Síntesis de nuevos dímeros de diterpenos utilizando diferentes espaciadores a partir de un precursor obtenido de la resina de Araucaria araucana

44 p.La investigación que se expone en este trabajo tuvo como objetivo la síntesis de nuevos compuestos que sirvan para determinar relaciones estructura-actividad en diterpenos de la serie del labdano. Se prepararon un total de 20 nuevos compuestos a partir de un diterpeno precursor obtenido de la resina de Araucaria araucana. El diterpeno de origen se modificó para emplearlo como compuesto de partida. Mediante diferentes reacciones, incluyendo la técnica de “Click Chemistry”, se logró obtener diversidad estructural necesaria para posteriores estudios de actividad biológica. Se emplearon técnicas novedosas para obtener nuevos derivados uniendo terpenos con diferentes conectores mediante enlaces carbono-heteroátomo y enlaces carbonocarbono haciendo uso de grupos funcionales como éster, éter y heterociclos. En resumen, se prepararon 20 nuevos “dimeros” de diterpenos unidos a través de grupos ésteres, éteres y anillo triazol, a partir del diterpeno natural acido imbricatólico

Relaciones estructura-actividad en compuestos relacionados con la benextramina : análogos heterocíclicos, oxigenados y porciones terminal y central

Tesi de Llicenciatura per a la obtenció del Grau de Farmàcia. Facultat de Farmàcia. Universitat de Barcelona. Director: David Mauleón Casellas. 1983

Requisitos farmacofóricos para la actividad antiepiléptica: ácido valproico y compuestos relacionados

En los capítulos 1, 2 y 3 se analizan cuestiones relacionadas al descubrimiento de nuevos fármacos y a la elección de nuestro objetivo terapéutico, la epilepsia, precisando los problemas relacionados a los tratamientos disponibles actualmente. En los capítulos siguientes se detallan los resultados del trabajo realizado en esta área. Los objetivos del presente trabajo son: - objetivo 1: planteo de una metodología indirecta de diseño racional y elección de un conjunto inicial de trabajo. Se elige al ácido valproico como compuesto líder sobre el cual realizar modificaciones tendientes a optimizar su estructura. Luego se procede a efectuar una intensiva recopilación bibliográfica con el objeto de plantear las variaciones más convenientes, y por último se sintetizan y evalúan farmacológicamente estas nuevas estructuras . - objetivo 2: planteo de Relaciones Estructura - Actividad (farmacóforo). Un perfil farmacológico común, como lo es la acción protectora frente a las convulsiones provocadas por el Electroshock Máximo, define un conjunto de estructuras relacionadas dentro del cual se incluye a la droga de uso clínico fenitoína, que constituye un análogo rígido. El estudio teórico computacional permite definir un farmacóforo relacionado a esta acción farmacológica in vivo. - objetivo 3: diseño de nuevas estructuras. En base al conocimiento adquirido, se diseñan nuevas estructuras (sección 8 del capítulo 4). Estas se someten al estudio teórico para definir si cumplen los requisitos necesarios para manifestar actividad biológica, se sintetizan y evalúan farmacológicamente, a fin de corroborar el diseño planteado. - objetivo 4: planteo de Relaciones Estructura - Actividad Cuantitativas. La obtención de datos cuantitativos (ED50s) para las drogas evaluadas permite el cálculo de relaciones matemáticas que vinculan la actividad biológica con descriptores moleculares , a partir de las cuales se hacen inferencias sobre las características de la interacción droga- receptor. - objetivo 5: análisis de estructuras que actúan por mecanismos de acción específicos: planteo de una metodología indirecta de diseño racional, elección de un conjunto inicial de trabajo, y planteo de relaciones estructura - actividad (farmacóforo) Al ser fenitoína el prototipo de las drogas antiepilépticas que actúan específicamente por bloqueo de los canales de sodio neuronales, se enfoca un estudio teórico hacia el planteo de un grupo farmacóforo asociado a esta acción). Dentro del contexto del desarrollo de nuevos fármacos antiepilépticos, se aborda la temática relacionada al decremento de la neurotransmisión excitatoria, orientando el estudio teórico a la determinación de las características relacionadas con una acción antagonista sobre los receptores metabotrópicos de glutamato mGIuRl.Tesis digitalizada en SEDICI gracias a la Biblioteca Central de la Facultad de Ciencias Exactas (UNLP)Facultad de Ciencias Exacta

Optimización de KIT6-Zr sulfatado para la obtención de isosorbida

En los últimos años, el desarrollo de nuevos procesos catalíticos para la transformación de azúcares está situando a la biomasa lignocelulósica en un lugar privilegiado como materia prima sostenible y renovable para la producción de biocombustibles y productos de alto valor añadido. En este contexto, la hidrogenación de glucosa a sorbitol, y su posterior doble deshidratación y ciclación para obtener isosorbida mediante el uso de catalizadores sólidos ácidos, está atrayendo el interés científico. La isosorbida posee excelentes propiedades físico-químicas aplicables a diversos campos de la industria, siendo un importante intermedio farmacéutico (como diurético, y tratamientos de hidrocefalia y glaucoma), aditivo para mejorar la resistencia y rigidez de polímeros tales como tereftalato de polietileno (PET) y monómero para la producción de polímeros biodegradables. En el presente trabajo se han optimizado distintos parámetros entre los que destacan las relaciones molares Si/Zr y el tiempo de envejecimiento en la síntesis de KIT6 sulfatado, así como para evaluar y mejorar su comportamiento catalítico en la producción de isosorbida a partir de sorbitol fundido. Se ha logrado alcanzar un rendimiento en isosorbida del 58%, a 175ºC, después de 3 horas de reacción con un 10 wt.% de catalizador. Todos los catalizadores se han caracterizado mediante DRX, SEM-EDS, adsorción de N2, XPS y la acidez por NH3-DTP y FTIR de piridina, para establecer relaciones estructura-actividad catalítica.Universidad de Málaga. Campus de Excelencia Internacional Andalucía Tec

Sílices mesoporosas KIT-6 funcionalizadas como catalizadores ácidos para la deshidratación de sorbitol a isosorbida

La modificación de sílices mesoporosas mediante la incorporación de heteroátomos (Zr, Al, Ti, entre otros) y/o tratamiento con ácidos minerales es una estrategia atractiva en catálisis heterogénea para la preparación de catalizadores ácidos para una gran variedad de procesos de alto interés industrial. De este modo, los catalizadores SBA-15 funcionalizados con ácido arenosulfónico se han evaluado en la acetalización del heptanal, y para la producción de 5-hidroximetilfurfural a partir de la deshidratación de fructosa se han empleado también catalizadores de SBA-15 funcionalizados con ácido sulfónico. Sus altas conversiones se explican por el carácter hidrofóbico asociado a su estructura organosilícea y a la fortaleza de sus sitios ácidos. En este contexto, la arquitectura de los poros, la concentración y fortaleza de los sitios ácidos son factores importantes, directamente relacionados con el rendimiento catalítico en muchas de las reacciones de interés, como es el caso de la deshidratación de sorbitol a isosorbida. Por lo tanto, el objetivo de este trabajo es el estudio de las propiedades catalíticas de una sílice KIT6 conteniendo diferentes cantidades de circonio, así como la influencia de su posterior sulfatación, en la deshidratación de sorbitol. Los datos de caracterización físico-química y los resultados catalíticos indican que la incorporación de circonio reduce la microporosidad, pero la presencia de sitios ácidos de Brönsted permite alcanzar altas selectividades a isosorbida. Además, se observan variaciones en las propiedades texturales al modificar los tiempos de hidrólisis y envejecimiento. Es posible alcanzar un rendimiento del 52% en isosorbida con catalizadores impregnados a volumen incipiente, a 140 h y después de sólo 3 h de tiempo de reacción.Universidad de Málaga. Campus de Excelencia Internacional Andalucía Tech

Structure - activity studies with histamine H3 - receptor ligands

Se han sintetizado análogos de tioperamida. Los compuestos han sido ensayados in vitro para explorar los factores que permitan diseñar compuestos derivados de la tioperamida sin grupo tiourea que mejoren la penetración cerebral. Los compuestos más activos como H3-antagonistas contienen un átomo de nitrógeno aromático hetorocíclico sobre la cadena lateral. Estos compuestos se han empleado como cabeza de serie para obtener potentes H3-antagonistas de histarnina con estructura de ariloxietil y ariloxipropilimidazoles. Las relaciones estructura actividad de agonistas se han revisado brevemente. Se han estudiado un grupo de análogos de (S-[2-imidazol-4-il)etil]isotiourea (imetit) con el objeto de explorar la transición entre agonistas y antagonistas. N,N' -dibutil-[S-[3-(imidazol- 4-il)propil]isotiourea es un muy potente antagonistas que tiene Ki=1.5 nM.Analogues of thioperamide have been synthesised and tested in vitro on rat cerebral cortex to explore structure-activity relationships with the intention of designing compounds which do not possess the thiourea group of thioperamide and which may have improved brain penetration. Compounds derived from histamine and having an aromatic nitrogen containing heterocyc1e on the side-chain amino group have been found to act as H3 - antagonists. These have served as leads to provide aryloxyethyl- and aryloxypropylimidazoles which are potent H3 antagonists of histamine. Structure-activity relationships for agonists are brief1y reviewed. Analogues of the very potent and selective agonist, imetit (S-[2-imidazol-4-yl)ethyl]isothiourea) have been studied to explore the transition between agonist, partial agonist and antagonist. The isosteric isourea is also a potent agonist. N,N' -Dibutyl-[S-[3-(imidazol-4-yl)propyl]isothiourea is a very potent antagonist having K¡=1.5 nM

Nuevos compuestos derivados del 3-amino- 1,2-propanodiol con actividad contra Acinetobacter baumannii resistente a Colistina. Diseño, síntesis y evaluación in Vitro

Acinetobacter baumannii es una bacteria perteneciente al género Acinetobacter, que comprende cocobacilos Gram-negativos, aerobios estrictos, no fermentadores, catalasa positivos, oxidasa positivos e inmóviles. Es la especie más representativa, debido a que es un patógeno nosocomial con una elevada tasa de mortalidad. A. baumannii causa una amplia gama de infecciones como bacteriemia, neumonía, infecciones del tracto urinario, infecciones de heridas profundas y osteomielitis en personas hospitalizadas, que se someten a una intervención quirúrgica, o inmunodeprimidas, o que tienen otras enfermedades que favorecen la infección. Este microorganismo puede sobrevivir en el medio ambiente, en objetos inanimados, además de pertenecer a la microbiota de la piel, por lo que su transmisión puede ser endógena o exógena. Lo más importante de A. baumannii es su gran capacidad para crear resistencias contra antimicrobianos, por lo tanto, resulta muy complicado encontrar un tratamiento para combatir la infección. Este proyecto se centra en el diseño, síntesis de nuevos compuestos derivados del 3- amino-1,2-propanodiol, y su evaluación biológica frente a Acinetobacter baumannii multirresistente; buscando obtener análogos a un prototipo (compuesto 7) con actividad, detectado en un screening preliminar. Se realizaron modificaciones en el esqueleto del prototipo mediante dos aproximaciones centradas en dos de los puntos de variabilidad estructural del modelo, en la función éster y en el esqueleto del aminoalcohol. El diseño se estructuró por generaciones de forma que en cada una de ellas se determine qué rasgos estructurales son necesarios para la actividad biológica y se preserven en las sucesivas generaciones. Los resultados de actividad biológica de los compuestos de la primera generación permitieron encontrar compuestos activos (11 y 12) con baja IC50 de forma que se convierten en nuevos modelos para la siguiente generación. Los compuestos (13-15) de la segunda generación son diseñados tomando estos compuestos como modeloUniversidad de Sevilla. Grado en Farmaci

Farmacomodulación de ureas derivadas de piperazina con actividad antiadenovirus. Síntesis y caracterización estructural

Los adenovirus humanos (HAdVs) son patógenos pertenecientes a la familia Adenoviridae. Actualmente se han logrado identificar más de 60 serotipos distintos del virus, distribuidos en siete especies (A-G) que se diferencian entre sí en el tipo de receptor que utilizan, en el tropismo y en las manifestaciones clínicas que producen. Son virus relativamente grandes que presentan un diámetro de 70 a 90 nm, un peso molecular de 150 MDa, ADN lineal de doble cadena y diez proteínas estructurales. En personas inmunocompetentes, la mayoría de las infecciones son autolimitadas y el espectro de las mismas varía desde una leve infección respiratoria a infecciones gastrointestinales y conjuntivitis. Por el contrario, en pacientes inmunodeprimidos el cuadro clínico es más crítico y se pueden observar neumonías, hepatitis, cistitis hemorrágica, colitis, pancreatitis, meningoencefalitis y enfermedad diseminada, siendo la causa de una alta morbilidad y mortalidad en la población pediátrica receptora de trasplantes de células hematopoyéticas, en especial. Desde el punto de vista terapéutico no existe un tratamiento antiviral específico aprobado para tratar las infecciones. Ante esta situación, se suelen utilizar antivirales de amplio espectro tales como cidofovir, brincidofovir y ribavirina. El objetivo de este proyecto es el diseño de nuevos compuestos potencialmente activos como antiadenovirus realizando modificaciones estructurales en prototipos activos, actualmente en estudios en modelo animal, desarrollados en el grupo de investigación en el que se ha realizado este trabajo; la síntesis de los nuevos derivados y la caracterización estructural de los mismos. Se empleó una metodología sintética sencilla que transcurrió con buenos rendimientos químicos. Los nuevos compuestos se caracterizaron por Espectrometría de Masas, de 1H NMR y 13C NMR.Universidad de Sevilla. Grado en Farmaci