Anomalous transport in the crowded world of biological cells

A ubiquitous observation in cell biology is that diffusion of macromolecules and organelles is anomalous, and a description simply based on the conventional diffusion equation with diffusion constants measured in dilute solution fails. This is commonly attributed to macromolecular crowding in the interior of cells and in cellular membranes, summarising their densely packed and heterogeneous structures. The most familiar phenomenon is a power-law increase of the MSD, but there are other manifestations like strongly reduced and time-dependent diffusion coefficients, persistent correlations, non-gaussian distributions of the displacements, heterogeneous diffusion, and immobile particles. After a general introduction to the statistical description of slow, anomalous transport, we summarise some widely used theoretical models: gaussian models like FBM and Langevin equations for visco-elastic media, the CTRW model, and the Lorentz model describing obstructed transport in a heterogeneous environment. Emphasis is put on the spatio-temporal properties of the transport in terms of 2-point correlation functions, dynamic scaling behaviour, and how the models are distinguished by their propagators even for identical MSDs. Then, we review the theory underlying common experimental techniques in the presence of anomalous transport: single-particle tracking, FCS, and FRAP. We report on the large body of recent experimental evidence for anomalous transport in crowded biological media: in cyto- and nucleoplasm as well as in cellular membranes, complemented by in vitro experiments where model systems mimic physiological crowding conditions. Finally, computer simulations play an important role in testing the theoretical models and corroborating the experimental findings. The review is completed by a synthesis of the theoretical and experimental progress identifying open questions for future investigation.Comment: review article, to appear in Rep. Prog. Phy

Modelling tools and methodologies for rapid protocell prototyping

The field of unconventional computing considers the possibility of implementing computational devices using novel paradigms and materials to produce computers which may be more efficient, adaptable and robust than their silicon based counterparts. The integration of computation into the realms of chemistry and biology will allow the embedding of engineered logic into living systems and could produce truly ubiquitous computing devices. Recently, advances in synthetic biology have resulted in the modification of microorganism genomes to create computational behaviour in living cells, so called “cellular computing”. The cellular computing paradigm offers the possibility of intelligent bacterial agents which may respond and communicate with one another according to chemical signals received from the environment. However, the high levels of complexity when altering an organism which has been well adapted to certain environments over millions of years of evolution suggests an alternative approach in which chemical computational devices can be constructed completely from the bottom up, allowing the designer exquisite control and knowledge about the system being created. This thesis presents the development of a simulation and modelling framework to aid the study and design of bottom-up chemical computers, involving the encapsulation of computational re-actions within vesicles. The new “vesicle computing” paradigm is investigated using a sophisticated multi-scale simulation framework, developed from mesoscale, macroscale and executable biology techniques

Model-Predictive Control in Communication Networks

This dissertation consists of 8 papers, separated into 3 groups. The first 3 papers show, how model-predictive control can be applied to queueing networks and contain a detailed proof of throughput optimality. Additionally, numerous network examples are discussed, and a connection between the stability properties of assembly queues and random walks on quotient spaces is established. The next two papers develop algorithms, with which robust forecasts of delay can be obtained in queueing networks. To that end, a notion of robustness is proposed, and the network control policy is designed to meet this goal. For the last 3 papers, focus is shifted towards Age-of-Information. Two main contributions are the derivation of the distribution of the Age-of-Information values in networks with clocked working cycles and an algorithm for the exact numerical evaluation of the Age-of-Information state-space in a similar set-up

In silico prediction of drug resistance: from cancer targeted therapy to cancer targeted prevention

2012/2013Le recenti scoperte sulla natura dei processi genetici, implicati nelle trasformazioni neoplastiche, ci hanno permesso di identificare le principali lesioni cellulari che portano alla formazione del tumore, individuando in questo modo target selettivi sulla base dei quali progettare nuovi agenti terapeutici efficaci. La terapia bersaglio ha rappresentato una rivoluzione permettendo di superare l’aspecificità del trattamento antitumorale e colpendo, nello specifico, la causa biomolecolare del processo patologico neoplastico. I recenti sviluppi della modellistica molecolare si sono resi indispensabili per la ricerca oncologica. Questi, infatti, aprono delle opportunità per la scoperta di nuovi farmaci attraverso la comprensione delle basi molecolari delle malattie; si tratta di un metodo conveniente per identificare dei composti che siano in grado di bloccare l’azione di molte proteine, suggerite come fattori fondamentali in diversi tipi di neoplasie. In questo lavoro di tesi verrà adoperata un’ampia gamma di tecniche di simulazione molecolare al fine di studiare differenti problemi che possono comparire durante il trattamento chemioterapico. La scoperta di nuovi dettagli nei meccanismi che conducono alla carcinogenesi ha permesso di identificare proteine target innovative e più precise per affrontare la terapia senza effetti collaterali per le cellule sane. In particolare, saranno riportati in dettaglio gli studi che coinvolgono tre nuovi differenti target: il recettore σ1, la proteina -catenina e lo sviluppo di dendrimeri per una terapia di silenziamento genico. Tuttavia, nonostante i successi clinici della terapia bersaglio, molti pazienti che inizialmente hanno risposto positivamente manifestano una recidiva, come risultato di una resistenza acquisita; questo tipo di risposta può manifestarsi dopo un periodo variabile di trattamento cronico. L’approccio delle tecniche in silico può essere utilizzato per predire l’avvento di mutazioni secondarie attivanti e al contempo resistenti alla terapia e quindi aiutare nello sviluppo di una strategia di prevenzione focalizzata su una terapia multi-farmaco. In questo lavoro, verranno discusse in particolare delle mutazioni che coinvolgono i recettori c-Kit e Smoothened, pre e post trattamento. L’ampia serie di esempi illustrati e discussi qui enfatizza il ruolo e le potenzialità del modeling molecolare nello sviluppo della terapia bersaglio anti tumorale. Una valutazione in silico permette di prendere in considerazione la specificità molecolare del problema e ridurre drasticamente i tempi e i costi richiesti per formulare nuovi farmaci e strategie di intervento.XXVI Ciclo198

Advances in Molecular Simulation

Molecular simulations are commonly used in physics, chemistry, biology, material science, engineering, and even medicine. This book provides a wide range of molecular simulation methods and their applications in various fields. It reflects the power of molecular simulation as an effective research tool. We hope that the presented results can provide an impetus for further fruitful studies

Search for ultra-high energy photons with the AMIGA muon detector

Kosmische Strahlung (E > 10 14 eV) ist seit mehr als 70 Jahren bekannt, jedoch bleiben ihren Ur- sprung unerklärt. Ebenso ist das Vorhandensein einer hochenergetischen Photonenkomponente der kosmischen Strahlung weiterhin eine offene Frage der Astroteilchenphysik. Die Ergänzung von Messungen kosmischer Strahlung und Neutrinos durch hochenergetische Photonen verfeinert unsere Multi-Messenger-Suche von energetischsten astrophysikalischen Phänomenen. Insbeson- dere die Entdeckung von Photonen mit Energien zwischen 10 16.5 eV und 10 18 eV im Fluss der kosmischen Strahlung könnte nicht nur für die Astroteilchenphysik relevant sein, sondern auch für die Astrophysik und die Grundlagenphysik, da sie Indikatoren der energiereichsten Prozesse im Universum sind. Bei der Suche nach ultrahochenergetischen Photonen ist es entscheidend, kompositionssen- sitive Parameter zu definieren, die in der Lage sind, den Untergrund der hadronischen kosmis- chen Strahlung adäquat zu eliminieren. Der Myonengehalt der Sekundarteilchen ausgedehnter Luftschauer gehört zu den vielversprechendsten Aspekten bei der Unterscheidung zwischen Pho- tonen und hadronischer kosmische Strahlung. AMIGA, ein sich in 2.5 m Bodentiefe befindlicher Myondetektor, ist Teil des AugerPrime-Upgrades für das Pierre-Auger-Observatorium. Es bietet eine einzigartige Lösung, wobei hochenergetische Myonen von ausgedehnten Luftschauern direkt gemessen werden. Damit wird die Sensivilität des Observatoriums zum Nachweis von Photonen als Primärteilchen drastisch verbessert. Es gab bereits mehrere Ansätze der Pierre-Auger-Kollaboration, um eine mögliche ultrahoch- energetische Photonenkomponente in der kosmischen Strahlung zu untersuchen. Die Nicht- beobachtung von Photonenkandidaten führte jedoch zu Obergrenzen für Energien über 10 18 eV. Andererseits wurde das Energiefenster zwischen 10 16.5 eV und 10 18 eV nur von der KASCADE- Grande und den EAS-MSU-Experimenten untersucht, strikte Obergrenzen des Photonenflusses bestimmten. Derzeit wird dieser Energiebereich im Rahmen des Pierre-Auger-Observatoriums nicht erforscht. Das Hauptziel dieser Arbeit ist die Erweiterung der ultrahochenergetischen Photonensuche bis zu Energien von ∼ 10 16.5 eV. Die strengen theoretischen und experimentellen Obergrenzen des Photonenflusses bei diesen Energien macht die Suche nach einem schwachen Photonensignal bei hohem hadronischen Strahlungsuntergrund zu einer herausfordernden Aufgabe. Daher sind Parameter, die auf das überwiegend elektromagnetische Signal empfindlich sind, wie im Falle von Photonen, von äußerster Wichtigkeit. In diesem Rahmen werden zwei neue photonsen- sitive Parameter definiert und beschrieben, die für die Suche nach der Photonen-/Hadronen- Diskriminierung entwickelt wurden, um entweder Photonen im Energiebereich 10 16 eV zu detek- tieren oder die Obergrenzen zu verbessern, die durch bisherige Experimente ermittelt wurden. So wie mit dem S b Parameter, welcher zuvor bei der Photonensuche der Pierre-Auger-Kollabora- tion verwendet wurde, wird bei M b die Myondichte der AMIGA-Stationen und deren Abstand zur Schauerachse kombiniert. Die Observable Q nutzt den Unterschied in der Steilheit der lateralen Verteilung der Teilchen zwischen photon- und hadroninduzierten Luftschauern. Im letzteren Fall wird erwartet, dass sich die Luftschauer in der Atmosphäre höher entwickeln und deshalb mit einer flacheren Teilchenverteilung auf den Boden gelangen. In dieser Arbeit werden die Observablen der Oberflächen- und AMIGA-Detektoren so op- timiert, dass sie im Energiebereich über E rec = 10 16.4 eV und θ < 45° verwendet werden kön- nen. Eine multiparametrische Methode, M b + Q genannt, wird ausführlich untersucht und ihre Leistungfähigkeit wird unter zahlreichen Bedingungen untersucht. Die Untergrundunter- drückung und der Photonnachweis für das multivariate Verfahren sind geeignet zur Bestimmung der striktesten Obergrenzen aller Experimente in diesem Energiebereich innerhalb nur weniger Jahre Messzeit. Bis zum Ende der geplannt Laufzeit des Observatoriums wird eine um eine Größenornung verbesserte Obergrenze erwartet. In Anbetracht der hohen Exposition des Auger- Experiments in Richtung des galaktischen Zentrums, stellt die in dieser Arbeit beschriebene Meth- ode ein wertvolles Werkzeug dar eine winziges Photonensignal im galaktischen Strahlungsfluss zu finden. Obwohl im wesentlichen nur eine Blindstudie zur Empfindlichkeit eines Photonenflusses in dieser Studie vorgestellt wird, ist die Anwendung auf Daten in naher Zukunft im Rahmen einer Auger-Publikation in Arbeit. Erst dann dürfen die bisher unbenutzen Daten untersucht werden