Apport du séquençage à haut débit dans la prise en charge des patients atteints de tumeurs solides de mauvais pronostics (localement avancées ou métastatiques) à l'Institut Paoli-Calmettes

Introduction : avec l’essor de la médecine personnalisée, de nouveaux besoins dans la prise en charge des patients atteints de cancer ont émergés sur les plans diagnostic, pronostic et thérapeutique. Pour y répondre, le laboratoire d’oncogénétique moléculaire de l’institut Paoli-Calmettes (IPC) a mis en place une analyse moléculaire tumorale par panel de gènes séquencée par technique de séquençage à haut débit (Next-Generation Sequencing ou NGS), appelée panel “Custom Gyneco Poumon” (CGYP) en 2021. Les objectifs de cette étude étaient de de décrire les résultats des panels CGYP prescrits en 2021 et de discuter de l’adéquation ou non du panel CGYP à répondre aux besoins des oncologues. Enfin, un deuxième objectif était d’explorer l’impact d’un changement de seuil de fréquence allélique sur les indications de consultations d’oncogénétique.Matériels et méthodes : nous avons inclus les patients de l’IPC ayant eu une analyse tumorale par panel CGYP réalisée au laboratoire d’oncogénétique moléculaire de l’IPC en 2021. Ont été exclus de l’étude : les demandes annulées, les demandes en échec technique et les demandes sans pourcentage de cellules tumorales renseigné. Les données clinique et biologiques de 746 panels CGYP ont été analysées chez 731 patients.Résultats : un total de 2051 variants délétères (VD) a été rapporté dans 87 gènes différents. Seulement 5,8% des panels étaient négatifs. Les patients étaient métastatiques dans 82,2% des panels. Cent vingt-deux variants ponctuels (SNV) sur les 1616 retrouvés avaient une VAF £ à 5%. Au total 435 variations du nombre de copies (CNV) ont été retrouvées. Les gènes les plus souvent mutés étaient TP53, KRAS et PIK3CA. Dans le cancer du poumon 74 VD actionnables dans les gènes BRAF, EGFR, KRAS et MET ont été retrouvés. Nos résultats étaient cohérents dans le cancer de l’ovaire et de l’endomètre avec la littérature. Au total, 10% des panels CGYP réalisés dans le cancer de l’ovaire présentaient un variant dans un des gènes BRCA. Une majorité des VD retrouvés dans le cancer de la prostate était des CNV et plus de 80% des cancers colorectaux étaient stables avec des résultats concordants avec la littérature. Les gènes BRCA1 et BRCA2 étaient légèrement plus fréquemment mutés dans nos cancers du sein que dans la littérature. La fréquence des mutations du gène BRCA1 étaient cependant similaire à celle de la littérature dans le cancer du sein triple négatif. Enfin, notre étude démontre qu’un seuil de fréquence allélique déclenchant l’indication d’une consultation d’oncogénétique passant de 15% à 30% diminuerait le nombre de variants éligibles à une consultation oncogénétique (hors CDKN2A, PTEN, STK11 et TP53) de 21,5%. A l’inverse, diminuer ce seuil à 10% augmenterait le nombre de VD éligibles de 16% (hors CDKN2A, PTEN, STK11 et TP53). Conclusion : la mise en place à l’IPC en 2021, de l’analyse tumorale par panel de gènes utilisant le séquençage à haut débit a été réalisée afin de répondre aux exigences actuelles de la médecine personnalisée pour les patients avec une maladie tumorale localement avancée et/ou métastatique. Plusieurs éléments ont été pris en compte dans le design de ce panel. Le premier élément a été le choix des gènes axé sur le cancer du poumon, du sein et de l’ovaire et qui a été réalisé en prenant en compte les données disponibles dans la littérature et les options thérapeutiques disponibles. Les résultats obtenus ont permis l’identification de cibles thérapeutiques donnant accès à la mise en place de traitements ciblés, soit avec une AMM dans la pathologie, soit dans le cadre d’essais cliniques, après discussion des résultats en RCP de médecine moléculaire. Le deuxième élément pris en compte a été l’optimisation de la détection des VD, aussi bien sur le versant type d’anomalie (SNV et CNV) que sur celui des fréquences alléliques faibles tenant compte des contraintes spécifiques aux prélèvements tumoraux. Là encore nos résultats ont permis de détecter d’autres anomalies avec rôle oncogénique en plus des SNV : les amplifications, les pertes et les gains du nombre de copies, aussi bien des gènes entiers que des exons. Le troisième élément pris en compte a été l’identification des VD dans les gènes de prédisposition aux cancers, justifié par l’impact théranostique de ces mutations, mais aussi par l’opportunité d’identifier les porteurs d’une mutation de prédisposition qui ne remplissent pas les critères personnels et/ou familiaux pour bénéficier d’une analyse constitutionnelle. Nos résultats ont exploré les conséquences d’un changement de seuil à partir duquel une analyse constitutionnelle serait déclenchée sur le nombre d’indications à une consultation oncogénétique

Research on the Iconography of Kubera

Cette thèse a pour objet l’étude des images du dieu Kubera (nommé aussi Vaiśravaṇa ou Jambhala) dans le monde indien, de leur apparition (vers 150 avant notre ère) jusqu’au XIIe siècle. Dans l’hindouisme, Kubera a comme fonctions principales d’être le maître des yakṣa, le dieu de la richesse et le gardien (lokapāla) du nord. Kubera a été également intégré parmi les divinités mineures du bouddhisme et du jaïnisme. Cette thèse s’attache à présenter les caractéristiques de la personnalité de Kubera dans la littérature, puis à étudier chronologiquement l’évolution de son iconographie. Cette thèse cherche à démontrer que la personnalité de Kubera est plus riche et plus complexe que ce qui est généralement admis et que ses images sont en fait plus variées que ce que l’on pourrait penser. En plus de ses fonctions classiques, Kubera est ainsi fortement associé en milieu hindou à la fonction royale. Il est aussi fréquemment représenté avec Gaṇeśa et la déesse Lakṣmī. Ses « trésors » (nidhi) personnifiés (la Conque et le Lotus) ornent de nombreux sanctuaires. Son image est particulièrement complexe dans l’art du Gandhāra (entre le milieu du Ier siècle et le IIIe siècle de notre ère) où son iconographie résulte d’une fusion de ses fonctions traditionnelles avec la personne de Pāñcika, son général en chef et l’époux de Hāritī, ainsi qu’avec le dieu Pharro d’origine iranienne et avec l’Hermès/Mercure gréco-romain. Kubera peut également dans l’art bouddhique apparaître comme un gardien du Buddha et de son enseignement, tandis que dans le jaïnisme, il est à l’origine de l’image de la plupart des gardiens chargés de la protection personnelle des vingt-quatre Jina.This thesis is a study of the images of god Kubera (also called Vaiśravaṇa or Jambhala) in South Asia, from their origin (c. 150 B.C.) to the 12th century. In Hinduism, Kubera is mainly the Lord of the yakṣa, the Lord of Riches and the guardian (lokapāla) of the north. Kubera has also been included with the minor divinities of Buddhism and Jainism. The aim of this work is to present the features of Kubera’s character that can be found in literature and to study the chronological evolution of his iconography. This thesis seeks to prove that Kubera’s personality is more complex and richer than generally admitted, and that his images are more varied than one might think. In addition to his traditional roles, Kubera in Hinduism is strongly linked to sovereignty. He is often represented in association with Gaṇeśa and goddess Lakṣmī. His personified “treasures” (nidhi), the Conch-Shell and the Lotus, decorate numerous temples. Kubera’s image is particularly complex in Gandharan art (1st to 3rd centuries A.D.) where his iconography is the result of the fusion of his traditional functions with Pāñcika (Kubera’s general in chief and Hāritī’s husband), Iranian god Pharro and Greco-Roman god Hermes/Mercury. In Buddhist art, Kubera can be a protector of the Buddha and His Law, whereas in Jainism, he has given rise to most images of the guardians in charge of protecting the twenty-four Jinas

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