Genome-wide association analyses identify new Brugada syndrome risk loci and highlight a new mechanism of sodium channel regulation in disease susceptibility.

Brugada syndrome (BrS) is a cardiac arrhythmia disorder associated with sudden death in young adults. With the exception of SCN5A, encoding the cardiac sodium channel Na1.5, susceptibility genes remain largely unknown. Here we performed a genome-wide association meta-analysis comprising 2,820 unrelated cases with BrS and 10,001 controls, and identified 21 association signals at 12 loci (10 new). Single nucleotide polymorphism (SNP)-heritability estimates indicate a strong polygenic influence. Polygenic risk score analyses based on the 21 susceptibility variants demonstrate varying cumulative contribution of common risk alleles among different patient subgroups, as well as genetic associations with cardiac electrical traits and disorders in the general population. The predominance of cardiac transcription factor loci indicates that transcriptional regulation is a key feature of BrS pathogenesis. Furthermore, functional studies conducted on MAPRE2, encoding the microtubule plus-end binding protein EB2, point to microtubule-related trafficking effects on Na1.5 expression as a new underlying molecular mechanism. Taken together, these findings broaden our understanding of the genetic architecture of BrS and provide new insights into its molecular underpinnings

Transcriptional orchestration of mitochondrial homeostasis in a cellular model of PGC-1-related coactivator-dependent thyroid tumor

International audienceThe PGC-1 (Peroxisome proliferator-activated receptor Gamma Coactivator-1) family of coactivators (PGC-1α, PGC-1β, and PRC) plays a central role in the transcriptional control of mitochondrial biogenesis and oxidative phosphorylation (OXPHOS) processes. These coactivators integrate mitochondrial energy production into cell metabolism using complementary pathways. The XTC.UC1 cell line is a mitochondria-rich model of thyroid tumors whose biogenesis is almost exclusively dependent on PRC. Here we aim to propose an integrative view of the cellular pathways regulated by PRC through integration of cDNA and miRNA microarray data and chromatin immunoprecipitation results obtained from XTC.UC1 cells invalidated for PRC. This study showes that PRC induces a complex network of cellular functions interacting with at least one to five of the studied transcription factors (Estrogen Related Receptor alpha, ERR1; Nuclear-Respiratory Factors, NRF1 and NRF2; cAMP Response Element Binding, CREB; and Ying Yang, YY1). Our data confirm that ERR1 is a key partner of PRC in the regulation of mitochondrial functions and suggest a potential role of this complex in RNA processing. PRC is also involved in transcriptional regulatory complexes targeting 12 miRNAs, five of which are involved in the control of the OXPHOS process. Our findings demonstrate that the PRC coactivator can act in complex with several transcription factors and regulate miRNA expression to control the fine regulation of main metabolic functions in the cell. Therefore, in PGC-1α/β-associated pathologies, PRC, as a metabolic sensor, may ensure mitochondrial homeostasis

Identification of master genes involved in liver key functions through transcriptomics and epigenomics of methyl donor deficiency in rat: Relevance to nonalcoholic liver disease

International audienc

Estrogen-related receptor alpha modulates lactate dehydrogenase activity in thyroid tumors.

Metabolic modifications of tumor cells are hallmarks of cancer. They exhibit an altered metabolism that allows them to sustain higher proliferation rates in hostile environment outside the cell. In thyroid tumors, the expression of the estrogen-related receptor α (ERRα), a major factor of metabolic adaptation, is closely related to the oxidative metabolism and the proliferative status of the cells. To elucidate the role played by ERRα in the glycolytic adaptation of tumor cells, we focused on the regulation of lactate dehydrogenases A and B (LDHA, LDHB) and the LDHA/LDHB ratio. Our study included tissue samples from 10 classical and 10 oncocytic variants of follicular thyroid tumors and 10 normal thyroid tissues, as well as samples from three human thyroid tumor cell lines: FTC-133, XTC.UC1 and RO82W-1. We identified multiple cis-acting promoter elements for ERRα, in both the LDHA and LDHB genes. The interaction between ERRα and LDH promoters was confirmed by chromatin immunoprecipitation assays and in vitro analysis for LDHB. Using knock-in and knock-out cellular models, we found an inverse correlation between ERRα expression and LDH activity. This suggests that thyroid tumor cells may reprogram their metabolic pathways through the up-regulation of ERRα by a process distinct from that proposed by the recently revisited Warburg hypothesis

Bondoufle (91), impasse rené-Lacoste, ZAE de la Marinière. Évolution d'un habitat groupé du VIIIe s. au XIIe s.

La fouille archéologique de Bondoufle, Impasse René Lacoste est située à l’ouest de la ville, dans une zone d’activité économique. Elle a permis de mettre au jour 913 structures sur 6 967 m².Quelques tessons de céramique et d’anciens fossés témoignent d’une occupation datée de la Protohistoire. Quelques terres cuites architecturales témoignent de la présence à proximité du site d’une occupation antique, sans toutefois pouvoir la dater plus précisément.L’occupation du haut Moyen Âge est centrée sur la période carolingienne.Quelques structures témoignent d’une occupation plus récente sur l’emprise de fouille pouvant être associée à un habitat mérovingien qui se développe à une centaine de mètres à l’ouest. L’extension maximale de l’habitat est datée du Xe siècle.De nombreux bâtiments sont érigés, suivant un axe nord-ouest – sud-est.Grands bâtiments et petites annexes avoisinant fonds de cabane et structures de stockages des céréales s’organisent à l’intérieur de parcelles délimitées par des fossés et des palissades. Le traitement et la conservation des denrées agricoles ainsi que la pratique de l’élevage sont les activités principales. À la fin du Xe siècle, une réorganisation de l’habitat est perceptible. L’occupation devient moins dense mais reste axée sur les activités agropastorales. Une activité de métallurgie est installée au nord de l’emprise, au-delà des limites de fouille.Trois autres parcelles proches de notre emprise de fouille sont également investiguées. La parcelle au nord doit également faire l’objet d’une prescription de fouille. La mise en commun des résultats de ces différentes opérations nous permettra de mieux suivre l’évolution d’un habitat installé à l’époque laténienne jusqu’à son abandon au début du XIIe siècle.Volume 1 (560p.), volume 2 (222p.), volume 3 (605p.

Bondoufle (91), impasse rené-Lacoste, ZAE de la Marinière. Évolution d'un habitat groupé du VIIIe s. au XIIe s.

La fouille archéologique de Bondoufle, Impasse René Lacoste est située à l’ouest de la ville, dans une zone d’activité économique. Elle a permis de mettre au jour 913 structures sur 6 967 m².Quelques tessons de céramique et d’anciens fossés témoignent d’une occupation datée de la Protohistoire. Quelques terres cuites architecturales témoignent de la présence à proximité du site d’une occupation antique, sans toutefois pouvoir la dater plus précisément.L’occupation du haut Moyen Âge est centrée sur la période carolingienne.Quelques structures témoignent d’une occupation plus récente sur l’emprise de fouille pouvant être associée à un habitat mérovingien qui se développe à une centaine de mètres à l’ouest. L’extension maximale de l’habitat est datée du Xe siècle.De nombreux bâtiments sont érigés, suivant un axe nord-ouest – sud-est.Grands bâtiments et petites annexes avoisinant fonds de cabane et structures de stockages des céréales s’organisent à l’intérieur de parcelles délimitées par des fossés et des palissades. Le traitement et la conservation des denrées agricoles ainsi que la pratique de l’élevage sont les activités principales. À la fin du Xe siècle, une réorganisation de l’habitat est perceptible. L’occupation devient moins dense mais reste axée sur les activités agropastorales. Une activité de métallurgie est installée au nord de l’emprise, au-delà des limites de fouille.Trois autres parcelles proches de notre emprise de fouille sont également investiguées. La parcelle au nord doit également faire l’objet d’une prescription de fouille. La mise en commun des résultats de ces différentes opérations nous permettra de mieux suivre l’évolution d’un habitat installé à l’époque laténienne jusqu’à son abandon au début du XIIe siècle.Volume 1 (560p.), volume 2 (222p.), volume 3 (605p.

Bondoufle (91), impasse rené-Lacoste, ZAE de la Marinière. Évolution d'un habitat groupé du VIIIe s. au XIIe s.

La fouille archéologique de Bondoufle, Impasse René Lacoste est située à l’ouest de la ville, dans une zone d’activité économique. Elle a permis de mettre au jour 913 structures sur 6 967 m².Quelques tessons de céramique et d’anciens fossés témoignent d’une occupation datée de la Protohistoire. Quelques terres cuites architecturales témoignent de la présence à proximité du site d’une occupation antique, sans toutefois pouvoir la dater plus précisément.L’occupation du haut Moyen Âge est centrée sur la période carolingienne.Quelques structures témoignent d’une occupation plus récente sur l’emprise de fouille pouvant être associée à un habitat mérovingien qui se développe à une centaine de mètres à l’ouest. L’extension maximale de l’habitat est datée du Xe siècle.De nombreux bâtiments sont érigés, suivant un axe nord-ouest – sud-est.Grands bâtiments et petites annexes avoisinant fonds de cabane et structures de stockages des céréales s’organisent à l’intérieur de parcelles délimitées par des fossés et des palissades. Le traitement et la conservation des denrées agricoles ainsi que la pratique de l’élevage sont les activités principales. À la fin du Xe siècle, une réorganisation de l’habitat est perceptible. L’occupation devient moins dense mais reste axée sur les activités agropastorales. Une activité de métallurgie est installée au nord de l’emprise, au-delà des limites de fouille.Trois autres parcelles proches de notre emprise de fouille sont également investiguées. La parcelle au nord doit également faire l’objet d’une prescription de fouille. La mise en commun des résultats de ces différentes opérations nous permettra de mieux suivre l’évolution d’un habitat installé à l’époque laténienne jusqu’à son abandon au début du XIIe siècle.Volume 1 (560p.), volume 2 (222p.), volume 3 (605p.

Bondoufle (91), impasse rené-Lacoste, ZAE de la Marinière. Évolution d'un habitat groupé du VIIIe s. au XIIe s.

La fouille archéologique de Bondoufle, Impasse René Lacoste est située à l’ouest de la ville, dans une zone d’activité économique. Elle a permis de mettre au jour 913 structures sur 6 967 m².Quelques tessons de céramique et d’anciens fossés témoignent d’une occupation datée de la Protohistoire. Quelques terres cuites architecturales témoignent de la présence à proximité du site d’une occupation antique, sans toutefois pouvoir la dater plus précisément.L’occupation du haut Moyen Âge est centrée sur la période carolingienne.Quelques structures témoignent d’une occupation plus récente sur l’emprise de fouille pouvant être associée à un habitat mérovingien qui se développe à une centaine de mètres à l’ouest. L’extension maximale de l’habitat est datée du Xe siècle.De nombreux bâtiments sont érigés, suivant un axe nord-ouest – sud-est.Grands bâtiments et petites annexes avoisinant fonds de cabane et structures de stockages des céréales s’organisent à l’intérieur de parcelles délimitées par des fossés et des palissades. Le traitement et la conservation des denrées agricoles ainsi que la pratique de l’élevage sont les activités principales. À la fin du Xe siècle, une réorganisation de l’habitat est perceptible. L’occupation devient moins dense mais reste axée sur les activités agropastorales. Une activité de métallurgie est installée au nord de l’emprise, au-delà des limites de fouille.Trois autres parcelles proches de notre emprise de fouille sont également investiguées. La parcelle au nord doit également faire l’objet d’une prescription de fouille. La mise en commun des résultats de ces différentes opérations nous permettra de mieux suivre l’évolution d’un habitat installé à l’époque laténienne jusqu’à son abandon au début du XIIe siècle.Volume 1 (560p.), volume 2 (222p.), volume 3 (605p.

Bondoufle (91), impasse rené-Lacoste, ZAE de la Marinière. Évolution d'un habitat groupé du VIIIe s. au XIIe s.

La fouille archéologique de Bondoufle, Impasse René Lacoste est située à l’ouest de la ville, dans une zone d’activité économique. Elle a permis de mettre au jour 913 structures sur 6 967 m².Quelques tessons de céramique et d’anciens fossés témoignent d’une occupation datée de la Protohistoire. Quelques terres cuites architecturales témoignent de la présence à proximité du site d’une occupation antique, sans toutefois pouvoir la dater plus précisément.L’occupation du haut Moyen Âge est centrée sur la période carolingienne.Quelques structures témoignent d’une occupation plus récente sur l’emprise de fouille pouvant être associée à un habitat mérovingien qui se développe à une centaine de mètres à l’ouest. L’extension maximale de l’habitat est datée du Xe siècle.De nombreux bâtiments sont érigés, suivant un axe nord-ouest – sud-est.Grands bâtiments et petites annexes avoisinant fonds de cabane et structures de stockages des céréales s’organisent à l’intérieur de parcelles délimitées par des fossés et des palissades. Le traitement et la conservation des denrées agricoles ainsi que la pratique de l’élevage sont les activités principales. À la fin du Xe siècle, une réorganisation de l’habitat est perceptible. L’occupation devient moins dense mais reste axée sur les activités agropastorales. Une activité de métallurgie est installée au nord de l’emprise, au-delà des limites de fouille.Trois autres parcelles proches de notre emprise de fouille sont également investiguées. La parcelle au nord doit également faire l’objet d’une prescription de fouille. La mise en commun des résultats de ces différentes opérations nous permettra de mieux suivre l’évolution d’un habitat installé à l’époque laténienne jusqu’à son abandon au début du XIIe siècle.Volume 1 (560p.), volume 2 (222p.), volume 3 (605p.

Bondoufle (91), impasse rené-Lacoste, ZAE de la Marinière. Évolution d'un habitat groupé du VIIIe s. au XIIe s.

La fouille archéologique de Bondoufle, Impasse René Lacoste est située à l’ouest de la ville, dans une zone d’activité économique. Elle a permis de mettre au jour 913 structures sur 6 967 m².Quelques tessons de céramique et d’anciens fossés témoignent d’une occupation datée de la Protohistoire. Quelques terres cuites architecturales témoignent de la présence à proximité du site d’une occupation antique, sans toutefois pouvoir la dater plus précisément.L’occupation du haut Moyen Âge est centrée sur la période carolingienne.Quelques structures témoignent d’une occupation plus récente sur l’emprise de fouille pouvant être associée à un habitat mérovingien qui se développe à une centaine de mètres à l’ouest. L’extension maximale de l’habitat est datée du Xe siècle.De nombreux bâtiments sont érigés, suivant un axe nord-ouest – sud-est.Grands bâtiments et petites annexes avoisinant fonds de cabane et structures de stockages des céréales s’organisent à l’intérieur de parcelles délimitées par des fossés et des palissades. Le traitement et la conservation des denrées agricoles ainsi que la pratique de l’élevage sont les activités principales. À la fin du Xe siècle, une réorganisation de l’habitat est perceptible. L’occupation devient moins dense mais reste axée sur les activités agropastorales. Une activité de métallurgie est installée au nord de l’emprise, au-delà des limites de fouille.Trois autres parcelles proches de notre emprise de fouille sont également investiguées. La parcelle au nord doit également faire l’objet d’une prescription de fouille. La mise en commun des résultats de ces différentes opérations nous permettra de mieux suivre l’évolution d’un habitat installé à l’époque laténienne jusqu’à son abandon au début du XIIe siècle.Volume 1 (560p.), volume 2 (222p.), volume 3 (605p.