Shannon entropy of brain functional complex networks under the influence of the psychedelic Ayahuasca

The entropic brain hypothesis holds that the key facts concerning psychedelics are partially explained in terms of increased entropy of the brain's functional connectivity. Ayahuasca is a psychedelic beverage of Amazonian indigenous origin with legal status in Brazil in religious and scientific settings. In this context, we use tools and concepts from the theory of complex networks to analyze resting state fMRI data of the brains of human subjects under two distinct conditions: (i) under ordinary waking state and (ii) in an altered state of consciousness induced by ingestion of Ayahuasca. We report an increase in the Shannon entropy of the degree distribution of the networks subsequent to Ayahuasca ingestion. We also find increased local and decreased global network integration. Our results are broadly consistent with the entropic brain hypothesis. Finally, we discuss our findings in the context of descriptions of "mind-expansion" frequently seen in self-reports of users of psychedelic drugs.Comment: 27 pages, 6 figure

Statistical atlas construction via weighted functional boxplots

Atlas-building from population data is widely used in medical imaging. However, the emphasis of atlas-building approaches is typically to estimate a spatial alignment to compute a mean / median shape or image based on population data. In this work, we focus on the statistical characterization of the population data, once spatial alignment has been achieved. We introduce and propose the use of the weighted functional boxplot. This allows the generalization of concepts such as the median, percentiles, or outliers to spaces where the data objects are functions, shapes, or images, and allows spatio-temporal atlas-building based on kernel regression. In our experiments, we demonstrate the utility of the approach to construct statistical atlases for pediatric upper airways and corpora callosa revealing their growth patterns. We also define a score system based on the pediatric airway atlas to quantitatively measure the severity of subglottic stenosis (SGS) in the airway. This scoring allows the classification of pre- and post-surgery SGS subjects and radiographically normal controls. Experimental results show the utility of atlas information to assess the effect of airway surgery in children

Image and Shape Analysis for Spatiotemporal Data

In analyzing brain development or identifying disease it is important to understand anatomical age-related changes and shape differences. Data for these studies is frequently spatiotemporal and collected from normal and/or abnormal subjects. However, images and shapes over time often have complex structures and are best treated as elements of non-Euclidean spaces. This dissertation tackles problems of uncovering time-varying changes and statistical group differences in image or shape time-series. There are three major contributions: 1) a framework of parametric regression models on manifolds to capture time-varying changes. These include a metamorphic geodesic regression approach for image time-series and standard geodesic regression, time-warped geodesic regression, and cubic spline regression on the Grassmann manifold; 2) a spatiotemporal statistical atlas approach, which augments a commonly used atlas such as the median with measures of data variance via a weighted functional boxplot; 3) hypothesis testing for shape analysis to detect group differences between populations. The proposed method for cross-sectional data uses shape ordering and hence does not require dense shape correspondences or strong distributional assumptions on the data. For longitudinal data, hypothesis testing is performed on shape trajectories which are estimated from individual subjects. Applications of these methods include 1) capturing brain development and degeneration; 2) revealing growth patterns in pediatric upper airways and the scoring of airway abnormalities; 3) detecting group differences in longitudinal corpus callosum shapes of subjects with dementia versus normal controls.Doctor of Philosoph

Longitudinal Reproducibility of Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging (NODDI) Derived Metrics in the White Matter

Diffusion-weighted magnetic resonance imaging (DWI) is undergoing constant evolution with the ambitious goal of developing in-vivo histology of the brain. A recent methodological advancement is Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging (NODDI), a histologically validated multi-compartment model to yield microstructural features of brain tissue such as geometric complexity and neurite packing density, which are especially useful in imaging the white matter. Since NODDI is increasingly popular in clinical research and fields such as developmental neuroscience and neuroplasticity, it is of vast importance to characterize its reproducibility (or reliability). We acquired multi-shell DWI data in 29 healthy young subjects twice over a rescan interval of 4 weeks to assess the within-subject coefficient of variation (CVWS), between-subject coefficient of variation (CVBS) and the intraclass correlation coefficient (ICC), respectively. Using these metrics, we compared regional and voxel-by-voxel reproducibility of the most common image analysis approaches (tract-based spatial statistics [TBSS], voxel-based analysis with different extents of smoothing [“VBM-style”], ROI-based analysis). We observed high test–retest reproducibility for the orientation dispersion index (ODI) and slightly worse results for the neurite density index (NDI). Our findings also suggest that the choice of analysis approach might have significant consequences for the results of a study. Collectively, the voxel-based approach with Gaussian smoothing kernels of ≥4 mm FWHM and ROI-averaging yielded the highest reproducibility across NDI and ODI maps (CVWS mostly ≤3%, ICC mostly ≥0.8), respectively, whilst smaller kernels and TBSS performed consistently worse. Furthermore, we demonstrate that image quality (signal-to-noise ratio [SNR]) is an important determinant of NODDI metric reproducibility. We discuss the implications of these results for longitudinal and cross-sectional research designs commonly employed in the neuroimaging field

Flexible Bayesian Modelling for Nonlinear Image Registration

We describe a diffeomorphic registration algorithm that allows groups of images to be accurately aligned to a common space, which we intend to incorporate into the SPM software. The idea is to perform inference in a probabilistic graphical model that accounts for variability in both shape and appearance. The resulting framework is general and entirely unsupervised. The model is evaluated at inter-subject registration of 3D human brain scans. Here, the main modeling assumption is that individual anatomies can be generated by deforming a latent 'average' brain. The method is agnostic to imaging modality and can be applied with no prior processing. We evaluate the algorithm using freely available, manually labelled datasets. In this validation we achieve state-of-the-art results, within reasonable runtimes, against previous state-of-the-art widely used, inter-subject registration algorithms. On the unprocessed dataset, the increase in overlap score is over 17%. These results demonstrate the benefits of using informative computational anatomy frameworks for nonlinear registration.Comment: Accepted for MICCAI 202

Investigating Brain Functional Networks in a Riemannian Framework

The brain is a complex system of several interconnected components which can be categorized at different Spatio-temporal levels, evaluate the physical connections and the corresponding functionalities. To study brain connectivity at the macroscale, Magnetic Resonance Imaging (MRI) technique in all the different modalities has been exemplified to be an important tool. In particular, functional MRI (fMRI) enables to record the brain activity either at rest or in different conditions of cognitive task and assist in mapping the functional connectivity of the brain. The information of brain functional connectivity extracted from fMRI images can be defined using a graph representation, i.e. a mathematical object consisting of nodes, the brain regions, and edges, the link between regions. With this representation, novel insights have emerged about understanding brain connectivity and providing evidence that the brain networks are not randomly linked. Indeed, the brain network represents a small-world structure, with several different properties of segregation and integration that are accountable for specific functions and mental conditions. Moreover, network analysis enables to recognize and analyze patterns of brain functional connectivity characterizing a group of subjects. In recent decades, many developments have been made to understand the functioning of the human brain and many issues, related to the biological and the methodological perspective, are still need to be addressed. For example, sub-modular brain organization is still under debate, since it is necessary to understand how the brain is functionally organized. At the same time a comprehensive organization of functional connectivity is mostly unknown and also the dynamical reorganization of functional connectivity is appearing as a new frontier for analyzing brain dynamics. Moreover, the recognition of functional connectivity patterns in patients affected by mental disorders is still a challenging task, making plausible the development of new tools to solve them. Indeed, in this dissertation, we proposed novel methodological approaches to answer some of these biological and neuroscientific questions. We have investigated methods for analyzing and detecting heritability in twin's task-induced functional connectivity profiles. in this approach we are proposing a geodesic metric-based method for the estimation of similarity between functional connectivity, taking into account the manifold related properties of symmetric and positive definite matrices. Moreover, we also proposed a computational framework for classification and discrimination of brain connectivity graphs between healthy and pathological subjects affected by mental disorder, using geodesic metric-based clustering of brain graphs on manifold space. Within the same framework, we also propose an approach based on the dictionary learning method to encode the high dimensional connectivity data into a vectorial representation which is useful for classification and determining regions of brain graphs responsible for this segregation. We also propose an effective way to analyze the dynamical functional connectivity, building a similarity representation of fMRI dynamic functional connectivity states, exploiting modular properties of graph laplacians, geodesic clustering, and manifold learning

Multimodal MRI analysis of the whole brain connectome of apathy in cerebral small vessel disease

Tese de mestrado integrado, Engenharia Biomédica e Biofísica (Engenharia Clínica e Instrumentação Médica), Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2019A revolução dos cuidados médicos do século XX e XXI possibilitou, nas últimas décadas, um crescimento sem precedente na esperança média de vida da população global. Porém, independentemente destes avanços na área da saúde, problemas associados ao declínio da função cognitiva permanecem um problema sem solução à vista. Este declínio é comummente associado ao envelhecimento. No entanto, problemas de função cognitiva são consequência de uma miríade de condições que afetam a população ao longo de todas as faixas etárias, com sintomas distintos, com grande variabilidade entre sujeitos. Demência é um termo com uma definição ampla, sendo que é caracterizada pela combinação de sintomas associados ao declínio de função cognitiva, cuja severidade conduz a uma redução de qualidade de vida. Por este motivo, a patofisiologia que conduz a demência é vasta, sendo que a sua progressão está associada a diversos fatores e condições. A segunda causa mais comum de demência é demência vascular, constituindo 15% dos casos diagnosticados (ficando apenas atrás da doença de Alzheimer). Este tipo de demência é definido pela sua associação a uma redução de fluxo nos vasos sanguíneos do cérebro. O maior contribuidor ao desenvolvimento de demência vascular é doença dos pequenos vasos cerebrais. É uma condição caracterizada pela ocorrência de enfartes lacunares, lacunas, espaços periventriculares, microhemorrogias e lesões da matéria branca. Esta condição pode estar associada ao envelhecimento e problemas de hipertensão (forma esporádica) ou pode resultar de uma mutação genética do gene NOTCH3 (forma genética, ou CADASIL). Ambas se demonstram de formas muito semelhantes, sendo que uma idade mais baixa nos pacientes hereditários esta associado a uma patologia mais limpa (com menos prevalência de outras condições) e por isso é encarado como um modelo puro desta doença. Um dos sintomas mais comuns e mais debilitantes da doença dos pequenos vasos cerebrais é apatia. Esta síndrome é definida como uma redução de motivação no comportamento do individuo (quando comparado com o seu passado) e está fortemente associada com a redução de qualidade de vida. Estudos em animais e em humanos saudáveis possibilitaram a compreensão aproximada de quais os mecanismos neurais associados com o comportamento motivado. Estes foram amplamente estudados e é aceite que possa ser caracterizado por três sistemas individuais: o primeiro sistema determina o valor subjetivo do ambiente em termos dos potenciais ganhos hedónicos e custos (sistema que envolve a parte ventral do corpo estriado e o córtex pré-frontal médio); em segundo lugar, um sistema dopaminérgico (com origem na área tegmental ventral do cérebro) atua como mediador para um último sistema que age sobre o ambiente em busca de recompensas positivas (parte dorsal do corpo estriado e a parte média do giro do cíngulo). Embora este mecanismo seja conhecido, não é consensual quais as partes do sistema interrompidas ou danificadas que causam problemas neste comportamento motivado. Sendo uma condição mal estudada, a apatia em doença dos pequenos vasos abre a possibilidade a várias questões – quais as alterações estruturais associadas a apatia? Quais as alterações funcionais? Qual a relação entre as alterações? Poderá o comportamento apático servir como um bom marcador de progressão de demência vascular? Neste sentido, com o objetivo de estudar as alterações e relações entre a estrutura e função do cérebro na presença de apatia, foi criada uma pipeline de analise de ressonância magnética que visa adquirir métricas sobre a integridade da matéria branca, a degeneração de matéria cinzenta e as alterações no reportório de conectividade funcional em duas populações com diagnostico clínico de doença dos pequenos vasos. Para além dos mais, foi também estudada a relação entre as alterações cerebrais e parâmetros de sensibilidade a recompensa e esforço obtidos através da modelação computacional de uma experiência comportamental. No âmbito deste estudo, foram recrutados 19 pacientes com CADASIL (forma hereditária de doença dos pequenos vasos cerebrais). Deste grupo, devido a incapacidade de completar a visita de ressonância, 2 participantes foram excluídos, sendo que 17 pacientes foram incluídos em todo o estudo. Foram também recrutados 104 pacientes com a forma esporádica de doença dos pequenos vasos cerebrais (associada ao envelhecimento e hipertensão). Deste segundo grupo, devido a ruído excessivo na aquisição de imagem ou complicações com o scan aquando a altura da visita, foram apenas incluídos 65 pacientes. A experiência comportamental foi completada por todos os pacientes e requeria que o doente realizasse decisões sequenciais sobre aceitar ou não uma certa recompensa (representada pelo número de maçãs numa árvore desenhada – sendo que cada maçã se traduzia num valor monetário de 1p) em troca de exercer uma certa quantidade de esforço – exercer certo nível de pressão num dinamómetro de mão, até a um máximo de 80% da capacidade máxima voluntária de cada sujeito. Os graus de recompensa e de esforço foram parametricamente controlados, igualmente distribuídos num espaço de 36 condições (6 níveis de recompensa x 6 níveis de esforço) e pseudo-aleatoriamente apresentados aos participantes. Todos os participantes realizaram um bloco de decisões, onde exploraram todo o espaço de condições para treino. Os dados de ressonância magnética foram adquiridos no mesmo scanner, recorrendo ao mesmo protocolo, para que não houvesse qualquer diferença entre os dados de cada participante. Primeiramente, os dados adquiridos foram pré-processados de forma a eliminar a maior quantidade de ruído possível. A primeira análise realizada consistia em comparar a integridade das fibras de matéria branca através dos parâmetros de difusão do fluido que neles se encontra. Mais especificamente, foi utilizada TBSS (tract-based spatial statistics), uma ferramenta integrada no pacote de software FSL, para comparar os valores de anisotropia de difusão das fibras. Seria esperado observar uma redução de anisotropia no grupo de pacientes com apatia face a sua contraparte não apática. Em segundo lugar, os volumes de matéria cinzenta foram comparados, não só com o objetivo de verificar uma redução entre o grupo apático e o grupo não apático, mas também de averiguar se as regiões afetadas por esta redução coincidiam com as regiões de redução de anisotropia das fibras de matéria branca. Esta análise estrutural realizou-se utilizando VBM (voxel-based morphometry). Em último lugar avaliou-se a conectividade funcional. Esta foi aferida de duas abordagens distintas: em primeiro lugar, utilizou-se uma metodologia que não considera a existência de flutuações de conectividade funcional ao longo da aquisição dos dados (dual regression) e uma que tinha por base a relevância da sua flutuação ao longo da aquisição para a compreensão da conectividade funcional (Leading Eigenvector Dynamics Analysis). Todos os modelos estatísticos aplicados foram controlados com covariáveis sem interesse (idade, género e dano causado na matéria branca) e corrigidas para erros de comparações múltiplas. Os nossos resultados fornecem provas de associação entre apatia e redução de integridade da matéria branca em certas regiões (especificamente no corpo caloso e no cíngulo anterior). Por outro lado, mostram também que o comportamento apático está associado a uma redução de volume da matéria cinzenta em regiões do lobo occipital na população de CADASIL, sendo que o mesmo não foi observado na versão esporádica. É interessante constatar que os nossos resultados parecem indicar uma associação entre a integridade da matéria branca e a degeneração da matéria cinzenta. Além do mais, os resultados demonstram enfraquecimento da conectividade funcional. Estas alterações funcionais parecem ser parcialmente derivadas das alterações estruturais, porém, não são totalmente moduladas por estas. Estes resultados não só fortalecem o argumento de que o conectoma funcional não é inteiramente definido pela anatomia cerebral, mas também que métricas de conectividade funcional podem ser marcadores úteis de diagnóstico de doença e podem conduzir a novas aplicações para tratamento de apatia. Embora as suas limitações sejam evidentes (como por exemplo o número reduzido de sujeitos por grupo, resolução do protocolo de imagem) e bastantes ideias tenham ficado por explorar (por exemplo, o impacto da severidade da condição nos conectomas), este estudo é um primeiro exemplo da utilidade da informação obtida aquando do estudo dos conectomas estruturais e funcionais em simultâneo. É também pioneiro na apresentação do conceito de uma rede funcional ligada a um comportamento motivado.Although human studies have identified the neural mechanisms of motivated behaviour, which part of its circuitry is actually being disrupted in disease is not yet well understood. Primarily, the literature has associated apathy with reduced white matter integrity, however, the relationship between structural and functional brain changes hasn’t been studied extensively in apathy. To address this concern, we’ve developed a comprehensive whole-brain magnetic resonance neuroimaging pipeline with which we’ve analysed two populations of cerebral small vessel disease (CADASIL, n = 19; sporadic SVD, n = 104). We’ve looked at the association between apathy and reduced white matter integrity, making use of tract-based spatial statistics; reduced grey matter volume with voxel-based morphometry; and reduced functional connectivity with a novel dynamic approach (Leading Eigenvector Dynamic Analysis). Furthermore, this project then aims at tying the neuroimaging findings with the parameter estimates of reward and effort sensitivity extracted through computational modelling of an effort-based decision-making task. Our results show that apathy is associated with reduced white matter integrity (reduced fractional anisotropy) of specific regions (particularly the corpus callosum and the anterior cingulum). Reduced grey matter volume of the occipital lobe seems to be associated with apathy, despite not being shown by any literature. Moreover, our results indicate that apathetic patients are associated with a weaker and more incoherent repertoire of functional connectivity than their non-apathetic counterparts. Functional connectivity associated with vmPFC regions and the occipital lobe is reduced in apathy. This shows a strong association between structural and functional changes in the brain. Apathetic patients seem to be characterised by a reduction in reward and effort sensitivity, which is associated with impaired functional connectivity. This study is a unique contributor to the understanding of the neural underpinnings of apathy in cerebral small vessel disease due to the uncommon combination of MRI modalities and relation between consequent structural and functional metrics. However, a lot more has to be done to fully understand the mechanisms of this syndrome and to extract clinically useful markers and therapies

BAYESIAN INTEGRATIVE ANALYSIS OF OMICS DATA

Technological innovations have produced large multi-modal datasets that range in multiplatform genomic data, pathway data, proteomic data, imaging data and clinical data. Integrative analysis of such data sets have potentiality in revealing important biological and clinical insights into complex diseases like cancer. This dissertation focuses on Bayesian methodology establishment in integrative analysis of radiogenomics and pathway driver detection applied in cancer applications. We initially present Radio-iBAG that utilizes Bayesian approaches in analyzing radiological imaging and multi-platform genomic data, which we establish a multi-scale Bayesian hierarchical model that simultaneously identifies genomic and radiomic, i.e., radiology-based imaging markers, along with the latent associations between these two modalities, and to detect the overall prognostic relevance of the combined markers. Our method is motivated by and applied to The Cancer Genome Atlas glioblastoma multiforme data set, wherein it identifies important magnetic resonance imaging features and the associated genomic platforms that are also significantly related with patient survival times. For another aspect of integrative analysis, we then present pathDrive that aims to detect key genetic and epigenetic upstream drivers that influence pathway activity. The method is applied into colorectal cancer incorporated with its four molecular subtypes. For each of the pathways that significantly differentiates subgroups, we detect important genomic drivers that can be viewed as “switches” for the pathway activity. To extend the analysis, finally, we develop proteomic based pathway driver analysis for multiple cancer types wherein we simultaneously detect genomic upstream factors that influence a specific pathway for each cancer type within the cancer group. With Bayesian hierarchical model, we detect signals borrowing strength from common cancer type to rare cancer type, and simultaneously estimate their selection similarity. Through simulation study, our method is demonstrated in providing many advantages, including increased power and lower false discovery rates. We then apply the method into the analysis of multiple cancer groups, wherein we detect key genomic upstream drivers with proper biological interpretation. The overall framework and methodologies established in this dissertation illustrate further investigation in the field of integrative analysis of omics data, provide more comprehensive insight into biological mechanisms and processes, cancer development and progression