish NHS. These savings could contribute to sustainability and decision-making

Cost-minimization analysis in the treatment of spasticity in children with cerebral palsy with botulinum toxin type A: an observational, longitudinal, retrospective study

OBJECTIVE: Cost-minimization analysis of onabotulinumtoxinA and abobotulinumtoxinA, taking into account the real dose administered to children with spasticity associated with dynamic equinus foot deformity due to cerebral palsy. METHOD: A single centre, observational, longitudinal, and retrospective study which included spastic paediatric patients aged 2-to-18-years and treated with onabotulinumtoxinA or abobotulinumtoxinA from December 1995 to October 2012, in the Paediatric Neurology Unit of a first-level Spanish hospital. A longitudinal analysis of spasticity severity was made to confirm the similar efficacy of both treatments. Cost minimization was analyzed using the dose administered and the direct costs (pharmacological and medical visits costs) from the perspective of the National Health System (in euros from 2016). RESULTS: We analyzed 895 patients with paediatric spasticity: 543 were treated only with onabotulinumtoxinA, 292 only with abobotulinumtoxinA, and 60 with both treatments. The mean doses administered were 5.44 U/kg (SD = 2.17) for onabotulinumtoxinA, and 14.73 U/kg (5.26) for abobotulinumto xinA. The total annual direct cost (pharmacological and medical visits) was ¿ 839.56 for onabotulinumtoxinA and ¿ 631.23 for abobotulinumtoxinA, which represents a difference of ¿ 208.34 per year in favour of treatment with abobotulinumtoxinA. CONCLUSIONS: It has been demonstrated that in real clinical practice, the cost per patient and year for treatment of paediatric spasticity was lower when abobotulinumtoxinA was used

Perspectivas clínicas del manejo de la hemorragia en el paciente tratado con anticoagulante oral: estudio DECOVER

Objetivo. Evaluar el grado de acuerdo entre hematólogos y urgenciólogos respecto a las mejores prácticas para el manejo de hemorragias y la reversión de la anticoagulación oral. Método. Estudio Delphi multicéntrico español con médicos expertos en anticoagulación y manejo de hemorragias. Se realizaron dos rondas de preguntas entre abril y septiembre de 2015. Se obtenía consenso cuando el 75% o más de los panelistas puntuaban en el mismo tercil. Resultados. Se encuestó a 15 hematólogos y 17 urgenciólogos de 14 comunidades autónomas. La hemodiálisis y la administración de concentrados de complejo protrombínico (CCP) activado fueron tratamientos consensuados para antagonizar una hemorragia relevante/mayor en pacientes tratados con dabigatrán. Para rivaroxabán y apixabán solo se consideró el CCP. El panel no valoró ningún CCP como eficaz y seguro a la vez. Los tiempos de tromboplastina parcial activado, trombina, ecarina y de trombina diluido se indicaron para pacientes tratados con dabigatrán y la actividad anti-Xa específica para los tratados con rivaroxabán y apixabán cuando presentan una hemorragia. Disponer de un antídoto específico para el tratamiento de los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) sería útil en caso de hemorragia grave (97%) y supondría un cambio sustancial en el algoritmo de tratamiento actual (97%). Conclusiones. Los resultados estuvieron en general alineados con las guías de práctica clínica, pero mostraron que existen áreas de mejora en la unificación de criterios sobre el manejo de los pacientes con hemorragias, y destacan la necesidad de disponer de antídotos específicos para ACOD

Resultados de una encuesta sobre el soporte nutricional perioperatorio en la cirugía pancreática y biliar en España

Introduction: a survey on peri-operative nutritional support in pancreatic and biliary surgery among Spanish hospitals in 2007 showed that few surgical groups followed the 2006 ESPEN guidelines. Ten years later we sent a questionnaire to check the current situation. Methods: a questionnaire with 21 items sent to 38 centers, related to fasting time before and after surgery, nutritional screening use and type, time and type of peri-operative nutritional support, and number of procedures. Results: thirty-four institutions responded. The median number of pancreatic resections (head/total) was 29.5 (95% CI: 23.0-35; range, 5-68) (total, 1002); of surgeries for biliary malignancies (non-pancreatic), 9.8 (95% CI: 7.3-12.4; range, 2-30); and of main biliary resections for benign conditions, 10.4 (95% CI: 7.6-13.3; range, 2-33). Before surgery, only 41.2% of the sites used nutritional support (&lt; 50% used any nutritional screening procedure). The mean duration of preoperative fasting for solid foods was 9.3 h (range, 6-24 h); it was 6.6 h for liquids (range, 2-12). Following pancreatic surgery, 29.4% tried to use early oral feeding, but 88.2% of the surveyed teams used some nutritional support; 26.5% of respondents used TPN in 100% of cases. Different percentages of TPN and EN were used in the other centers. In malignant biliary surgery, 22.6% used TPN always, and EN in 19.3% of cases. Conclusions: TPN is the commonest nutrition approach after pancreatic head surgery. Only 29.4% of the units used early oral feeding, and 32.3% used EN; 22.6% used TPN regularly after surgery for malignant biliary tumours. The 2006 ESPEN guideline recommendations are not regularly followed 12 years after their publication in our country.Introducción: realizamos una encuesta sobre soporte nutricional perioperatorio en cirugía pancreática y biliar en hospitales españoles en 2007, que mostró que pocos grupos quirúrgicos seguían las guías de ESPEN 2006. Diez años después enviamos un cuestionario para comprobar la situación actual. Métodos: treinta y ocho centros recibieron un cuestionario con 21 preguntas sobre tiempo de ayunas antes y después de la cirugía, cribado nutricional, duración y tipo de soporte nutricional perioperatorio, y número de procedimientos. Resultados: respondieron 34 grupos. La mediana de pancreatectomías (cabeza/total) fue de 29,5 (IC 95 %: 23,0-35; rango, 5-68) (total, 1002), la de cirugías biliares malignas de 9,8 (IC 95 %: 7,3-12,4; rango, 2-30) y la de resecciones biliares por patología benigna de 10,4 (IC 95 %: 7,6-13,3; rango, 2-33). Solo el 41,2 % de los grupos utilizaban soporte nutricional antes de la cirugía (< 50 % habian efectuado un cribado nutricional). El tiempo medio de ayuno preoperatorio para sólidos fue de 9,3 h (rango, 6-24 h), y de 6,6 h para líquidos (rango, 2-12). Tras la pancreatectomía, el 29,4 % habían intentado administrar una dieta oral precoz, pero el 88,2 % de los grupos usaron algún tipo de soporte nutricional y el 26,5 % usaron NP en el 100 % de los casos. Los demás grupos usaron diferentes porcentajes de NP y NE en sus casos. En la cirugía biliar maligna, el 22,6 % utilizaron NP siempre y NE en el 19,3 % de los casos. Conclusiones: la NP es el soporte nutricional más utilizado tras la cirugía de cabeza pancreática. Solo el 29,4 % de las unidades usan nutrición oral precoz y el 32,3 % emplean la NE tras este tipo de cirugía. El 22,6 % de las instituciones usan NP habitualmente tras la cirugía de tumores biliares malignos. Las guías ESPEN 2006 no se siguen de forma habitual en nuestro país tras más de 10 años desde su publicación

SARS-CoV-2 viral load in nasopharyngeal swabs is not an independent predictor of unfavorable outcome

The aim was to assess the ability of nasopharyngeal SARS-CoV-2 viral load at first patient’s hospital evaluation to predict unfavorable outcomes. We conducted a prospective cohort study including 321 adult patients with confirmed COVID-19 through RT-PCR in nasopharyngeal swabs. Quantitative Synthetic SARS-CoV-2 RNA cycle threshold values were used to calculate the viral load in log10 copies/mL. Disease severity at the end of follow up was categorized into mild, moderate, and severe. Primary endpoint was a composite of intensive care unit (ICU) admission and/or death (n = 85, 26.4%). Univariable and multivariable logistic regression analyses were performed. Nasopharyngeal SARS-CoV-2 viral load over the second quartile (≥ 7.35 log10 copies/mL, p = 0.003) and second tertile (≥ 8.27 log10 copies/mL, p = 0.01) were associated to unfavorable outcome in the unadjusted logistic regression analysis. However, in the final multivariable analysis, viral load was not independently associated with an unfavorable outcome. Five predictors were independently associated with increased odds of ICU admission and/or death: age ≥ 70 years, SpO2, neutrophils > 7.5 × 103/µL, lactate dehydrogenase ≥ 300 U/L, and C-reactive protein ≥ 100 mg/L. In summary, nasopharyngeal SARS-CoV-2 viral load on admission is generally high in patients with COVID-19, regardless of illness severity, but it cannot be used as an independent predictor of unfavorable clinical outcome

Role of age and comorbidities in mortality of patients with infective endocarditis

[Purpose]: The aim of this study was to analyse the characteristics of patients with IE in three groups of age and to assess the ability of age and the Charlson Comorbidity Index (CCI) to predict mortality. [Methods]: Prospective cohort study of all patients with IE included in the GAMES Spanish database between 2008 and 2015.Patients were stratified into three age groups:<65 years,65 to 80 years,and ≥ 80 years.The area under the receiver-operating characteristic (AUROC) curve was calculated to quantify the diagnostic accuracy of the CCI to predict mortality risk. [Results]: A total of 3120 patients with IE (1327 < 65 years;1291 65-80 years;502 ≥ 80 years) were enrolled.Fever and heart failure were the most common presentations of IE, with no differences among age groups.Patients ≥80 years who underwent surgery were significantly lower compared with other age groups (14.3%,65 years; 20.5%,65-79 years; 31.3%,≥80 years). In-hospital mortality was lower in the <65-year group (20.3%,<65 years;30.1%,65-79 years;34.7%,≥80 years;p < 0.001) as well as 1-year mortality (3.2%, <65 years; 5.5%, 65-80 years;7.6%,≥80 years; p = 0.003).Independent predictors of mortality were age ≥ 80 years (hazard ratio [HR]:2.78;95% confidence interval [CI]:2.32–3.34), CCI ≥ 3 (HR:1.62; 95% CI:1.39–1.88),and non-performed surgery (HR:1.64;95% CI:11.16–1.58).When the three age groups were compared,the AUROC curve for CCI was significantly larger for patients aged <65 years(p < 0.001) for both in-hospital and 1-year mortality. [Conclusion]: There were no differences in the clinical presentation of IE between the groups. Age ≥ 80 years, high comorbidity (measured by CCI),and non-performance of surgery were independent predictors of mortality in patients with IE.CCI could help to identify those patients with IE and surgical indication who present a lower risk of in-hospital and 1-year mortality after surgery, especially in the <65-year group

Dendritic cell deficiencies persist seven months after SARS-CoV-2 infection

Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus (SARS-CoV)-2 infection induces an exacerbated inflammation driven by innate immunity components. Dendritic cells (DCs) play a key role in the defense against viral infections, for instance plasmacytoid DCs (pDCs), have the capacity to produce vast amounts of interferon-alpha (IFN-α). In COVID-19 there is a deficit in DC numbers and IFN-α production, which has been associated with disease severity. In this work, we described that in addition to the DC deficiency, several DC activation and homing markers were altered in acute COVID-19 patients, which were associated with multiple inflammatory markers. Remarkably, previously hospitalized and nonhospitalized patients remained with decreased numbers of CD1c+ myeloid DCs and pDCs seven months after SARS-CoV-2 infection. Moreover, the expression of DC markers such as CD86 and CD4 were only restored in previously nonhospitalized patients, while no restoration of integrin β7 and indoleamine 2,3-dyoxigenase (IDO) levels were observed. These findings contribute to a better understanding of the immunological sequelae of COVID-19

Evaluación económica de la determinación del propéptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP) en pacientes con disnea en los servicios de urgencias españoles

Introducción: Analizar la eficiencia de añadir la determinación NT-proBNP al examen clínico convencional (ECC) para el diagnóstico de insuficiencia cardíaca (IC) en pacientes con disnea que acuden a servicios de urgencias (SU) españoles. Material y métodos: Se desarrolló un árbol de decisión para evaluar los resultados clínicos y económicos de ambas alternativas durante 60 días de seguimiento desde la visita al SU en pacientes hospitalizados y no hospitalizados. Los parámetros clínicos fueron principalmente obtenidos del estudio PRIDE y validados por médicos de SU y cardiólogos. El punto de corte de la determinación NT-proBNP fue de 900 pg/mL (sensibilidad del 90% y especificidad del 85%). En base a datos espa noles publicados, se asumió que el 65% de pacientes con disnea sufrían IC. El uso de recursos fue identificado mediante opinión de expertos y evaluado desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud (SNS). El análisis comparó el diagnóstico final del paciente con el diagnóstico realizado en el SU. Se realizaron diversos análisis de sensibilidad para evaluar la incertidumbre del modelo. Resultados: El diagnóstico incorporando la determinación NT-proBNP fue correcto en el 91,96% de los pacientes (59,09% verdaderos positivos y 32,87% verdaderos negativos) frente al 85,53% mediante ECC (50,79% verdaderos positivos y 34,74% verdaderos negativos). La incorporación de la determinación NT-proBNP resultó tener un coste menor (3.720 versus 5.188 ). Los análisis de sensibilidad realizados confirmaron los resultados

El papel del metotrexato subcutáneo en jeringas precargadas (Metoject®) en el tratamiento de la artritis reumatoide

En el tratamiento inicial de la artritis reumatoide (AR) suelen prescribirse fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs). Los FAMEs han demostrado capacidad para enlentecer o detener la progresión de la AR y, entre ellos, destaca por su eficacia y rapidez de acción el metotrexato, que es el FAME más utilizado en el tratamiento de esta patología. La administración subcutánea de metotrexato presenta ventajas respecto a la administración intramuscular y es más eficaz que la vía oral. El uso de las jeringas precargadas (Metoject®) aporta una mayor seguridad, al reducir el riesgo de entrar en contacto con el producto. La nueva presentación de Metoject® 50 mg/ml, más concentrada que la actual de 10 mg/ml, es preferida por los pacientes, a los que proporciona entre otras ventajas mayor comodidad, ya que deben inyectarse un volumen de líquido 5 veces inferior. Ha demostrado, además, ser coste-efectiva para el Sistema Nacional de Salud