Structure-guided design of peptides as tools to probe the protein-protein interaction between Cullin-2 and Elongin BC substrate adaptor in Cullin RING E3 ubiquitin ligases

Cullin RING E3 ubiquitin ligases (CRLs) are large dynamic multi-subunit complexes that control the fate of many proteins in cells. CRLs constitute attractive drug targets for the development of small-molecule inhibitors and chemical inducers of protein degradation. Here we describe a structure-guided biophysical approach to probe the protein-protein interaction (PPI) between the Cullin-2 scaffold protein and the adaptor subunits Elongin BC within the context of the von Hippel-Lindau complex (CRL2VHL) using peptides. Two peptides were shown to bind at the targeted binding site on Elongin C, named the “EloC site”, with micromolar dissociation constants, providing a starting point for future optimization. Our results suggest ligandability of the EloC binding site to short linear peptides, unveiling the opportunity and challenges to develop small molecules that have the potential to target selectively the Cul2-adaptor PPI within CRLs

Transport protocol for vehicular environments: challenges and trends

So far, in most vehicular applications, navigation and communication are viewed as separate capabilities with little or no relationship between each other. Although much work has already been done related to the enhancement of vehicular communication protocols, they do not consider the leveraging of rich data sets provided by GPS receivers, such as position information, roadmap geometry, and traffic conditions, which would improve the utilization of the wireless medium and provide higher quality of service for a wide range of applications. With this goal in mind, we shall seek for opportunities to use GPS data at every layer of the communications protocol stack. The work presented in this paper aims to present the issues and provide solutions for a transport protocol for vehicular networks by using cross-layer optimization and geographic data to improve vehicular communications

Five-membered iminocyclitol a-glucosidase inhibitors: Synthetic,biological screening and in silico studies

The design and synthesis of a small library of pyrrolidine iminocyclitol inhibitors with a structural similarity to 1,4-dideoxy-1,4-imino-D-arabitol (DAB-1) is reported. This library was specifically designed to gain a better insight into the mechanism of inhibition of glycosidases by polyhydroxylated pyrrolidines or iminocyclitols. Pyrrolidine-3,4-diol 15a and pyrrolidine-3,4-diol diacetate 15b had emerged as the most potent a-glucosidase inhibitors in the series. Docking studies performed with an homology model of a-glucosidase disclosed binding poses for compounds 15a, 15b, 16a, and 16a0 occupying the same region as the NH group of the terminal ring of acarbose and suggest a closer and stronger binding of compound 15a and 15b with the enzyme active site residues. Our studies indicate that 2 or 5-hydroxyl substituents appear to be vital for high inhibitory activity

Síntese de derivados corrólicos com actividade antimicrobiana

Mestrado em Química - Química Orgânica e Produtos NaturaisA presente dissertação contempla o estudo de reacções de substituição nucleófila nos anéis pentafluorofenilo do 5,10,15-tris(pentafluorofenil)corrol e do 5,10,15-tris(pentafluorofenil)corrolatogálio(III)(piridina) com vista à obtenção de novos fotossensibilizadores para utilização em Terapia Fotodinâmica Antimicrobiana. Foram utilizados nucleófilos aromáticos e alifáticos, tendo sido preparados novos derivados corrólicos com ligações do tipo éter, tio-éter e amina. A análise estrutural dos compostos sintetizados foi realizada com recurso a espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear mono e bi-dimensional (RMN de 1H e 19F, COSY, e NOESY), espectrometria de massa em ESI e MALDI, tendo-se recorrido ainda à espectrofotometria de Ultravioleta-Visível (UV-Visível). Foram estudadas as propriedades fotofísicas dos novos derivados, tendo sido determinados vários parâmetros tais como: o rendimento quântico de fluorescência, rendimento quântico de geração de oxigénio singuleto, tempo de vida de fluorescência e tempo de vida do estado excitado tripleto. Foram ainda realizados estudos biológicos preliminares de fotoinactivação da bactéria bioluminescente Vibrio fischeri com os compostos que se revelaram mais promissores a nível fotofísico.This dissertation reports the synthesis of new corrole derivatives based on nucleophilic substitution reactions involving the pentafluorophenyl moieties of 5,10,15-tris(pentafluorophenyl)corrole and 5,10,15- tris(pentafluorophenyl)corrolategallium(III)(pyridine) aiming to prepare new photosensitizers to be used in Antimicrobial Photodynamic Therapy. Using a variety of aromatic and aliphatic nucleophiles new corrole derivatives with ether, tioether and amine bonds were synthesized. The structure of the new compounds was determined by several spectroscopical techniques, namely, Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy mono- and bi-dimensional (1H and 19F NMR, COSY and NOESY), mass spectrometry (MALDI and ESI) and also UV-Visible spectrophotometry. The photophysical properties of the new synthesized compounds were evaluated and some parameters as fluorescence quantum yield, singlet oxygen quantum yield, fluorescence lifetime and triplet excited state lifetime were determined. Preliminary biological studies were also performed with the most promising compounds in order to evaluate their photoinactivation efficacy in bioluminescent bacteria Vibrio fischeri

Planificação de redes Wimax ponto-multiponto e em malha

Mestrado em Electrónica e TelecomunicaçõesNuma sociedade em que, crescentemente, utilizamos a Internet como meio de trabalho, lúdico ou simplesmente informativo, são necessários novos meios de levar esta tecnologia até todos, de maneira a que possamos tirar partido e evoluir com ela. Sendo a falta de cobertura dos actuais operadores de telecomunicações, em certas partes do território mais recônditas, um dos impedimentos para que toda a população possa ter ligação à Internet a preços acessíveis, o WiMAX surge como uma solução sem fios de banda larga com grande cobertura e baixo custo de implementação, que possibilita tanto o acesso directo por parte dos utilizadores como o funcionamento em modo de backhaul para redes Wi-Fi ou de outro tipo. O objecto de estudo desta dissertação é o planeamento de redes WiMAX ao nível físico, ou seja, a disposição dos diversos elementos constituintes da rede da melhor forma possível para maximizar a cobertura da rede ao menor custo. No âmbito deste trabalho foram efectuados diversos estudos ao nível de propagação de ondas para a tecnologia WiMAX e planeamento de redes ponto-multiponto e em malha. Foram desenvolvidos algoritmos que permitem o planeamento de redes em diversos cenários, tais como: acesso em zonas de grande densidade populacional, acesso em zonas longínquas, até onde se torna difícil a passagem de um cabo, ou mesmo cenários em que seja mais proveitoso utilizar o Wi-Fi como tecnologia de acesso para os utilizadores, ficando o WiMAX como tecnologia de backhaul. Foi também criado um mecanismo de posicionamento automático e optimizado dos componenentes de uma rede em malha. Como resultado do estudo realizado foram desenvolvidas com sucesso, a partir dos algoritmos estudados, duas aplicações para planeamento de redes WiMAX, uma em modo ponto-multiponto e outra em modo de malha, que serão devidamente apresentadas ao longo do texto. Utilizando as aplicações desenvolvidas, foi possível obter vários resultados que permitirão uma melhor compreensão e avaliação de redes WiMAX.In a society where the Internet is increasingly used for working, playing or simply watching the news, new ways to get this technology to everyone are required, so that each and everyone can take part on this great global community. One of the major barriers for the widespread of the low-cost Internet is the unlikelihood to reach very remote locations of the territory. WiMAX appears as a promising broadband wireless access technology with low deployment cost and high coverage, allowing users to access directly to the network using this technology or providing backhaul connections for other technologies, such as Wi-Fi. The aim of this MSc thesis is the physical WiMAX network planning, i.e. the placement of the various elements of a network in order to maximize de coverage with the lowest cost. In the scope of this work, several studies in wave propagation for the WiMAX technology point-to-multipoint and mesh mode network planning were per- formed. Some algorithms that allow network planning in various scenarios, such as access in highly populated areas, isolated places, where it is hard to run a wire or even in scenarios where it is preferable to make the last mile access in Wi-Fi were developed, as well as a mechanism to select the positions of the elements in a WiMAX mesh network. As a result of this study two applications for WiMAX network planning were successfully developed, based on the formulated algorithms: one for point- to-multipoint mode and the other for mesh mode operation, which will be properly presented through this text. Using the developed applications, it has been possible to perform several essays that will allow a better comprehension and evaluation of WiMAX networks

Projeções de migrações em Portugal e determinantes da sua evolução

Mestrado em Métodos Quantitativos para a Decisão Económica e EmpresarialAtualmente, os fluxos migratórios são o fator que determina a dinâmica da população em Portugal, sendo, contudo, o processo demográfico mais volátil. A previsão de fluxos migratórios é uma tarefa multidimensional, caracterizada por elevados níveis de erro, não existindo uma teoria robusta para diferentes fluxos. O presente relatório de estágio tem como objetivo obter projeções para Portugal, entre 2018 e 2038. Para tal, foi aplicado o modelo proposto por Rogers e Castro (1981), bem como uma regressão linear com o intuito de identificar possíveis fatores explicativos. O cálculo dos parâmetros do modelo permite uma representação dos dados e uma melhor interpretação dos mesmos, sendo a sua projeção feita recorrendo a modelos auto-regressivos integrados de médias móveis. Os resultados alcançados apresentam conclusões positivas para o panorama atual da estrutura etária portuguesa, verificando-se um saldo migratório positivo em alguns dos cenários definidos. Apesar das limitações verificadas, foi também possível aferir o impacto significativo do desemprego no saldo migratório.Nowadays, migratory flows are the factor that determines the population dynamics in Portugal, being, however, the most volatile demographic process. The prediction of migratory flows is a multidimensional task, characterized by high levels of error, and there is no robust theory for different flows. This internship report aims to obtain projections for Portugal, between 2018 and 2038. To this end, the model proposed by Rogers and Castro (1981) was applied, as well as a linear regression in order to identify possible explanatory factors. The calculation of the model parameters allows a representation of the data and a better interpretation of the same, being projected using autoregressive integrated moving average models. The results achieved show positive conclusions for the current panorama of the Portuguese age structure, with a positive net migration in some of the defined scenarios. Despite the verified limitations, it was also possible to assess the significant impact of unemployment on the net migration.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

A notificação espontânea e planos de gestão de risco em farmácia comunitária

Tese de mestrado, Regulação e Avaliação do Medicamento e Produtos de Saúde, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2014Introdução: O Sistema Nacional de Farmacovigilância (SNF) baseia-se fundamentalmente na notificação de suspeitas de reacções adversas. A comunicação precisa e oportuna de dados emergentes sobre o risco associado ao uso do medicamento é um processo fundamental da Farmacovigilância. A comunicação do risco é um passo importante na gestão do risco, bem como as actividades de minimização do risco. As farmácias comunitárias como parte integrante do Sistema de Farmacovigilância, desempenham um papel fundamental através da actuação dos farmacêuticos comunitários na comunicação do risco e na segurança dos medicamentos por parte dos doentes. Objectivo: Analisar o grau de conhecimento dos farmacêuticos comunitários sobre Planos de Gestão de Risco e os hábitos de notificação espontânea dos farmacêuticos que exercem a sua actividade nas farmácias da região Sul de Portugal. Métodos: Estudo quantitativo, descritivo e transversal, numa amostra de farmácias da região abrangida pela Unidade de Farmacovigilância do Sul, por aplicação de um questionário telefónico ou via e-mail; e Estudo qualitativo através de grupo focal (GF) com participantes directamente envolvidos no SNF, com objectivo de obter razões explicativas para os resultados obtidos na investigação quantitativa. Resultados: Dos farmacêuticos entrevistados 38,3% já tinham feito uma notificação espontânea. A principal barreira à notificação espontânea identificada foi a incerteza quanto à relação causal entre a reacção adversa e o medicamento. As medidas educacionais foram apontadas como o principal incentivo à notificação. Apenas 41,6% dos participantes do estudo sabiam o que era um plano de gestão do risco e destes 50% classificaram o seu grau de conhecimento como fraco. De acordo com o GF este desconhecimento parece estar relacionado com 3 factores (i) não abordagem desta temática durante a formação pré-graduada (ii) postura dos profissionais e (iii) falta de comunicação entre os diferentes intervenientes na gestão do risco. Conclusões: Parece que uma melhor adesão ao Sistema de Farmacovigilância exige uma mudança de atitude de todos os intervenientes e uma melhoria da comunicação. Uma maior incidência destes temas durante a formação em Ciências Farmacêuticas, uma maior sensibilização para a consulta do site do Infarmed I.P. e a leitura do boletim de farmacovigilância são propostas. Assim como a articulação estreita entre a Autoridade Reguladora, a Ordem dos Farmacêuticos, e as Associações de Farmácias e Indústria Farmacêutica, destinada a promover e divulgar estes dois temas junto dos farmacêuticos comunitários.Introduction: The National Pharmacovigilance System (NPS) is fundamentally based on voluntary adverse drug reaction reporting. The accurate and timely communication of emerging data on risk is a fundamental process of Pharmacovigilance. Risk communication is an important step in risk management, as well as a risk minimization activity. Community pharmacies as part of the Pharmacovigilance System play a key role through the performance of community pharmacists on drug safety. Objective: The study aimed to analyze the degree of knowledge of community pharmacists on Risk Management Plans and habits of spontaneous reporting of the pharmacists employed in pharmacies across Portugal’s Southern region. Methods: An initial Cross-Sectional Study questionnaire within a sample of pharmacies in the area covered by the South Pharmacovigilance Unit, by administering a questionnaire via telephone or email; and a Qualitative Study using a Focus Group (FG) with participants directly involved in the NPS, in order to achieve exploratory reasons for quantitative research’s results. Results: 38,3% of pharmacists interviewed had reported an adverse drug reaction. The main barrier identified towards spontaneous reporting was the uncertainty concerning the causal relationship between adverse reaction and the drug. Educational measures were considered the main facilitating factor. Only 41.6% of the study’ participants knew what a risk management plan was and of these 50% rated their level of knowledge as weak. According to the FG this lack of knowledge seems to be related to three factors: (i) not approaching this issue during the pre-graduate training (ii) professionals’ attitude and (iii) lack of communication between the different stakeholders in risk management. Conclusions: It seemed that an improved participation in the National Pharmacovigilance System requires an attitudinal change of all stakeholders and an improved communication. A higher incidence of these topics during the training in pharmaceutical sciences, a greater awareness for the use of INFARMED I.P’s website, and the pharmacovigilance bulletin reading are proposed. As well as a close articulation between the regulatory authority, pharmacists’ order, pharmacies associations and pharmaceutical industry, to promote and spread these two themes among community pharmacists