Biomarqueurs périphériques du métabolisme mitochondrial, dépression et réponse aux antidépresseurs

Introduction: Recently, growing evidence from preclinical and clinical studies suggest the central role that mitochondria may play into the pathophysiology of mental disorders and particularly of the major depressive disorder (MDD) as well as in the antidepressant response. Mitochondria are involved in multiple cellular pathways, from the energy production to oxidative stress. Among the concerned molecules are acetyl-L-carnitine (ALC), essential for acetyl-CoA homeostasis, acylcarnitines, essential for the transport of fatty acids into the mitochondrial lumen for the realization of the fatty acid β-oxidation (FAO), and Type 2 superoxide dismutase (SOD2), the first protective barrier against oxidative stress. The objective of this thesis is the evaluation of the interest of potential biomarkers of MDD and response to treatments. Methods: This thesis is based on data from the METADAP and VARIETE cohorts. METADAP is a prospective, multicenter, naturalistic cohort of 624 patients aged 18 to 65 years, suffering from a major depressive episode (MDE) in a context of MDD requiring a new antidepressant treatment. Patients are clinically and biologically assessed at inclusion, 1 month, 3 months and 6 months after the treatment onset. VARIETE is a multicenter cohort of 895 healthy subjects aged 18 to 89 years. Biomarkers analyzed were metabolomic parameters (L-carnitine, ALC and 38 acylcarnitines), inflammatory parameters (CRP and cytokines) and the rs4880 (Val16Ala) genetic polymorphism of SOD2.Results: 1) No association were found between the rs4880 polymorphism of SOD2 and clinical or inflammatory response (CRP, IL-6, IL-10, IL-1β and TNF-α) after antidepressant treatment in depressed patients. 2) Decreased ALC and increased L-carnitine and L-carnitine/ALC ratio were observed in depressed patients compared with controls. After antidepressant treatment, a progressive normalization of these 3 parameters until a complete restoration was observed between patients and controls. Finally, the baseline L-Carnitine/ALC ratio was associated with response and remission at 3 months. 3) An association between decreased levels of medium and long chain acylcarnitines and the presence of MDE was found. The differences between depressed patients and healthy subjects gradually disappeared over time. There was no association between these parameters and the response in the patient. Conclusion: This thesis identifies an association between peripheral biomarkers reflecting mitochondrial activity with depression and response to antidepressant treatment. The data suggest impaired mitochondrial function, including β-fatty acid oxidation in patients with MDE in a context of MDD. However, the links between clinical response and the biological effect of antidepressants on L-carnitine, ALC and acylcarnitines remain unclear and will require further exploration. Finally, independent studies will be necessary to replicate these results before acylcarnitines can be considered as biomarkers of MDE in clinical practice.Introduction: Récemment, des études pré-cliniques et cliniques confirment le rôle majeur que pourrait jouer la mitochondrie dans la physiopathologie des troubles psychiatriques et du trouble dépressif caractérisé (TDC) en particulier ainsi que dans la réponse aux traitements antidépresseurs. La mitochondrie est en effet impliquée dans de multiples voies cellulaires, de la production d'énergie à la réduction du stress oxydatif. Parmi les molécules en jeu, se trouvent l'acetyl-L-carnitine (ALC), essentielle à l'homéostasie de l'acétyl-CoA, les acylcarnitines, indispensable aux transports des acides gras dans la lumière mitochondriale pour la réalisation de β-oxydation de ceux-ci, ainsi que la Superoxyde dismutase de type 2 (SOD2), première barrière de protection contre le stress oxydatif. L'objectif de cette thèse est l'évaluation du potentiel intérêt de biomarqueurs du TDC et de la réponse aux traitements. Méthodes : Ce travail repose sur les données issues des cohortes METADAP et VARIETE. METADAP est une cohorte de 624 patients âgés de 18 à 65 ans, souffrant d'un épisode dépressif caractérisé (EDC) dans un contexte de TDC nécessitant l'introduction d'un traitement antidépresseur, prospective, multicentrique et naturaliste. Les patients bénéficient d'une évaluation clinico-biologique à l'inclusion, à 1 mois, 3 mois et 6 mois après l'introduction du traitement. VARIETE est une cohorte multicentrique de 895 sujets sains âgés de 18 à 89 ans. Les biomarqueurs analysés sont des paramètres métabolomiques (L-carnitine, de l'ALC et de 38 acylcarnitines), des paramètres inflammatoires (CRP et cytokines) et le polymorphisme génétique rs4880 (Val16Ala) du SOD2.Résultats : 1) Il n'est pas retrouvé d'association entre le polymorphisme rs4880 de SOD2 et la réponse clinique ou inflammatoire (CRP, IL-6, IL-10, IL-1β et TNF-α) après un traitement antidépresseur chez les patients déprimés. 2) Une diminution de l'ALC et une augmentation de la L-carnitine et du ratio L-carnitine/ALC sont observées chez les patients déprimés par rapport aux contrôles. Après traitement antidépresseur, une normalisation progressive de ces 3 paramètres jusqu'à une disparition des différences entre les patients et les contrôles est constatée. Enfin, le ratio L-Carnitine/ALC à l'inclusion est associé à la réponse et à la rémission à 3 mois. 3) Une association entre la diminution des acylcarnitines à chaines moyennes et longues et la présence d'un EDC est retrouvée. Les différences entre les patients déprimés et les sujets sains vont progressivement disparaître au cours du temps. Il n'y a pas d'association entre ces paramètres et la réponse chez les patients. Conclusion : Ce travail retrouve une association entre des biomarqueurs périphériques reflétant l'activité mitochondriale, les acylcarnitines, et la dépression et la réponse aux antidépresseurs. Les données suggèrent une altération des fonctions mitochondriales, notamment de la β-oxydation des acides gras chez les patients souffrant d'un EDC avec une restauration de celle-ci après traitement. Cependant, les liens entre la réponse clinique et l'effet biologique des antidépresseurs sur les acylcarnitines demeurent controversés et nécessiteront des explorations ultérieures. Enfin, des études indépendantes devront répliquer ces résultats avant de pouvoir envisager les acylcarnitines comme biomarqueurs de l'EDC dans la pratique courante

Biomarqueurs périphériques du métabolisme mitochondrial, dépression et réponse aux antidépresseurs

Introduction: Recently, growing evidence from preclinical and clinical studies suggest the central role that mitochondria may play into the pathophysiology of mental disorders and particularly of the major depressive disorder (MDD) as well as in the antidepressant response. Mitochondria are involved in multiple cellular pathways, from the energy production to oxidative stress. Among the concerned molecules are acetyl-L-carnitine (ALC), essential for acetyl-CoA homeostasis, acylcarnitines, essential for the transport of fatty acids into the mitochondrial lumen for the realization of the fatty acid β-oxidation (FAO), and Type 2 superoxide dismutase (SOD2), the first protective barrier against oxidative stress. The objective of this thesis is the evaluation of the interest of potential biomarkers of MDD and response to treatments. Methods: This thesis is based on data from the METADAP and VARIETE cohorts. METADAP is a prospective, multicenter, naturalistic cohort of 624 patients aged 18 to 65 years, suffering from a major depressive episode (MDE) in a context of MDD requiring a new antidepressant treatment. Patients are clinically and biologically assessed at inclusion, 1 month, 3 months and 6 months after the treatment onset. VARIETE is a multicenter cohort of 895 healthy subjects aged 18 to 89 years. Biomarkers analyzed were metabolomic parameters (L-carnitine, ALC and 38 acylcarnitines), inflammatory parameters (CRP and cytokines) and the rs4880 (Val16Ala) genetic polymorphism of SOD2.Results: 1) No association were found between the rs4880 polymorphism of SOD2 and clinical or inflammatory response (CRP, IL-6, IL-10, IL-1β and TNF-α) after antidepressant treatment in depressed patients. 2) Decreased ALC and increased L-carnitine and L-carnitine/ALC ratio were observed in depressed patients compared with controls. After antidepressant treatment, a progressive normalization of these 3 parameters until a complete restoration was observed between patients and controls. Finally, the baseline L-Carnitine/ALC ratio was associated with response and remission at 3 months. 3) An association between decreased levels of medium and long chain acylcarnitines and the presence of MDE was found. The differences between depressed patients and healthy subjects gradually disappeared over time. There was no association between these parameters and the response in the patient. Conclusion: This thesis identifies an association between peripheral biomarkers reflecting mitochondrial activity with depression and response to antidepressant treatment. The data suggest impaired mitochondrial function, including β-fatty acid oxidation in patients with MDE in a context of MDD. However, the links between clinical response and the biological effect of antidepressants on L-carnitine, ALC and acylcarnitines remain unclear and will require further exploration. Finally, independent studies will be necessary to replicate these results before acylcarnitines can be considered as biomarkers of MDE in clinical practice.Introduction: Récemment, des études pré-cliniques et cliniques confirment le rôle majeur que pourrait jouer la mitochondrie dans la physiopathologie des troubles psychiatriques et du trouble dépressif caractérisé (TDC) en particulier ainsi que dans la réponse aux traitements antidépresseurs. La mitochondrie est en effet impliquée dans de multiples voies cellulaires, de la production d'énergie à la réduction du stress oxydatif. Parmi les molécules en jeu, se trouvent l'acetyl-L-carnitine (ALC), essentielle à l'homéostasie de l'acétyl-CoA, les acylcarnitines, indispensable aux transports des acides gras dans la lumière mitochondriale pour la réalisation de β-oxydation de ceux-ci, ainsi que la Superoxyde dismutase de type 2 (SOD2), première barrière de protection contre le stress oxydatif. L'objectif de cette thèse est l'évaluation du potentiel intérêt de biomarqueurs du TDC et de la réponse aux traitements. Méthodes : Ce travail repose sur les données issues des cohortes METADAP et VARIETE. METADAP est une cohorte de 624 patients âgés de 18 à 65 ans, souffrant d'un épisode dépressif caractérisé (EDC) dans un contexte de TDC nécessitant l'introduction d'un traitement antidépresseur, prospective, multicentrique et naturaliste. Les patients bénéficient d'une évaluation clinico-biologique à l'inclusion, à 1 mois, 3 mois et 6 mois après l'introduction du traitement. VARIETE est une cohorte multicentrique de 895 sujets sains âgés de 18 à 89 ans. Les biomarqueurs analysés sont des paramètres métabolomiques (L-carnitine, de l'ALC et de 38 acylcarnitines), des paramètres inflammatoires (CRP et cytokines) et le polymorphisme génétique rs4880 (Val16Ala) du SOD2.Résultats : 1) Il n'est pas retrouvé d'association entre le polymorphisme rs4880 de SOD2 et la réponse clinique ou inflammatoire (CRP, IL-6, IL-10, IL-1β et TNF-α) après un traitement antidépresseur chez les patients déprimés. 2) Une diminution de l'ALC et une augmentation de la L-carnitine et du ratio L-carnitine/ALC sont observées chez les patients déprimés par rapport aux contrôles. Après traitement antidépresseur, une normalisation progressive de ces 3 paramètres jusqu'à une disparition des différences entre les patients et les contrôles est constatée. Enfin, le ratio L-Carnitine/ALC à l'inclusion est associé à la réponse et à la rémission à 3 mois. 3) Une association entre la diminution des acylcarnitines à chaines moyennes et longues et la présence d'un EDC est retrouvée. Les différences entre les patients déprimés et les sujets sains vont progressivement disparaître au cours du temps. Il n'y a pas d'association entre ces paramètres et la réponse chez les patients. Conclusion : Ce travail retrouve une association entre des biomarqueurs périphériques reflétant l'activité mitochondriale, les acylcarnitines, et la dépression et la réponse aux antidépresseurs. Les données suggèrent une altération des fonctions mitochondriales, notamment de la β-oxydation des acides gras chez les patients souffrant d'un EDC avec une restauration de celle-ci après traitement. Cependant, les liens entre la réponse clinique et l'effet biologique des antidépresseurs sur les acylcarnitines demeurent controversés et nécessiteront des explorations ultérieures. Enfin, des études indépendantes devront répliquer ces résultats avant de pouvoir envisager les acylcarnitines comme biomarqueurs de l'EDC dans la pratique courante

Peripheral biomarkers of mitochondrial metabolism, depression and antidepressant treatment

Introduction: Récemment, des études pré-cliniques et cliniques confirment le rôle majeur que pourrait jouer la mitochondrie dans la physiopathologie des troubles psychiatriques et du trouble dépressif caractérisé (TDC) en particulier ainsi que dans la réponse aux traitements antidépresseurs. La mitochondrie est en effet impliquée dans de multiples voies cellulaires, de la production d'énergie à la réduction du stress oxydatif. Parmi les molécules en jeu, se trouvent l'acetyl-L-carnitine (ALC), essentielle à l'homéostasie de l'acétyl-CoA, les acylcarnitines, indispensable aux transports des acides gras dans la lumière mitochondriale pour la réalisation de β-oxydation de ceux-ci, ainsi que la Superoxyde dismutase de type 2 (SOD2), première barrière de protection contre le stress oxydatif. L'objectif de cette thèse est l'évaluation du potentiel intérêt de biomarqueurs du TDC et de la réponse aux traitements. Méthodes : Ce travail repose sur les données issues des cohortes METADAP et VARIETE. METADAP est une cohorte de 624 patients âgés de 18 à 65 ans, souffrant d'un épisode dépressif caractérisé (EDC) dans un contexte de TDC nécessitant l'introduction d'un traitement antidépresseur, prospective, multicentrique et naturaliste. Les patients bénéficient d'une évaluation clinico-biologique à l'inclusion, à 1 mois, 3 mois et 6 mois après l'introduction du traitement. VARIETE est une cohorte multicentrique de 895 sujets sains âgés de 18 à 89 ans. Les biomarqueurs analysés sont des paramètres métabolomiques (L-carnitine, de l'ALC et de 38 acylcarnitines), des paramètres inflammatoires (CRP et cytokines) et le polymorphisme génétique rs4880 (Val16Ala) du SOD2.Résultats : 1) Il n'est pas retrouvé d'association entre le polymorphisme rs4880 de SOD2 et la réponse clinique ou inflammatoire (CRP, IL-6, IL-10, IL-1β et TNF-α) après un traitement antidépresseur chez les patients déprimés. 2) Une diminution de l'ALC et une augmentation de la L-carnitine et du ratio L-carnitine/ALC sont observées chez les patients déprimés par rapport aux contrôles. Après traitement antidépresseur, une normalisation progressive de ces 3 paramètres jusqu'à une disparition des différences entre les patients et les contrôles est constatée. Enfin, le ratio L-Carnitine/ALC à l'inclusion est associé à la réponse et à la rémission à 3 mois. 3) Une association entre la diminution des acylcarnitines à chaines moyennes et longues et la présence d'un EDC est retrouvée. Les différences entre les patients déprimés et les sujets sains vont progressivement disparaître au cours du temps. Il n'y a pas d'association entre ces paramètres et la réponse chez les patients. Conclusion : Ce travail retrouve une association entre des biomarqueurs périphériques reflétant l'activité mitochondriale, les acylcarnitines, et la dépression et la réponse aux antidépresseurs. Les données suggèrent une altération des fonctions mitochondriales, notamment de la β-oxydation des acides gras chez les patients souffrant d'un EDC avec une restauration de celle-ci après traitement. Cependant, les liens entre la réponse clinique et l'effet biologique des antidépresseurs sur les acylcarnitines demeurent controversés et nécessiteront des explorations ultérieures. Enfin, des études indépendantes devront répliquer ces résultats avant de pouvoir envisager les acylcarnitines comme biomarqueurs de l'EDC dans la pratique courante.Introduction: Recently, growing evidence from preclinical and clinical studies suggest the central role that mitochondria may play into the pathophysiology of mental disorders and particularly of the major depressive disorder (MDD) as well as in the antidepressant response. Mitochondria are involved in multiple cellular pathways, from the energy production to oxidative stress. Among the concerned molecules are acetyl-L-carnitine (ALC), essential for acetyl-CoA homeostasis, acylcarnitines, essential for the transport of fatty acids into the mitochondrial lumen for the realization of the fatty acid β-oxidation (FAO), and Type 2 superoxide dismutase (SOD2), the first protective barrier against oxidative stress. The objective of this thesis is the evaluation of the interest of potential biomarkers of MDD and response to treatments. Methods: This thesis is based on data from the METADAP and VARIETE cohorts. METADAP is a prospective, multicenter, naturalistic cohort of 624 patients aged 18 to 65 years, suffering from a major depressive episode (MDE) in a context of MDD requiring a new antidepressant treatment. Patients are clinically and biologically assessed at inclusion, 1 month, 3 months and 6 months after the treatment onset. VARIETE is a multicenter cohort of 895 healthy subjects aged 18 to 89 years. Biomarkers analyzed were metabolomic parameters (L-carnitine, ALC and 38 acylcarnitines), inflammatory parameters (CRP and cytokines) and the rs4880 (Val16Ala) genetic polymorphism of SOD2.Results: 1) No association were found between the rs4880 polymorphism of SOD2 and clinical or inflammatory response (CRP, IL-6, IL-10, IL-1β and TNF-α) after antidepressant treatment in depressed patients. 2) Decreased ALC and increased L-carnitine and L-carnitine/ALC ratio were observed in depressed patients compared with controls. After antidepressant treatment, a progressive normalization of these 3 parameters until a complete restoration was observed between patients and controls. Finally, the baseline L-Carnitine/ALC ratio was associated with response and remission at 3 months. 3) An association between decreased levels of medium and long chain acylcarnitines and the presence of MDE was found. The differences between depressed patients and healthy subjects gradually disappeared over time. There was no association between these parameters and the response in the patient. Conclusion: This thesis identifies an association between peripheral biomarkers reflecting mitochondrial activity with depression and response to antidepressant treatment. The data suggest impaired mitochondrial function, including β-fatty acid oxidation in patients with MDE in a context of MDD. However, the links between clinical response and the biological effect of antidepressants on L-carnitine, ALC and acylcarnitines remain unclear and will require further exploration. Finally, independent studies will be necessary to replicate these results before acylcarnitines can be considered as biomarkers of MDE in clinical practice

Major Depressive Disorder and Oxidative Stress: A Review of Peripheral and Genetic Biomarkers According to Clinical Characteristics and Disease Stages

Major depressive disorder (MDD) is currently the main cause of disability worldwide, but its pathophysiology remains largely unknown, especially given its high heterogeneity in terms of clinical phenotypes and biological characteristics. Accordingly, its management is still poor. Increasing evidence suggests that oxidative stress, measured on various matrices such as serum, plasma or erythrocytes, has a critical role in MDD. The aim of this narrative review is to identify serum, plasma and erythrocyte biomarkers of oxidative stress in MDD patients according to disease stage and clinical features. Sixty-three articles referenced on PubMed and Embase between 1 January 1991, and 31 December 2022, were included. Modifications to antioxidant enzymes (mainly glutathione peroxidase and superoxide dismutase) in MDD were highlighted. Non-enzymatic antioxidants (mainly uric acid) were decreased in depressed patients compared to healthy controls. These changes were associated with an increase in reactive oxygen species. Therefore, increased oxidative damage products (principally malondialdehyde, protein carbonyl content and 8-hydroxy-2′-deoxyguanosine) were present in MDD patients. Specific modifications could be identified according to disease stages and clinical features. Interestingly, antidepressant treatment corrected these changes. Accordingly, in patients in remission from depression, oxidative stress markers were globally normalized. This narrative review suggests the particular interest of oxidative stress biomarkers for MDD care that may contribute to the heterogeneity of the disease and provide the opportunity to find new therapeutic targets

Astroglial Connexins Inactivation Increases Relapse of Depressive-like Phenotype after Antidepressant Withdrawal

Studies suggest that astrocytic connexins (Cx) have an important role in the regulation of high brain functions through their ability to establish fine-tuned communication with neurons within the tripartite synapse. In light of these properties, growing evidence suggests a role of Cx in psychiatric disorders such as major depression but also in the therapeutic activity of antidepressant drugs. However, the real impact of Cx on treatment response and the underlying neurobiological mechanisms remain yet to be clarified. On this ground, the present study was designed to evaluate the functional activity of Cx in a mouse model of depression based on chronic corticosterone exposure and to determine to which extent their pharmacological inactivation influences the antidepressantlike activity of venlafaxine (VENLA). On the one hand, our results indicate that depressed mice have impaired Cx-based gap-junction and hemichannel activities. On the other hand, while VENLA exerts robust antidepressant-like activity in depressed mice; this effect is abolished by the pharmacological inhibition of Cx with carbenoxolone (CBX). Interestingly, the combination of VENLA and CBX is also associated with a higher rate of relapse after treatment withdrawal. To our knowledge, this study is one of the first to develop a model of relapse, and our results reveal that Cx-mediated dynamic neuroglial interactions play a critical role in the efficacy of monoaminergic antidepressant drugs, thus providing new targets for the treatment of depression

The association of ARRB1 polymorphisms with response to antidepressant treatment in depressed patients

International audienceIntroduction: β-arrestin 1, a protein encoded by ARRB1 involved in receptor signaling, is a potential biomarker for the response to antidepressant drug (ATD) treatment in depression. We examined ARRB1 genetic variants for their association with response following ATD treatment in METADAP, a cohort of 6-month ATD-treated depressed patients. Methods: Patients ( n = 388) were assessed at baseline (M0) and after 1 (M1), 3 (M3), and 6 months (M6) of treatment for Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) changes, response, and remission. Whole-gene ARRB1 variants identified from high-throughput sequencing were separated by a minor allele frequency (MAF)≥5%. Frequent variants (i.e., MAF≥5%) annotated by RegulomeDB as likely affecting transcription factor binding were analyzed using mixed-effects models. Rare variants (i.e., MAF<5%) were analyzed using a variant set analysis. Results: The variant set analysis of rare variants was significant in explaining HDRS score changes ( T = 878.9; p = 0.0033) and remission ( T = -1974.1; p = 0.034). Rare variant counts were significant in explaining response ( p = 0.016), remission ( p = 0.022), and HDRS scores at M1 ( p = 0.0021) and M3 ( p =<0.001). rs553664 and rs536852 were significantly associated with the HDRS score (rs553664: p = 0.0055 | rs536852: p = 0.046) and remission (rs553664: p = 0.026 | rs536852: p = 0.012) through their interactions with time. At M6, significantly higher HDRS scores were observed in rs553664 AA homozygotes (13.98 ± 1.06) compared to AG heterozygotes (10.59 ± 0.86; p = 0.014) and in rs536852 GG homozygotes (14.88 ± 1.10) compared to AG heterozygotes (11.26 ± 0.95; p = 0.0061). Significantly lower remitter rates were observed in rs536852 GG homozygotes (8%, n = 56) compared to AG heterozygotes (42%, n = 105) at M6 ( p = 0.0018). Conclusion: Our results suggest ARRB1 variants may influence the response to ATD treatment in depressed patients. Further analysis of functional ARRB1 variants and rare variant burden in other populations would help corroborate our exploratory analysis. β-arrestin 1 and genetic variants of ARRB1 may be useful clinical biomarkers for clinical improvement following ATD treatment in depressed individuals. Clinical Trial Registration: clinicaltrials.gov ; identifier NCT0052638

Metabolomic profiles of 38 acylcarnitines in major depressive episodes before and after treatment

Abstract Background Major depression is associated with changes in plasma L-carnitine and acetyl-L-carnitine. But its association with acylcarnitines remains unclear. The aim of this study was to assess metabolomic profiles of 38 acylcarnitines in patients with major depression before and after treatment compared to healthy controls (HCs). Methods Metabolomic profiles of 38 plasma short-, medium-, and long-chain acylcarnitines were performed by liquid chromatography-mass spectrometry in 893 HCs from the VARIETE cohort and 460 depressed patients from the METADAP cohort before and after 6 months of antidepressant treatment. Results As compared to HCs, depressed patients had lower levels of medium- and long-chain acylcarnitines. After 6 months of treatment, increased levels of medium- and long-chain acyl-carnitines were observed that no longer differed from those of controls. Accordingly, several medium- and long-chain acylcarnitines were negatively correlated with depression severity. Conclusions These medium- and long-chain acylcarnitine dysregulations argue for mitochondrial dysfunction through fatty acid β -oxidation impairment during major depression