Localisation d'objets pour les non-voyants : augmentation sensorielle et neuroprothèse

Les difficultés éprouvées par les non-voyants au quotidien peuvent être classées dans quatre domaines principaux : l'accès à l'information écrite, le déplacement, l'orientation et la reconnaissance/localisation d'objets. C'est sur la conception d'un système de suppléance permettant aux non-voyants de reconnaître et de localiser des objets que porte cette thèse. L'état de l'art des systèmes de suppléance visuelle fait apparaître deux catégories de systèmes: les systèmes de substitution et d'augmentation sensorielle. Les premiers capturent une image basse résolution de la scène visuelle en la transformant pour être restituée dans autre modalité sensorielle (tactile ou auditive). Ces systèmes expérimentaux ne sont aujourd'hui pas utilisables du fait de la difficulté d'interprétation du signal restitué. Les seconds augmentent un canal sensoriel (tactile ou auditif) en restituant une faible quantité d'information identifiée comme pertinente pour améliorer l'autonomie des personnes non-voyantes. C'est cette dernière approche qui a été développée dans cette thèse en restituant une fonction du système visuel : la localisation d'objets. La restitution de cette information de position sur un objet a été envisagée selon deux modes de restitution : " auditive " dans un système d'augmentation sensorielle et " visuelle " pour la simulation d'une neuroprothèse corticale. Les perspectives de ces travaux permettent d'envisager un outil de suppléance pour l'aide à la navigation des non-voyants, en fusionnant un système de géolocalisation pour le positionnement, de vision artificielle pour reconnaître des objets dans la scène visuelle et de sonification pour restituer ces informations.The difficulties experienced by blind people in their daily lives can be classified in four main areas: read, write, orientation and recognition and localization of objects. This manuscript addresses this last topic of object recognition and localization. The state of the art of assistive devices for the Blind shows two types of aid: Sensory substitution and sensory augmentation systems. The first category captures a low resolution image of the visual scene which is converted to a signal that can be interpreted by another sensory modality (tactile or auditory). Those experimental systems are currently not usable because of the difficulty to interpret the restituted signal. Sensory augmentation systems are more usable. They increase a sensory channel (auditory or tactile) restituting a small amount of information identified as relevant to improve independence of blind people. This latter approach was developed in this thesis by restoring one lost visual function: localizing objects. A system was developed to restore this function of the human visual system. The restitution of the location of an object has been studied in two ways: in an auditory sensory augmentation system and a "visual" system for the simulation of a visual neuroprosthesis. The prospects for this work (some of which were included in the NAVIG project) are the first steps of the design of an assistive device which could help the Blind to navigate in unknown environments. This system relies on a GPS system for navigation, vision to recognize objects in the visual scene and a sonification system to restitute this information

Contribution à la surveillance des systèmes de production à l'aide des réseaux de neurones dynamiques : Application à la e-maintenance

Alain BOURJAULT : Professeur à l'ENSMM de Besançon, Jean-Marc FAURE : Professeur à l'ISMCM-CESTI de Paris Denis HAMAD : Professeur à Université du Littoral Côte d'Opale, Calais Raphaël LABOURIER : PDG Sté. AVENSY Ingénierie, Besançon Daniel NOYES : Professeur à l'ENI de Tarbes Daniel RACOCEANU : Maître de Conférences à l'Université de Franche-Comté Jean-Pierre THOMESSE : Professeur à l'ENSEM-INPL de Nancy, Noureddine ZERHOUNI : Professeur à l'ENSMM de BesançonThe industrial monitoring methods are divided into two categories: monitoring methods based on the existence of the equipment formal model, and those which not use any equipment formal model. Generally, there are many uncertainties in the formal model and for complex industrial equipment, it is very difficult to obtain a correct mathematical model. This thesis presents an application of the artificial neural networks to the industrial monitoring. We propose a new architecture of Radial Basis Function Networks which exploits the dynamic properties of the locally recurrent architectures for taking into account the input data temporal aspect. Indeed, the consideration of the dynamic aspect requires rather particular neural networks architectures with special training algorithms which are often very complicated. In this sense, we propose an improved version of the k-means algorithm which allows to determine easily the neural network parameters. The validation tests show that at the convergence of the learning algorithm, the neural network is situated in the zone called « good generalization zone ». The neural network was then decomposed into elementary functions easily interpretable in industrial automation languages. The applicative part of this thesis shows that a real-time monitoring treatment is possible thanks to the automation architectures. The neural network loaded in a PLC is completely configurable at distance by the TCP/IP communication protocol. An Internet connection allows then a distant expert to follow the evolution of its equipment, and also to validate the artificial neural network learning.Les méthodes de surveillance industrielle sont divisées en deux catégories : méthodes de surveillance avec modèle formel de l'équipement, et méthodes de surveillance sans modèle de l'équipement. Les modèles mathématiques formels des équipements industriels sont souvent entachés d'incertitudes et surtout difficiles à obtenir. Cette thèse présente l'application des réseaux de neurones artificiels pour la surveillance d'équipements industriels. Nous proposons une architecture de Réseaux à Fonctions de base Radiales qui exploite les propriétés dynamiques des architectures localement récurrentes pour la prise en compte de l'aspect temporel des données d'entrée. En effet, la prise en compte de l'aspect dynamique nécessite des architectures de réseaux de neurones particulières avec des algorithmes d'apprentissage souvent compliqués. Dans cette optique, nous proposons une version améliorée de l'algorithme des k-moyennes qui permet de déterminer aisément les paramètres du réseau de neurones. Des tests de validation montrent qu'à la convergence de l'algorithme d'apprentissage, le réseau de neurones se situe dans la zone appelée « zone de bonne généralisation ». Le réseau de neurones a été ensuite décomposé en fonctions élémentaires facilement interprétables en langage automate. La partie applicative de cette thèse montre qu'un traitement de surveillance en temps réel est possible grâce aux architectures à automates programmables industriels. Le réseau de neurones chargé dans l'automate est entièrement configurable à distance par le protocole de communication TCP/IP. Une connexion Internet permet alors à un expert distant de suivre l'évolution de son équipement et également de valider l'apprentissage du réseau de neurones artificiel

Stratégies non pharmacologiques et réponse aux antidépresseurs dans un modèle murin de dépression : effets comportementaux et mécanismes neurobiologiques

Les troubles majeurs dépressifs concernent plus de 300 millions de personnes à travers le monde. Si des composés pharmacologiques permettent de traiter la dépression, les substances commercialisées pour cette indication présentent certaines limites thérapeutiques. Notamment, on observe pour tous ces composés, un faible taux de réponse, un taux élevé de rechute et/ou un long délai d'action. En effet, la plupart des antidépresseurs nécessitent un traitement au long cours, avant que les premiers signes thérapeutiques ne soient observables, ce qui constitue un inconvénient clinique majeur. Au niveau mécanistique, ceci s'explique par le fait que l'administration chronique d'antidépresseur entraîne des modifications cérébrales qui nécessitent plusieurs semaines, voire plusieurs mois, pour se mettre en place. Dans ce contexte, il apparaît pertinent d'identifier de nouvelles solutions permettant une action plus rapide et plus durable sur les symptômes dépressifs. Pour ce faire, les approches non pharmacologiques suscitent un intérêt croissant puisqu'elles visent les causes des symptômes comportementaux, apparaissant ainsi comme des alternatives aux traitements pharmacologiques. En effet, on sait aujourd'hui que le style de vie est un facteur de déclenchement de la dépression majeure, et les effets protecteurs d'une alimentation saine, d'une vie sociale riche et de l'exercice physique sur la santé mentale ont été décrits. Au cours de ce travail de thèse, nous avons examiné si et comment ces éléments environnementaux contribuent à traiter le trouble dépressif lorsqu'ils sont proposés seuls ou combinés à un antidépresseur classique. A l'aide de souris modèle de dépression, nous avons montré que le séjour en environnement enrichi réduit le délai d'action de la venlafaxine. Ensuite nous avons déterminé que l'effet bénéfique de cette combinaison est associé à la désorganisation rapide de la plasticité des interneurones GABAergiques de l'hippocampe, impliquant la matrice extracellulaire qui entoure ces neurones, ainsi que des effets sur la neurogenèse hippocampique adulte. Nous avons également observé que l'arrêt des stimulations environnementales aggrave le phénotype pseudo-de´pressif chez les animaux, alors que l'exercice physique combiné avec un traitement antidépresseur induit des effets bénéfiques précoces mais partiels sur le comportement. Dans l'ensemble, nos travaux montrent un effet bénéfique des stratégies thérapeutiques non pharmacologiques et identifient les interneurones GABAergiques à parvalbumine comme une cible pertinente sur laquelle agir pour réduire le délai d'action des antidépresseurs actuellement disponibles sur le marché.Major depressive disorders affect more than 300 million people worldwide. Although pharmacological compounds are available to treat depression, those marketed for this indication have some therapeutic limitations. In particular, all these compounds present a low response rate, a high relapse rate and/or a long onset of action. Indeed, most antidepressants require a long-term treatment before the first therapeutic outcomes, which is a major clinical drawback. Mechanistically, this can be explained by the fact that chronic administration of antidepressants results in brain changes requiring several weeks, or even months, to occur. In this context, it seems relevant to identify new therapies allowing a faster and long-lasting action on depressive symptoms. To this end, there is growing interest in non-pharmacological strategies that target the causes of behavioral symptoms and thus appear to be alternatives to pharmacological treatments. Indeed, it is known that lifestyle is a triggering factor for major depression, and the protective effects of a healthy diet, rich social life, and physical exercise on mental health have been described. This PhD work examined whether and how, these environmental elements contribute to treating depressive disorder when proposed alone or combined with a conventional antidepressant. Using a mouse model of depression, we showed that living in an enriched environment reduces the onset of action of venlafaxine. We then determined that the beneficial effect of this combination is associated with a rapid disruption of plasticity of GABAergic interneurons underpinned by the extracellular matrix surrounding these neurons and by regulatory effects on adult hippocampal neurogenesis. We observed in contrast, that the discontinuation of environmental stimuli aggravates the depressive-like phenotype of animals, whereas physical exercise in combination with an antidepressant treatment induces early, but partial, beneficial effects. Overall, our work shows a beneficial effect of non-pharmacological therapeutic strategies and identifies GABAergic parvalbumin interneurons as a relevant target to consider in order to reduce the delay of action of currently available antidepressants

Influence de l'organisation tridimensionnelle des cellules de lymphome folliculaire sur l'expression génique : contribution à la caractérisation des mécanismes d'échappement immunitaire et de chimiorésistance

Les lymphomes malins non-Hodgkiniens (LMNH) représentent la pathologie la plus fréquente en hémato-oncologie. Parmi eux, le lymphome folliculaire (LF) est le second type de LMNH en fréquence. Les cellules de LF dérivent du centre germinatif et sont caractérisées par la surexpression du proto-oncogène BCL2, induite par la translocation chromosomique t(14;18).Dans les carcinomes, il est largement démontré que l'organisation tridimensionnelle joue un rôle essentiel dans la modulation de paramètres biologiques tels que la croissance tumorale, la signalisation intracellulaire, mais également la survie cellulaire, la réponse aux drogues, ou encore le potentiel métastatique. Paradoxalement, alors que le LF se développe chez le malade en 3D, la contribution de l'organisation spatiale sur la biologie des cellules de LF n'a pas été étudiée. Pour cette raison, nous avons développé le premier modèle de culture de cellules lymphomateuses en 3 dimensions (MALC pour Multicellular Aggregates of Lymphoma Cell) et nous avons étudié dans ce modèle, en comparaison avec la culture conventionnelle en suspension, l'expression génique, la prolifération, la réponse au stress, et la sensibilité aux agents génotoxiques, aux thérapeutiques ciblées et aux effecteurs de l'immunité naturelle.Nous montrons que l'organisation spatiale modifie considérablement le transcriptome (plus de 600 gènes sont ainsi modifiés), avec des signatures caractérisant la régulation négative de la prolifération, le stress hypoxique et l'activation de la voie NFkB. Ces trois signatures se rapprochent de celles observées dans les échantillons tumoraux de patients. Les analyses phénotypiques confirment le ralentissement global de la prolifération et pour la moitié des cellules, l'entrée en quiescence. Ce phénomène est régulé par HIF?. Les cellules cultivées en 3D sont plus résistantes aux anthracyclines et aux agents alkylants ainsi qu'aux cellules NK. Ces mêmes cellules restent par contre sensibles aux thérapies ciblées (rituximab et inhibiteur de la voie mTOR). Au total, ce travail montre que la structuration 3D des cellules de LF modifie considérablement la biologie de ces cellules, suggérant ainsi que le modèle MALC offre des opportunités uniques pour le criblage pré-clinique de nouvelles moléculesNon-Hodgkin lymphomas (NHL) are the most frequent malignant hematological diseases. Among these, follicular lymphomas (FL) are the second most common subtype of indolent NHL in frequency. FL cells arise from germinal center and are characterized by the constitutive over-expression of BCL2 proto-oncogene, due to t(14,18) chromosomal translocation. In carcinomas, spatial organization is described as modulating major cell functions such as tumor growth, intracellular signaling, but also cell survival, sensitivity to drugs, or metastatic potential. But although FL develops in 3D in patients, the contribution of spatial organization on FL cells biology was never investigated until now. To this aim, we developed the first three-dimensional culture model of LF cells (MALC for Multicellular Aggregates of Lymphoma Cell). We studied, in this system, by comparison with conventional suspension cultures, gene expression profile, proliferation, stress responses as well as sensitivity to genotoxics, targeted therapies, and immune cellular effectors. The present study shows that spatial organization profoundly affects gene expression profile (more than 600 genes are modulated). The gene signatures found in MALC cells are specific of negative regulation of cell cycle, hypoxic stress, and NF-kB pathway activation. These 3 signatures are closer to those identified in patient samples. Phenotypic analysis further supports decreased cell proliferation, and for the half of MALC cells, quiescence entry through a HIF1?-dependent mechanism. Cells cultured in 3D are more resistant to anthracyclines and alkylating agents, as to NK cells. However, these cells remain equally sensitive to targeted therapies (Rituximab(r) and mTOR kinase inhibitors). To conclude, this study shows that FL cells biology is considerably determined by 3D organization. This also suggests that the MALC model offers a unique opportunity for pre-clinical screening of new bio-active molecules, MALC being more representative than conventional 2D cultur

Rôle et implication du système cannabinoïde dans la modulation périphérique de la douleur inflammatoire et neuropathique

Les dérivés de l’opium (opioïdes) et du cannabis (cannabinoïdes) présentent de nombreuses propriétés intéressantes. Suite à l’identification de leurs récepteurs respectifs, diverses stratégies pharmacologiques ont tenté d’exploiter leurs propriétés analgésiques. Le clonage des récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2 a favorisé la découverte de composés endogènes pour ces récepteurs, les endocannabinoïdes, dont les deux plus étudiés sont l’anandamide et le 2-arachidonyl glycérol (2-AG). Cette découverte a également mené à l’identification d’enzymes qui catalysent l’inactivation de ces cannabinoïdes endogènes : une amidohydrolase des acides gras ou FAAH ainsi qu’une monoacylglycérol lipase ou MAGL. Le système cannabinoïde endogène est régulé à la hausse dans une variété de processus pathologiques, tels que les douleurs inflammatoire et neuropathique. Cette augmentation est habituellement interprétée comme une réaction physiologique visant à rétablir l’homéostasie et elle a notamment été observée en périphérie. Les endocannabinoïdes semblent donc agir de façon spécifique à des moments clés dans certains tissus ciblés afin de minimiser les conséquences reliées au déclenchement de ces douleurs. Cette observation est très intéressante d’un point de vue thérapeutique puisqu’elle suggère la possibilité de cibler les enzymes de dégradation des endocannabinoïdes dans le but d’augmenter leurs concentrations locales et d’ainsi prolonger leur action neuromodulatrice. En périphérie, l’activation des récepteurs cannabinoïdes induit des effets antinociceptifs bénéfiques tout en minimisant les effets indésirables souvent associés à leur activation centrale. Nous avons orienté nos travaux vers la modulation périphérique de ce système endogène à l’aide d’inhibiteurs des enzymes de dégradation des endocannabinoïdes afin d’évaluer leur potentiel thérapeutique et d’élucider les mécanismes d’action qui sous-tendent leurs effets dans des modèles animaux de douleurs inflammatoire et neuropathique. Nous avons démontré que cette approche permet de soulager les symptômes associés à ces deux types de douleurs, et ce via les récepteurs CB1 et CB2. Les systèmes cannabinoïde et opioïde présentent des similitudes, dont des localisations similaires le long des voies de la douleur, des mécanismes d’action relayés par des récepteurs couplés aux protéines G et des propriétés pharmacologiques communes telles que l’analgésie. Le système opioïde est impliqué dans les effets antinociceptifs induits par les cannabinoïdes. À l’inverse, le rôle joué par le système cannabinoïde dans ceux induits par la morphine demeure incertain. Nous avons démontré que les effets antinociceptifs périphériques et spinaux produits par la morphine sont diminués chez les souris génétiquement modifiées chez lesquelles l’expression des récepteurs CB1 ou CB2 a été éliminée, laissant supposer un rôle pour ces récepteurs dans les effets de la morphine. Nous avons de plus démontré que la diminution de l'analgésie produite par la morphine dans ces souris n'est pas causée par un dysfonctionnement des récepteurs opioïdes mu (MOP) ni par une régulation à la baisse de ces récepteurs. Nos résultats confirment l'existence d'interactions fonctionnelles entre les systèmes cannabinoïde et opioïde au niveau périphérique et spinal. Ces observations sont prometteuses d’un point de vue thérapeutique puisqu’une modulation périphérique ciblée des niveaux d’endocannabinoïdes et d’opioïdes endogènes permettrait de produire des effets analgésiques bénéfiques potentiellement synergiques tout en minimisant les effets indésirables associés à l’activation centrale de ces systèmes.Opium (opioids) and cannabis (cannabinoids) derivatives present many interesting properties. Following the identification of their respective receptors, various pharmacological strategies have tried to exploit their analgesic properties. The cloning of cannabinoid CB1 and CB2 receptors has promoted the discovery of endogenous agonists of these receptors named endocannabinoids. The two mostly studied endocannabinoids are anandamide and 2-arachidonoyl glycerol (2-AG). This has also led to the identification of enzymes that catalyze the inactivation of these endogenous cannabinoids: a fatty acid amide hydrolase or FAAH and a monoacylglycerol lipase or MAGL. It is known that the endogenous cannabinoid system is upregulated in a variety of pathological processes, such as inflammatory and neuropathic pain. This increase is usually interpreted as a physiological response to restore homeostasis and it was particularly observed in the periphery. Endocannabinoids seem to act specifically at key moments in targeted tissues to minimize the consequences related to the onset of pain. This observation is very interesting from a therapeutic perspective because it suggests the possibility of targeting the endocannabinoid degrading enzymes in order to increase their local concentrations and thus prolong their neuromodulatory action. At the peripheral level, the activation of cannabinoid receptors induces beneficial antinociceptive effects while minimizing side effects often associated with their central activation. We focused our work on the peripheral modulation of this endogenous system using inhibitors of endocannabinoid degrading enzymes to assess their therapeutic potential and to elucidate the mechanisms of action underlying their effects in animal models of inflammatory and neuropathic pain. We have demonstrated that this approach can relieve the symptoms associated with these two types of pain, through the activation of CB1 and CB2 receptors. The opioid and cannabinoid systems have similarities, including comparable locations along the pain pathways, mechanisms of action relayed by G protein-coupled receptors and common pharmacological properties such as analgesia. The opioid system is involved in the antinociceptive effects induced by cannabinoids. In contrast, the participation of the cannabinoid system in those induced by morphine remains uncertain. We have demonstrated that peripheral and spinal antinociceptive effects induced by morphine are reduced in genetically modified mice in which the expression of CB1 and CB2 receptors was eliminated, suggesting a role for these receptors in the effects of morphine. We have further demonstrated that the decrease in morphine-induced analgesia in these mice is not caused by a malfunction of the mu opioid receptors (MOP) or by a down-regulation of these receptors. Our results confirm the existence of functional interactions between cannabinoid and opioid systems at the peripheral and spinal levels. These findings are promising from a therapeutic perspective since a targeted modulation of the levels of endocannabinoids and endogenous opioids would induce potentially synergistic beneficial analgesic effects while minimizing side effects associated with the central activation of these systems

Evaluation de la capacité adaptative des socio-écosystèmes forestiers français face au changement climatique : le cas de la migration assistée

In a climate change context, the implementation of adaptive strategies appears as one of the greatest challenges for our societies. At the beginning of the 21st century, the scientific community proposed an adaptation option to limit climate change impacts on biodiversity, the assisted migration (AM). Despite a good theoretical justification, the AM application raises several questions about ecological, economical, ethical and political issues. Along this thesis, I was interested in the adaptive capacity of society actors concerning the changing climate, through the implementation of new practices as AM. Given the slow migration capacity of tree species, forests represent a relevant ecosystem for AM application, especially in France which has more than 29% of its surface as forest areas that are highly fragmented. In the first part of this thesis, I concentrated on the AM debate and I analyzed the actual barriers in its conception and its implementation. On the basis of a comparative analysis between France and Canada, I highlighted that different acceptations of adaptation and AM between policy and scientific actors represent a barrier for the implementation of adaptive strategies, as AM. Hence, I proposed a new concept of AM at the ecosystem scale, allowing limiting the focus on economic issues of AM programs. Moreover, I demonstrated that the AM actions are not constrained in a precautionary approach but could be applied in a prevention context. These results unties the deadlock about the “when to act?” question. After an empirical and theoretical analysis of AM and its context, in the second part of this thesis, I was interested on the real application of AM in the field. Therefore, I evaluated the capacity of forest actors to change their practices in a climate change context, with an original method based on the estimation of local capitals. Sadly, this analysis showed that for the moment, foresters implement more easily strategies for increasing robustness than resilient or transformative strategies, increasing the fragility of socio-ecosystems and risking a violent collapse of them.Dans la problématique du changement climatique, la mise en place de nouvelles stratégies d’adaptation apparaît comme un des grands challenges de nos sociétés actuelles. C’est au début des années 2000, que la communauté scientifique a proposé une option de gestion de la biodiversité afin de limiter les impacts dus à la vitesse du changement climatique, cette option étant connue sous le nom de migration assistée (MA). Cependant, malgré une justification théorique intéressante, l’application de cette pratique a soulevé de nombreuses questions autant éthiques, écologiques, économiques que politiques. Tout au long de cette thèse, je me suis intéressée à la capacité d’adaptation des acteurs face au changement climatique, via la mise en place de nouvelles pratiques de gestion, en s’intéressant tout particulièrement au cas de la MA. Compte tenu du rythme de migration lent des espèces forestières, les forêts représentent un écosystème pertinent pour la mise en place de la MA, et plus spécifiquement pour la France, qui compte plus de 29% de son territoire en surface boisée avec une forte problématique de fragmentation. Dans la première partie de cette thèse, nous nous sommes intéressés au débat que la MA a suscité et j’ai analysé les blocages qui existent actuellement dans sa conception et sa mise en place. Sur la base d’une analyse comparative entre la France et le Canada, j’ai pu mettre en évidence que les différentes conceptions d’adaptation et de MA entre les acteurs politiques et les scientifiques représentaient des barrières à l’application de programmes de MA. Ainsi, j’ai proposé une nouvelle conception de la MA, avec un volet écosystémique, permettant de limiter les approches économico-centrée de ces programmes. De plus, j’ai démontré que l’action de MA ne s’inscrit pas seulement dans une démarche de précaution mais également de prévention, dénouant ainsi le blocage présent sur la question du « quand doit-on agir ? ». Après une analyse théorique et empirique de la MA et de son contexte, dans la seconde partie, nous nous sommes posés la question de sa réelle application sur le terrain. J’ai donc analysé la capacité des acteurs forestiers locaux à mettre en œuvre des stratégies d’adaptation grâce à une méthode originale d’estimation des capitaux locaux. Malheureusement, cette analyse a montré qu’à l’heure actuelle, les forestiers mettent plus facilement en place des stratégies favorisant la robustesse que des stratégies plus complexes de résilience globale ou de transformabilité, telle que la MA, augmentant ainsi la fragilisation des socio-écosystèmes et risquant des transitions brutales

Electroencéphalographie et interfaces cerveau-machine : nouvelles méthodes pour étudier les états mentaux

Avec les avancées technologiques dans le domaine de l'imagerie cérébrale fonctionnelle et les progrès théoriques dans la connaissance des différents éléments neurophysiologiques liés à la cognition, les deux dernières décennies ont vu l'apparition d'interfaces cerveau-machine (ICM) permettant à une personne d'observer en temps réel, ou avec un décalage qui se limite à quelques secondes, sa propre activité cérébrale. Le domaine clinique en général, et plus particulièrement celui de la neuropsychologie et des pathologies conduisant à un handicap moteur lourd, pour lesquels les applications potentielles sont nombreuses qu'elles soient thérapeutiques ou en vue d'une réhabilitation fonctionnelle, a constitué un moteur important de la recherche sur ce nouveau domaine des neurosciences temps réel. Parmi ces applications, le neurofeedback, ou neurothérapie, qui vise l'acquisition par le sujet du contrôle volontaire de certains aspects de son activité cérébrale en vue de les amplifier ou au contraire les diminuer dans un but thérapeutique, voire d'optimisation cognitive, représente une technique prometteuse, alternative aux thérapies et traitements médicamenteux. Cependant, la validation de ce type d'intervention et la compréhension des mécanismes mis en jeux en sont encore à leurs balbutiements. L'entraînement par neurofeedback est souvent long, pouvant s'étaler sur plusieurs semaines. Il est donc très probable que ce type de rééducation cérébrale sollicite des phénomènes de plasticité qui s'inscrivent dans une dynamique lente, et de ce fait, requiert une durée relativement longue d'entraînement pour atteindre les effets à long terme recherchés. Cependant, à cela peuvent s'ajouter de nombreux éléments perturbateurs qui pourraient être à l'origine de la difficulté de l'apprentissage et des longs entraînements nécessaires pour obtenir les résultats attendus. Parmi eux, les perturbations qui viennent déformer le signal enregistré, ou les éléments artefactuels qui ne font pas partie du signal d'intérêt, sont une première cause potentielle. Le manque de spécificité fonctionnelle du signal retourné au sujet pourrait en constituer une deuxième. Nous avons d'une part développé des outils méthodologiques de traitement du signal en vue d'améliorer la robustesse des analyses des signaux EEG, principalement utilisés jusqu'à maintenant dans le domaine du neurofeedback et des ICM, face aux artefacts et au bruit électromagnétique. D'autre part, si l'on s'intéresse au problème de la spécificité fonctionnelle du signal présenté au sujet, des études utilisant l'IRM fonctionnelle ou des techniques de reconstruction de sources à partir du signal EEG, qui fournissent des signaux ayant une meilleure spécificité spatiale, laissent entrevoir de possibles améliorations de la vitesse d'apprentissage. Afin d'augmenter la spécificité spatiale et la contingence fonctionnelle du feedback présenté au sujet, nous avons étudié la stabilité de la décomposition de l'EEG en différentes sources d'activité électrique cérébrale par Analyse en Composantes Indépendantes à travers différentes séances d'enregistrement effectuées sur un même sujet. Nous montrons que ces décompositions sont stables et pourraient permettre d'augmenter la spécificité fonctionnelle de l'entraînement au contrôle de l'activité cérébrale pour l'utilisation d'une ICM. Nous avons également travaillé à l'implémentation d'un outil logiciel permettant l'optimisation des protocoles expérimentaux basés sur le neurofeedback afin d'utiliser ces composantes indépendantes pour rejeter les artefacts en temps réel ou extraire l'activité cérébrale à entraîner. Ces outils sont utiles dans le cadre de l'analyse et de la caractérisation des signaux EEG enregistrés, ainsi que dans l'exploitation de leurs résultats dans le cadre d'un entraînement de neurofeedback. La deuxième partie de ce travail s'intéresse à la mise en place de protocoles de neurofeedback et à l'impact de l'apprentissage. Nous décrivons tout d'abord des résultats obtenus sur une étude pilote qui cherche à évaluer chez des sujets sains l'impact d'un protocole de neurofeedback basé sur le contrôle du rythme Mu. Les changements comportementaux ont été étudiés à l'aide d'un paradigme de signal stop qui permet d'indexer les capacités attentionnelles et d'inhibition de réponse motrice sur lesquelles on s'attend à ce que l'entraînement ICM ait une influence. Pour clore cette partie, nous présentons un nouvel outil interactif immersif pour l'entraînement cérébral, l'enseignement, l'art et le divertissement pouvant servir à évaluer l'impact de l'immersion sur l'apprentissage au cours d'un protocole de neurofeedback. Enfin, les perspectives de l'apport des méthodes et résultats présentés sont discutées dans le contexte du développement des ICMs de nouvelle génération qui prennent en compte la complexité de l'activité cérébrale. Nous présentons les dernières avancées dans l'étude de certains aspects des corrélats neuronaux liés à deux états mentaux ou classes d'états mentaux que l'on pourrait qualifier d'antagonistes par rapport au contrôle de l'attention : la méditation et la dérive attentionnelle, en vue de leur intégration à plus long terme dans un entraînement ICM par neurofeedback.With new technological advances in functional brain imaging and theoretical progress in the knowledge of the different neurophysiologic processes linked to cognition, the last two decades have seen the emergence of Brain-Machine Interfaces (BCIs) allowing a person to observe in real-time, or with a few seconds delay, his own cerebral activity. Clinical domain in general, and more particularly neuropsychology and pathologies leading to heavy motor handicaps, for which potential applications are numerous, whether therapeutic or for functional rehabilitation, has been a major driver of research on this new field of real-time neurosciences. Among these applications, neurofeedback, or neurotherapy, which aims the subject to voluntary control some aspects of his own cerebral activity in order to amplify or reduce them in a therapeutic goal, or for cognitive optimization, represents a promising technique, and an alternative to drug treatments. However, validation of this type of intervention and understanding of involved mechanisms are still in their infancy. Neurofeedback training is often long, up to several weeks. It is therefore very likely that this type of rehabilitation is seeking brain plasticity phenomena that are part of slow dynamics, and thus require a relatively long drive to achieve the desired long-term effects. However, other disturbing elements that could add up to the cause of the difficulty of learning and long training sessions required to achieve the expected results. Among them, the disturbances that come from recorded signal distortions, or artifactual elements that are not part of the signal of interest, are a first potential cause. The lack of functional specificity of the signal returned to the subject could be a second one. We have developed signal processing methodological tools to improve the robustness to artifacts and electromagnetic noise of EEG signals analysis, the main brain imaging technique used so far in the field of neurofeedback and BCIs. On the other hand, if one looks at the issue of functional specificity of the signal presented to the subject, studies using functional MRI or source reconstruction methods from the EEG signal, which both provide signals having a better spatial specificity, suggest improvements to the speed of learning. Seeing Independent Component Analysis as a potential tool to increase the spatial specificity and functional contingency of the feedback signal presented to the subject, we studied the stability of Independent Component Analysis decomposition of the EEG across different recording sessions conducted on the same subjects. We show that these decompositions are stable and could help to increase the functional specificity of BCI training. We also worked on the implementation of a software tool that allows the optimization of experimental protocols based on neurofeedback to use these independent components to reject artifacts or to extract brain activity in real-time. These tools are useful in the analysis and characterization of EEG signals recorded, and in the exploitation of their results as part of a neurofeedback training. The second part focuses on the development of neurofeedback protocols and the impact of learning. We first describe the results of a pilot study which seeks to evaluate the impact of a neurofeedback protocol based on the Mu rhythm control on healthy subjects. The behavioral changes were studied using a stop signal paradigm that indexes the attentional abilities and inhibition of motor responses on which the BCI training can possibly have influence. To conclude this section, we present a new tool for immersive interactive brain training, education, art and entertainment that can be used to assess the impact of immersion on learning during a neurofeedback protocol. Finally, prospects for methods and results presented are discussed in the context of next-generation BCI development which could take brain activity complexity into account. We present the latest advances in the study of certain aspects of the neural correlates associated with two mental states or classes of mental states that could be described as antagonistic with respect to the control of attention: meditation and mind wandering, for their integration in the longer term in an BCI training using neurofeedback

Synthèse et évaluation d’un candidat vaccin à 3 composantes (Agoniste TLR7-glycopeptoïde-OVA 323-339) dans le cadre d’une application en immunothérapie anti-tumorale

Tumor-Associated Carbohydrate Antigen (TACAs) are considered as cancer cells markers. The development of synthetic vaccine candidates which are able to induce a robust immune response against these TACAs is a field of great interest since many years. In this context, my work has been focused mainly on the design of a three-component vaccine candidate with the ability to activate specifically dendritic cells, T H cells and B cells. The first part of the thesis consisted in making a deep study on the submonomer and monomer methods for solution-phase synthesis of a β-tripeptoid O-α-GalNAc scaffold (B epitope). Its role is to mimic the Tn (GalNAc-α-O-Ser/Thr) trimeric cluster which is naturally present on tumor cells surface. To strengthen the stimulation of the immune system, a TLR7 agonist (receptor express by dendritic cells) has been, firstly, coupled through an amino-caproic acid spacer. The vaccine candidate has been next completed by conjugation with the OVA 323- 339 peptide (TH epitope) using the Copper-catalized Alkyne-Azide Cycloaddition (CuAAC). Finally, the capacity of this construction to generate anti-Tn response have been evaluated by the groupe of C. Leclerc of Institut Pasteur of Paris. At the same time, we have also developed conditions for multivalent ligations using thiol-ene coupling (TEC) to obtain a β-tripeptoid S-α-GalNAc scaffolds.Les antigènes saccharidiques associés aux tumeurs (TACAs) sont considérés comme des marqueurs de cellules tumorales. Le développement de candidats vaccins synthétiques capables d'induire des réponses immunitaires robustes dirigées contre ces TACAs est un vaste champ d'investigation depuis de nombreuses années. Dans cette optique, mon travail s'est principalement focalisé sur la conception d'un candidat vaccin à trois composantes qui peut activer spécifiquement les cellules dendritiques, les cellules TH et les cellules B. La première partie de la thèse consistait à effectuer une étude approfondie des méthodes submonomère et monomère en solution pour accéder à une plateforme β-tripeptoïde O-α-GalNAc (épitope des cellules B), servant de mime du cluster trimérique de l'antigène Tn (GalNAc-α-O-Ser/Thr). Pour renforcer la stimulation du système immunitaire, un agoniste du récepteur Toll 7 (TLR7) préalablement synthétisé (exprimé par les cellules dendritiques) a été ensuite couplé à cette plateforme par l'intermédiaire de l'acide amino-caproïque, pris comme espaceur. L'édifice candidat vaccin a ensuite été complété par conjugaison au peptide OVA 323-339 (épitope des cellules TH ) grâce à la réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire CuAAC. Enfin, l'aptitude du candidat vaccin à induire une réponse anti-Tn a été évaluée par l'équipe du Pr. C. Leclerc de l'Institut Pasteur de Paris. En parallèle de ces études, nous avons mis au point des conditions de ligation multivalente par couplage thiol-ène (TEC) pour l'obtention de peptoïdes S-glycosylés

Les corrélats comportementaux et neurofonctionnels de la thérapie par analyse des composantes phonologiques

L'aphasie est un trouble acquis du langage qui cause des difficultés de communication pouvant affecter la compréhension et l'expression. Lorsque l'aphasie survient par suite d’un accident vasculaire cérébral, des difficultés importantes de communication sont initialement constatées, puis une amélioration graduelle dans les semaines et les mois qui suivent. Toutefois, pour certaines personnes, l’aphasie peut rester sévère un an, l’aphasie est alors considérée comme chronique. L'une des manifestations les plus courantes de l'aphasie est l'anomie - un manque de mots. Un nombre croissant d'études se penchent sur l'impact de la thérapie sur l'aphasie chronique et ont montré une amélioration du langage après plusieurs années. Des thérapies sont développées et étudiées en anglais, mais peu d’écrits scientifiques décrivent les effets des thérapies spécifiques et formalisées en français. Le but du présent travail doctoral est d'examiner les effets comportementaux et d’explorer les substrats neurologies du protocole Analyse des Composantes Phonologiques (ACP) ainsi que l’influence des facteurs individuels sur les gains chez dix-huit personnes vivant avec une aphasie chronique. Ainsi, la thèse comporte trois articles qui abordent, chacun, des facettes différentes des effets de l’ACP. Dans le premier article, les effets comportementaux de l’ACP sont explorés ainsi que le rôle des facteurs individuels sur la réponse à l’intervention. Le deuxième considère l’effet de l’ACP sur la connectivité fonctionnelle du cerveau, tout en considérant l’effet des facteurs individuels. Enfin, le troisième article s’intéresse à la réponse par suite de l’intervention ACP en considérant les facteurs individuels du bilinguisme et des caractéristiques neuroanatomiques comme la localisation des lésions et l’épaisseur corticale. L'ensemble de résultats démontre une amélioration significative de la dénomination des noms parmi les dix-huit participant·e·s inclus·e·s. Par ailleurs, cette amélioration a été mesurée sur des mots non-traités, ce qui reflète un effet de généralisation. Par surcroit, cette amélioration se maintient à trois mois et six mois après la fin de l’intervention. L’âge, la sévérité de l’anomie et la présence d’une apraxie de la parole sévère influencent les gains mesurés. Les analyses neurofonctionnelles de connectivité fonctionnelle au repos auprès de dix participant·e·s montrent une meilleure intégration des réseaux visuels et langagiers, associés lors d’une tâche de dénomination des noms. Les changements de connectivité observés dépendent de la sévérité de l'aphasie. Plus spécifiquement, l’intégration interhémisphérique et au sein de l’hémisphère droit est plus importante chez les personnes ayant une aphasie plus légère. Finalement, être bilingue influence aussi les gains observés par suite du protocole Analyse des Composantes Phonologiques. Les personnes bilingues s’améliorent davantage, cet avantage est associé une épaisseur corticale supérieure dans l’hémisphère droit comparativement aux personnes monolingues. Ces données préliminaires suggèrent que les changements comportementaux observés résultent de la combinaison des composantes phonologiques et orthographiques de l'intervention, et que l’intervention requiert et entraîne les fonctions exécutives. Les données cueillies dans le cadre de cette thèse sont prometteuses en ce qui concerne les effets bénéfiques de l’Analyse des Composantes Phonologiques en français. Plus précisément, les gains mesurés auprès d’un échantillon présentant des symptômes variés, la généralisation et le maintien supportent l’utilisation de ce protocole d’intervention auprès de personnes francophones. Il est à noter que la taille du groupe étudié est modeste, mais les méthodologies complémentaires et la convergence des résultats avec les données existantes dans les écrits scientifiques et à travers les méthodes d'étude de cette thèse (niveaux comportemental et neurofonctionnel) justifient des études subséquentes pour mieux comprendre les mécanismes d'action et l’influence des facteurs individuels sur les gains.Aphasia is an acquired language disorder that causes communication difficulties that can affect understanding and expression. When aphasia occurs following a stroke, significant communication difficulties are initially noted, followed by gradual improvement over the following weeks and months. However, for some people, the aphasia may remain severe after a year even when recovery has been seen, in which case the aphasia is considered chronic. One of the most common symptoms in aphasia is anomia - a difficulty finding and saying words. A growing number of studies are looking at the impact of speech and language therapy on chronic aphasia and have shown improvement in language after several years. Therapies are developed and studied in English, but little scientific literature describes the effects of specific, formalized therapies in French. The purpose of the present doctoral work is to examine the behavioural effects and to explore the neurological substrates of the Phonological Component Analysis (PCA) protocol as well as the influence of individual factors on gains in 18 adults living with chronic aphasia. Thus, the dissertation consists of three articles, each of which addresses different facets of the effects of PCA. In the first article, the behavioural effects of PCA are explored as well as the role of individual factors on the response to the intervention. The second considers the effect of PCA on resting-state functional brain connectivity, while considering the effect of individual factors. Finally, the third paper looks at the response to the PCA intervention by considering the individual factors of bilingualism and neuroanatomical characteristics associated such as cortical thickness, and also lesion location. The overall results show a significant improvement in naming among the eighteen participants included in the thesis. Moreover, this improvement was measured on untreated words, which reflects a generalization effect and was maintained at three and six months after the end of the intervention. Age, severity of impairment and the presence of severe apraxia of speech influenced the measured gains. Neurofunctional analyses of resting-state functional connectivity in ten participants showed improved integration of the visual and language networks, associated during a naming task. The connectivity changes observed depend on the severity of the aphasia. More specifically, interhemispheric and right hemisphere integration is greater in individuals with milder aphasia. Finally, being bilingual also influences the gains observed following the Phonological Component Analysis protocol. Bilinguals improved more, and this advantage was associated with greater cortical thickness in frontal regions of the right hemisphere compared to monolinguals. These preliminary data suggest that the observed behavioural changes result from the combination of the phonological and orthographic components of the intervention, and that the intervention requires and trains executive functions. The data collected in this thesis show promise for the beneficial effects of Phonological Component Analysis in French. Specifically, the gains, generalization, and maintenance measured in a sample of adults living with aphasia displaying varied symptoms support the use of this intervention protocol with French speakers. It should be noted that the size of the study group is modest, but the complementary methodologies and the convergence of the results with existing data in the scientific literature and through the study methods of this thesis (behavioural and neurofunctional levels) justify subsequent studies to better understand the mechanisms of action and the influence of individual factors on gains