The Variable-Order Fractional Calculus of Variations

This book intends to deepen the study of the fractional calculus, giving special emphasis to variable-order operators. It is organized in two parts, as follows. In the first part, we review the basic concepts of fractional calculus (Chapter 1) and of the fractional calculus of variations (Chapter 2). In Chapter 1, we start with a brief overview about fractional calculus and an introduction to the theory of some special functions in fractional calculus. Then, we recall several fractional operators (integrals and derivatives) definitions and some properties of the considered fractional derivatives and integrals are introduced. In the end of this chapter, we review integration by parts formulas for different operators. Chapter 2 presents a short introduction to the classical calculus of variations and review different variational problems, like the isoperimetric problems or problems with variable endpoints. In the end of this chapter, we introduce the theory of the fractional calculus of variations and some fractional variational problems with variable-order. In the second part, we systematize some new recent results on variable-order fractional calculus of (Tavares, Almeida and Torres, 2015, 2016, 2017, 2018). In Chapter 3, considering three types of fractional Caputo derivatives of variable-order, we present new approximation formulas for those fractional derivatives and prove upper bound formulas for the errors. In Chapter 4, we introduce the combined Caputo fractional derivative of variable-order and corresponding higher-order operators. Some properties are also given. Then, we prove fractional Euler-Lagrange equations for several types of fractional problems of the calculus of variations, with or without constraints.Comment: The final authenticated version of this preprint is available online as a SpringerBrief in Applied Sciences and Technology at [https://doi.org/10.1007/978-3-319-94006-9]. In this version some typos, detected by the authors while reading the galley proofs, were corrected, SpringerBriefs in Applied Sciences and Technology, Springer, Cham, 201

Enhancing quercetin solubility in hydrophilic pharmaceutical carriers

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2020, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.A quercetina é um composto polifenol, de origem vegetal e com um amplo espectro de ação. Em consequência da sua estrutura, apresenta diversas propriedades farmacológicas onde se incluem atividades antioxidantes, anti-inflamatórias e anticancerígenas, potencializando ainda os processos de regeneração celular. Para aplicação tópica, a quercetina tem demonstrado diferentes benefícios, incluindo proteção física contra a radiação UVA e UVB, propriedades de clareamento e antienvelhecimento e suporte no processo de cicatrização de feridas. O seu efeito pode ser tópico ou sistémico. Recentemente, foi demonstrado o potente efeito anti psoriático da quercetina, o que revela o seu potencial para um maior desenvolvimento como candidata ao tratamento da psoríase. No entanto, a aplicação da quercetina é limitada devido à sua baixa solubilidade em água. Além disso, o seu tempo de semivida extremamente curto de 1-2 horas após administração oral, reduzida biodisponibilidade e fraca permeabilidade através da pele, tornam a quercetina numa candidata apropriada para o desenvolvimento de um sistema avançado de libertação modificada de fármacos. As nanopartículas poliméricas oferecem muitas vantagens quando usadas como veículos de fármacos, entre elas encontram-se a melhor solubilização do fármaco, circulação prolongada, imunogenicidade reduzida, libertação controlada e segurança aumentada. Para aumentar a biodisponibilidade da quercetina, este estudo visa ao desenvolvimento de novas abordagens, baseadas em polímeros com equilíbrio hidrófílo-lipófilo controlado e usando como veículos poliméricos, partículas com tamanho controlável e compostas por poli(2-hidroxietil metacrilato) (pHEMA) e poli(2-hidroxipropil metacrilato) (pHPMA), bem como pelo seu copolímero, nomeadamente pHEMA-co-pHPMA. As partículas poliméricas foram obtidas através de polimerização em emulsão e a quercetina foi adicionada antes da polimerização ter início. A eficiência de encapsulação da quercetina foi estimada em função da composição das partículas. Embora o tempo de realização do trabalho tenha sido curto e o plano não tenha sido totalmente realizado, foi possível verificar que as partículas puras de pHEMA apresentam um tamanho menor em comparação com as partículas puras de pHPMA. Além disso, esta abordagem parece ser viável e, com investigações futuras, pode resultar num novo sistema para transporte e libertação de quercetina, para ser incluído em adesivos transdérmicos, por exemplo, garantindo a aplicação quercetina através da pele.Quercetin is a polyphenol compound of plant origin with a wide scope of action. As a consequence of its structure, it possesses several pharmacological properties such as antioxidant, anti-inflammatory, and anti-carcinogenic activity as well as enhances the cell regeneration processes. For topical application, quercetin has shown different benefits including physical protection against UVA and UVB radiation, whitening and anti-aging properties, and support in the wound healing process. Its effect can be topical or systemic. Very recently the potent anti-psoriatic effect of quercetin has been demonstrated which reveals its potential for further development as a candidate for psoriasis treatment. However, the quercetin application is limited due to its low solubility in water. Yet, its extremely short half-life of 1-2 hours after oral administration, its consequent low bioavailability, and reduce permeation through the skin makes the quercetin an appropriate candidate for developing an advanced system for modified drug delivery. Polymer nanoparticles offer many advantages when used as drug carriers like improved drug solubilization, prolonged circulation, reduced immunogenicity, controlled release, and enhanced safety. To enhance quercetin bioavailability, this study aims the development of novel polymer-based approaches with controlled hydrophilic-lipophilic balance and using as polymeric carriers, particles with controllable size and composed by poly(2-hydroxyethyl methacrylate) (pHEMA) and poly(2-hydroxypropyl methacrylate) (pHPMA) as well as of their copolymer, namely pHEMA-co-pHPMA. The polymeric particles were obtained via emulsion polymerization and quercetin was loaded before the polymerization took place. The drug loading efficiency was estimated as a function of the particle’s composition. Although the time for carrying out the work was short and the plan was not fully accomplished, it was possible to verify that neat pHEMA particles present a lower size in comparison with neat pHPMA particles. Also, this approach seems viable and, with further investigations, could result in a novel quercetin delivery system, to be included in transdermal patches, for example, and ensure the application of quercetin through the skin.Com o patrocínio da Faculty of Chemistry and Pharmacy, Sofia University

The potential cost-effectiveness of quadrivalent versus trivalent inactivated influenza vaccine for the portuguese elderly population

Trabalho de Projeto de Mestrado em Bioestatística, Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2019A gripe sazonal é uma doença respiratória aguda que afeta as vias respiratórias e é provocada pelo vírus Influenza, sendo caracterizada por sintomas como febre, tosse, dores musculares e articulares e dores de cabeça. As epidemias ocorrem anualmente, principalmente no inverno e um dos grupos mais afetados são os indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos. A vacinação é a forma mais eficaz de proteção contra a infeção pelo vírus. Ao longo do tempo, é esperado que as vacinas inativadas tetravalentes venham a substituir as vacinas inativadas trivalentes. Em Portugal, as vacinas trivalentes são totalmente comparticipadas pelo Serviço Nacional de Saúde para grupos de risco, onde se incluem indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos. Estas contêm duas estirpes de vírus influenza do tipo A e uma estirpe da linhagem B. Por sua vez, as vacinas tetravalentes foram recentemente lançadas no mercado, em outubro de 2018, e oferecem maior proteção, já que contêm uma estirpe adicional da linhagem B. O principal objetivo deste trabalho consistiu em adaptar o modelo desenvolvido pela Universidade Francisco de Vitoria ao contexto português, de forma a estimar a relação custo-efetividade associada à substituição das vacinas trivalentes pelas vacinas tetravalentes, na perspetiva do Serviço Nacional de Saúde (SNS). Para além disso, pretende-se também individualizar os custos por regiões NUTS II (Norte, Centro, Lisboa e Vale do Tejo, Alentejo e Algarve), considerando diferentes quotas de mercado. Para avaliar a relação custo-efetividade da substituição das vacinas tetravalentes pelas trivalentes, foi utilizado um modelo de árvore de decisão onde o grupo alvo foi a população de Portugal Continental com idade igual ou superior a 65 anos. Foi considerado um horizonte temporal de 1 ano, uma vez que as epidemias de gripe se repetem anualmente. A medida de efeito considerada correspondeu ao Quality Adjusted Life Year (QALY), que mede os ganhos de saúde em quantidade e em qualidade, referindo-se à mortalidade e morbilidade, respetivamente. A árvore de decisão começa por ter em conta se os indivíduos foram vacinados, uma vez que a vacina contra o vírus influenza deve ser administrada no início de cada época gripal. De seguida, verifica se os indivíduos desenvolveram síndrome gripal, e posteriormente se têm gripe confirmada. Para os casos de gripe confirmada, é tido em conta se foi diagnosticada no contexto de consulta em Cuidados de Saúde Primários, hospitalização devido a pneumonia, doença respiratória ou doença cardíaca. Se a gripe foi diagnosticada em contexto de consulta, de seguida considera-se se evoluiu para hospitalização. Os pontos terminais dos caminhos da árvore de decisão dividem-se em: “Morte” ou “Saudável”, sendo que o último inclui todos os indivíduos que não morreram, independentemente da sua condição. A árvore de decisão foi alimentada por probabilidades, custos e QALYs. Para cada caminho da árvore foram calculados os custos e QALYs esperados. O total destas duas medidas permite o cálculo do Rácio de Custo-efetividade Incremental (RCEI), o qual resulta da razão entre a diferença em custos entre as duas vacinas e a diferença em efeitos. Os dados de internamento foram extraídos da base de dados central de morbilidade hospital, sendo referentes à época gripal de 2015/16 e permitiram calcular as probabilidades de hospitalização e subsequente morte e custos associados. Os restantes dados foram extraídos de diversas fontes tais como: o Instituto Nacional de Estatística, relatórios divulgados pelo Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, entre outros. Uma das principais fontes de incerteza no modelo é a incerteza paramétrica que resulta da estimação de parâmetros baseada em amostras. Desta forma, a análise de sensibilidade foi realizada de forma a, por um lado, encontrar os parâmetros com maior impacto na variação do RCEI, através da análise de sensibilidade univariada, e por outro, avaliar a robustez dos resultados do caso base, através da análise de sensibilidade probabilística. A primeira análise referida incluiu todos os parâmetros do modelo, e quando conhecido, foi considerado o intervalo de confiança, caso contrário foram considerados os limites ±20% do seu valor do caso base. Assim, os valores dos limites inferiores e superiores considerados, foram substituídos no modelo de forma a estimar o RCEI e os resultados foram apresentados através de um diagrama de tornado, o qual ordena os parâmetros desde o de maior impacto até ao de menor impacto no RCEI. A análise de sensibilidade probabilística avaliou a robustez dos parâmetros do caso base, nomeadamente dos parâmetros estimados com base em amostras, uma vez que os restantes se referem à população de 2015/16, não trazendo incerteza ao modelo para essa época gripal. Foi atribuída uma distribuição de probabilidade a cada um dos parâmetros em questão e foram realizadas 1000 simulações de Monte Carlo. Em cada iteração foi simulado um valor para os parâmetros com incerteza – valor probabilístico - com base na distribuição de probabilidade atribuída e os resultados do modelo foram guardados. Este processo teve como base o Teorema da Transformação Integral de Probabilidade. Para as probabilidades, foi atribuída a distribuição Beta, em que os parâmetros α e β foram estimados através do Método dos Momentos usando a média e o desvio-padrão da amostra. De forma semelhante, para as disutilidades foi atribuída a distribuição Gamma e Lognormal e os resultados foram comparados para perceber qual a distribuição que produzia menor variabilidade. Mais uma vez, recorreu-se ao método dos momentos para estimar os parâmetros das distribuições a partir da média e do desvio-padrão da amostra. Para a efetividade, tendo em conta que é calculada a partir de um Risco Relativo, foi aplicada a distribuição Lognormal. Os resultados da análise probabilística foram apresentados no plano Custo-efetividade e permitiram, ainda, traçar a curva de aceitabilidade de custo-efetividade (CACE) usando a medida Net Benefit. Esta medida permite a uniformização da escala entre custos e efeitos, podendo ser Net Monetary Benefit ou Net Health Benefit. Por fim, a CACE estabelece a probabilidade de uma vacina ser custo-efetiva para vários limites considerados. De forma a individualizar os custos por regiões NUTS II, foram considerados vários cenários de quotas de mercado, nomeadamente, o cenário atual do SNS – 100% de quota de mercado para as vacinas trivalentes, um cenário de 50%-50% e ainda um cenário de 100% de quota para as vacinas tetravalentes. De acordo com o modelo, a mudança para as vacinas tetravalentes levaria a que cerca de 37 casos de gripe confirmados, cinco hospitalizações e uma morte pudessem ter sido evitados na época de 2015/16 em pessoas com idade igual ou superior a 65 anos, resultando numa poupança de 20,695€ para o SNS. Contudo, o custo mais elevado da vacina tetravalente levaria a um incremento total de 2,848,924€ e um RCEI de 14,242,844€/QALY, bem acima dos limites usuais. A análise probabilística reforçou as conclusões do caso base, tendo o intervalo a 95% para o RCEI sido estimado a (7,047,221; 46,191,560). A análise univariada permitiu identificar a disutilidade associada a ter síndrome gripal sem confirmação de gripe e o custo da vacina tetravalente como os parâmetros mais sensíveis do modelo. A região Norte foi identificada como a região com os custos mais elevados, enquanto que a região Centro é a região com maior diferença em efeitos para todos os cenários. Da perspetiva do SNS, as vacinas tetravalentes não são custo-efetivas para indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos. No entanto, mais investigação deve ser realizada no sentido de perceber o impacto das vacinas tetravalentes, não só para o SNS como a nível social.Quadrivalent Inactivated Vaccines (QIV) are expected to replace Trivalent Inactivated Vaccines (TIV) over time. In Portugal, TIV is free of charge for risk groups, where the elderly are included. On its turn, QIV was recently launched in October 2018 and provides wider protection as it includes an additional lineage B strain. The main objectives of this project were to adapt the model developed by Universidad Francisco de Vitoria to the Portuguese elderly population in order to estimate the potential cost-effectiveness of switching from TIV to QIV from the National Health Service (NHS) perspective. A decision tree model was created and data on Hospitalizations in the 2015/16 season were extracted from the National Database on Hospital Morbidity and used to inform the model. Both alternatives were compared. A one-way sensitivity analysis was performed to find the parameters with the biggest impact on ICER, and a probabilistic sensitivity analysis allowed to evaluate the robustness of the base case results. By switching from TIV to QIV, the model estimated that about 37 confirmed influenza cases, five hospitalizations and one death could have been averted in the 2015/16 season in the elderly, resulting in a cost-saving of 20,695€. However, the higher cost of QIV would lead to a total increment of 2,848,924€ and the resulting ICER would be 14,242,844€/QALY, largely above the usual cost-effectiveness thresholds. PSA results reinforced the base case conclusions, with an 95% interval estimate of (7,047,221; 46,191,560) for ICER, also not including the usual acceptable values. One-Way Sensitivity Analysis (OWSA) allowed to find the disutility associated with ILI when no confirmed influenza and the cost of quadrivalent vaccine as the parameters most sensitive for ICER. From the NHS, this study concluded that QIV is not cost-effective for the elderly population

The SARS-CoV-2 pandemic and tourist’s views on the need to rethink tourism

Parceria com a Universidade de Lisboa - Instituto de Geografia e Ordenamento do Território.Tourism has been a target of substantial technology investments to keep pace with the acceleration of globalisation and the increasingly demanding needs of consumers. Since tourism is an activity constantly adapting to social and economic adversities, the atypical situation of the SARS-COV-2 pandemic has highlighted the need to question tourism habits. The moment of global lockdown resulted in the partial or total cancellation of travel and leisure experiences and even cast doubt on consumers' habits as tourists in the sense of environmental and social sustainability. Therefore, it is feasible to agree that this pandemic has forced businesses and all entities to rethink tourism to respond to new demands and maintain related business activities. New alternatives have been implemented in restricted periods of constraint, such as the provision of virtualmuseums or visits to a virtual street. Given that this technological reality is increasingly pervasive in consumers’ day-to-day life and that the SARS-CoV-2 pandemic has been accelerating some processesregarding the reformulation of the tourism activity, this dissertation aims to study what personal characteristics and attitudes influence tourists’ intention to experience VT in a post pandemic period. Based on a sample of 229 individuals, the survey’s results suggest that younger tourists, who perceive VT as an alternative for conventional tourism in atypical situations and value authenticity in VT, are the ones with higher interest to experience virtual tourism. A cluster analysis revealed two clusters, named “the digital youngsters” and “the conservative adults”. Theoretical and practical implications are derivedO Turismo tem vindo a ser alvo de inúmeros investimentos a nível tecnológico, de forma a acompanhar a aceleração da globalização e das necessidades, cada vez mais exigentes, dos consumidores. Uma vez que o turismo é um setor em constante adaptação às adversidades sociais e económicas, a situação atípica da pandemia SARS-COV-2 sublinhou a necessidade de questionar o turismo. O momento de confinamento mundial traduziu-se na anulação parcial ou total de viagens e experiências de lazer, e chegou a colocar em dúvida os próprios hábitos dos consumidores enquanto turistas, no âmbito da sustentabilidade ambiental e social. É viável concordar, portanto, que esta pandemia obrigou as empresas e todas as entidades a repensar o turismo, para conseguirem responder às novas procuras e à sobrevivência de negócios relacionados. Novas alternativas têm vindo a ser implementadas em períodos de confinamento restritos, como a disponibilização de museus virtuais ou visitas a uma virtual street. Uma vez que esta realidade tecnológica é cada vez mais transversal ao dia-a-dia do consumidor, e já que a pandemia SARS-COV-2 tem vindo a acelerar alguns processos no que toca à reformulação do setor turístico, o estudo pretende analisar se os turistas reconhecem a urgência em repensar o turismo e adotar a Realidade Virtual como alternativa, ao perspetivar situações atípicas. Com o recurso a uma amostra de 229 pessoas, os resultados do questionário sugerem que turistas mais novos, que veem o TV como uma alternativa ao turismo convencional em situações atípicas e que valorizam a autenticidade no TV, tendem a ser os que têm maior interesse em experienciar virtualmente o turismo. Uma análise de clusters revelou dois grupos independentes, chamados de “os jovens digitais” e “os adultos conservadores”. As implicações teóricas e práticas são derivadas

Relation between debt and market power evidence on Portuguese firms

O presente estudo procura analisar os determinantes da utilização de dívida nas empresas Portuguesas não-financeiras, no período 2004-2010. É dado especial destaque ao impacto do poder de mercado, medido pelo índice de lerner, na maior ou menor utilização da dívida. Os resultados indicam que a dívida é positivamente relacionada com o poder de mercado: um acréscimo de poder de mercado conduz a um aumento na dívida. Este resultado pode sugerir algum tipo de comportamento predatório: o aumento de poder de mercado leva as empresas a utilizar mais dívida na sua estrutura da capital, competindo com as empresas do mercado e criando um barreira às que pretendem entrar. Adicionalmente, a dimensão da empresa, o seu crescimento e rentabilidade são também determinantes com efeito positivo na dívida. A capacidade geradora de recursos internos tem um efeito fraco e negativo na dívida. Os resultados obtidos também permitem determinar o perfil das empresas Portuguesas não-financeiras com maiores níveis de dívida: empresas de baixa liquidez, pequena dimensão, bastante lucrativas e com taxas de crescimento elevadas. A crise financeira teve um efeito inesperado nos níveis de dívida: apesar da crise do crédito, as empresas em estudo aumentaram a sua dívida depois do início da crise

Psychological burden in Portuguese university student's during COVID-19 pandemic

Este estudo teve como objetivo avaliar o impacto psicológico da pandemia por COVID-19 nos estudantes da Universidade do Porto, a segunda maior universidade portuguesa, e descobrir possíveis fatores associados a indicadores de saúde mental. Neste trabalho, realizámos um estudo transversal através de um inquérito online que avaliou as perceções, atividades diárias e bem-estar psicológico dos estudantes da Universidade do Porto durante a pandemia. Os sintomas e risco de depressão foram medidos pelo Questionário de Saúde do Paciente-9 (PHQ-9) e os níveis de resiliência foram quantificados pela Escala de Avaliação de Resiliência de 9 itens. Avaliou-se ainda os níveis de ansiedade e o estado de saúde mental auto-percecionados pelos estudantes. Recolheram-se 1751 respostas, tendo-se incluído 1447 na análise. A maioria dos estudantes era do sexo feminino (72.3%) e estava inscrita em cursos de Mestrado (58.4%). O curso com maior número de respostas foi Engenharia (25.5%), seguido por Medicina (13.2%). A prevalência de níveis elevados de ansiedade, risco de depressão e baixa resiliência foi 66.7%, 37.3% e 24.9%, respetivamente. Os fatores associados a melhores indicadores de saúde mental foram ser do sexo masculino, dedicar mais tempo a estudar, ter um trabalho, praticar atividades extracurriculares, exercício físico ou atividades de relaxamento. Pelo contrário, passar mais tempo a ver notícias, ter dificuldades em aceder a atividades de ensino online e a ausência de contacto com a família ou amigos, são fatores associados a piores indicadores de saúde mental. Apesar de todos os cursos evidenciarem níveis consideráveis de sintomas depressivos, os estudantes de Arquitetura/Artes, Ciências e Letras pontuaram significativamente mais na escala de depressão. Os estudantes de Medicina evidenciaram níveis de resiliência significativamente mais elevados que os restantes. Este trabalho indica que a pandemia por COVID-19 teve um impacto considerável na saúde mental dos estudantes da Universidade do Porto. Deste modo, devem ser equacionadas e implementadas medidas que visem preservar a saúde mental dos estudantes.This study aims to evaluate the psychological burden of the COVID-19 pandemic in the students of the University of Porto, the second largest Portuguese university, and to uncover factors associated with mental health indicators. We used an online survey to perform a cross-sectional study that evaluated students' perceptions, daily activities, and psychological state during the pandemic. Depression symptoms and risk were measure by the Patient Health Questionnaire-9 and resilience levels were quantified by the 9-item Resilience Evaluation Scale. Self-perceived levels of anxiety and mental health status were evaluated. Among 1751 responses obtained, 1447 were included. Most students were female (72.3%) and were taking a Masters degree (58.4%). The course with more responses was Engineering (25.5%), followed by Medicine (13.2%). The prevalence rates for higher anxiety levels, depression risk and low resilience levels were 66.7%, 37.3% and 24.9%, respectively. The factors associated with better psychological outcomes were being male, spending more time studying, having a job, performing extracurricular activities, physical exercise and relaxing activities. In contrast, spending more time watching news, difficulty accessing on-line teaching and absence of contact with family or friends, were associated with worse psychological indicators. Although all areas of formation presented substantial levels of depressive symptoms, Architectures/Arts, Sciences and Humanities scored significantly more in the depression scale. Medicine students had significantly higher resilience levels compared to other areas of formation. The COVID-19 outbreak had a considerable impact in the psychological state of University of Porto's students. Therefore, measures should be taken to reduce the psychological burden caused by the pandemic

Cu(I)-based electrodes for glucose monitoring in biofermentation processes

In this document, Cu2O, was widely studied due to its amazing electrodeproperties that will be discuss later. It was modified a total of four sensors (SPCE-DropSens), despite that two of them (P25 and HS-1), due to lack of preparationmethod and characterization were not main focus. Nevertheless, NC-9 and NC-10structured crystalline nanocubes were deeply worked on. Electrochemical testswere run in all four sensors.The structured nanocubes previously referred, NC-9 and NC-10, present sizesof 150-200 nm and 200-900 nm, respectively. The size differences is the mainjustification of the following NC-10 results conclusions. It was visible the lixingof NC-10 modified sensor material to the solution, which were probably due tosort of adherent difficulties.Cuprous oxide in cubic nanostructured material, NC-9, shown a sensitivity,which is the main parameter to characterize the sensor yield, of 840μA mM−1cm−2. Comparing this value with others in the literature is a competitive valuedue to the simplicity of the process and the high sensitivity value. Likewise selec-tivity and repeatibility parameters were also consider good to probably proceedto further future work. The electrooxidation reaction of this sensor that spikesthe current signal undergoes in absorption controlled reaction, against the othersthree sensors.NC-10 electrochemical trials were performed, firstly CV test were successfullyran but later trials were no more consider viable due to the lixing phenomenonreferred previously. That is the reason why it was not calculated NC-10 sensitivity