Steroid hormone-related polymorphisms associate with the development of bone erosions in rheumatoid arthritis and help to predict disease progression: Results from the REPAIR consortium

Here, we assessed whether 41 SNPs within steroid hormone genes associated with erosive disease. The most relevant finding was the rheumatoid factor (RF)-specific effect of the CYP1B1, CYP2C9, ESR2, FcγR3A, and SHBG SNPs to modulate the risk of bone erosions (P = 0.004, 0.0007, 0.0002, 0.013 and 0.015) that was confirmed through meta-analysis of our data with those from the DREAM registry (P = 0.000081, 0.0022, 0.00074, 0.0067 and 0.0087, respectively). Mechanistically, we also found a gender-specific correlation of the CYP2C9rs1799853T/T genotype with serum vitamin D3 levels (P = 0.00085) and a modest effect on IL1β levels after stimulation of PBMCs or blood with LPS and PHA (P = 0.0057 and P = 0.0058). An overall haplotype analysis also showed an association of 3 ESR1 haplotypes with a reduced risk of erosive arthritis (P = 0.009, P = 0.002, and P = 0.002). Furthermore, we observed that the ESR2, ESR1 and FcγR3A SNPs influenced the immune response after stimulation of PBMCs or macrophages with LPS or Pam3Cys (P = 0.002, 0.0008, 0.0011 and 1.97•10−7). Finally, we found that a model built with steroid hormone-related SNPs significantly improved the prediction of erosive disease in seropositive patients (PRF+ = 2.46•10−8) whereas no prediction was detected in seronegative patients (PRF− = 0.36). Although the predictive ability of the model was substantially lower in the replication population (PRF+ = 0.014), we could confirm that CYP1B1 and CYP2C9 SNPs help to predict erosive disease in seropositive patients. These results are the first to suggest a RF-specific association of steroid hormone-related polymorphisms with erosive disease

Genómica estructural y funcional de la artritis reumatoide: A la búsqueda de nuevos marcadores de susceptibilidad y dianas terapéuticas

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad común y compleja que se caracteriza por un proceso inflamatorio sistémico y crónico que afecta principalmente a las articulaciones y que suele ocasionar la destrucción del cartílago y del hueso, originando grave discapacidad y mortalidad prematura en el paciente. Su incidencia es mayor en mujeres que en hombres y suelen ser ellas las que presentan un peor pronóstico y una menor respuesta terapéutica. Aunque aún se desconocen en gran medida los mecanismos etiopatogénicos que originan la enfermedad, hoy sabemos que se desarrolla posiblemente como consecuencia de la interacción entre factores ambientales, hormonales y genéticos. Entre ellos el componente genético parece jugar un papel bastante relevante. En las últimas décadas, múltiples estudios de genes candidato y de asociación del genoma completo (GWAS, genome wide association study) han demostrado que la presencia de ciertos polimorfismos de un único nucleótido (SNPs, single nucleotide polymorphisms) puede influir no sólo en el desarrollo de la enfermedad sino además determinar la respuesta a los diferentes tratamientos e incluso la aparición de ciertas complicaciones clínicas afectando así la evolución del paciente. Sin embargo, a pesar de estas evidencias y de los recientes avances en el área de la genética, todavía es escasa la utilización de marcadores genéticos en la práctica clínica. De acuerdo a estas premisas y asumiendo el papel de la genética en la AR, el objetivo de la presente tesis doctoral ha consistido en analizar si la presencia de polimorfismos en genes relacionados con el sistema inmune y con la síntesis, el metabolismo, el transporte y la señalización de las hormonas esteroideas influye sobre el riesgo a desarrollar AR y sobre la respuesta al tratamiento con fármacos biológicos anti-TNFα (anticuerpos monoclonales contra el factor de necrosis tumoral alfa). Por otra parte, dadas las diferencias existentes tanto en la incidencia como en la evolución de la enfermedad entre hombres y mujeres y considerando además la posible heterogeneidad genética entre pacientes con FR positivo y negativo, nos planteamos además evaluar el efecto modificador de género y el factor reumatoide (FR) en relación a la asociación de los polimorfismos con la susceptibilidad a desarrollar AR y la respuesta terapéutica. Finalmente, debido a las enormes diferencias en la respuesta terapéutica observada en nuestros pacientes, nos propusimos investigar mediante la construcción de modelos predictivos si las variantes genéticas analizadas nos permitían predecir con certeza la respuesta de los pacientes a los tratamientos con fármacos anti-TNFα. Los resultados obtenidos que detallamos a lo largo de esta tesis muestran el potencial y la utilidad que el análisis genético puede ofrecer para la mejora en el manejo clínico de los pacientes con AR.Tesis Univ. Granada. Programa Oficial de Doctorado en: Medicina Clínica y Salud Públic

Genómica estructural y funcional de la artritis reumatoide: A la búsqueda de nuevos marcadores de susceptibilidad y dianas terapéuticas

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad común y compleja que se caracteriza por un proceso inflamatorio sistémico y crónico que afecta principalmente a las articulaciones y que suele ocasionar la destrucción del cartílago y del hueso, originando grave discapacidad y mortalidad prematura en el paciente. Su incidencia es mayor en mujeres que en hombres y suelen ser ellas las que presentan un peor pronóstico y una menor respuesta terapéutica. Aunque aún se desconocen en gran medida los mecanismos etiopatogénicos que originan la enfermedad, hoy sabemos que se desarrolla posiblemente como consecuencia de la interacción entre factores ambientales, hormonales y genéticos. Entre ellos el componente genético parece jugar un papel bastante relevante. En las últimas décadas, múltiples estudios de genes candidato y de asociación del genoma completo (GWAS, genome wide association study) han demostrado que la presencia de ciertos polimorfismos de un único nucleótido (SNPs, single nucleotide polymorphisms) puede influir no sólo en el desarrollo de la enfermedad sino además determinar la respuesta a los diferentes tratamientos e incluso la aparición de ciertas complicaciones clínicas afectando así la evolución del paciente. Sin embargo, a pesar de estas evidencias y de los recientes avances en el área de la genética, todavía es escasa la utilización de marcadores genéticos en la práctica clínica. De acuerdo a estas premisas y asumiendo el papel de la genética en la AR, el objetivo de la presente tesis doctoral ha consistido en analizar si la presencia de polimorfismos en genes relacionados con el sistema inmune y con la síntesis, el metabolismo, el transporte y la señalización de las hormonas esteroideas influye sobre el riesgo a desarrollar AR y sobre la respuesta al tratamiento con fármacos biológicos anti-TNFα (anticuerpos monoclonales contra el factor de necrosis tumoral alfa). Por otra parte, dadas las diferencias existentes tanto en la incidencia como en la evolución de la enfermedad entre hombres y mujeres y considerando además la posible heterogeneidad genética entre pacientes con FR positivo y negativo, nos planteamos además evaluar el efecto modificador de género y el factor reumatoide (FR) en relación a la asociación de los polimorfismos con la susceptibilidad a desarrollar AR y la respuesta terapéutica. Finalmente, debido a las enormes diferencias en la respuesta terapéutica observada en nuestros pacientes, nos propusimos investigar mediante la construcción de modelos predictivos si las variantes genéticas analizadas nos permitían predecir con certeza la respuesta de los pacientes a los tratamientos con fármacos anti-TNFα. Los resultados obtenidos que detallamos a lo largo de esta tesis muestran el potencial y la utilidad que el análisis genético puede ofrecer para la mejora en el manejo clínico de los pacientes con AR.Tesis Univ. Granada. Programa Oficial de Doctorado en: Medicina Clínica y Salud Públic

Polymorphisms at phase I-metabolizing enzyme and hormone receptor loci influence the response to anti-TNF therapy in rheumatoid arthritis patients

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