Les Effets Indésirables : Définition, Classification, Diagnostique Et Facteurs

Un médicament est capable de produire un effet thérapeutique et faire preuve d’une grande efficacité comme il peut être à l’origine d’apparition de plusieurs effets indésirables allant des plus bénins au plus grave mettant en jeu le pronostic vital du patient. De ce fait, un effet indésirable médicamenteux peut être définit comme étant une réaction vis-à-vis à un médicament dans les conditions normales d’utilisation ou en dehors de ces dernières. Une bonne connaissance de l’effet indésirable, sa classification, son diagnostic et des facteurs favorisants permettent une bonne gestion de l’événement et une bonne prise en charge. L’objectif de cet article est de présenter de manière didactique les notions fondamentales liées aux effets indésirables médicamenteux. Il s’agit d’une synthèse bibliographique de 48 références des articles, chapitres d’ouvrage et thèses de doctorat. A drug is capable to produce a therapeutic effect with a great effectiveness as it can be the cause of several adverse reactions ranging from European Scientific Journal June 2020 edition Vol.16, No.18 ISSN: 1857-7881 (Print) e - ISSN 1857-7431 256 the mildest to the most serious involving the patient's life-threatening. Therefore, an adverse reaction can be defined as a reaction to a drug under normal conditions of use or outside of them. A good knowledge of the adverse reaction, its classification, its diagnosis and favorable factors allow good management of the event. The purpose of this article is to present in a didactic manner the fundamental concepts of adverse drug reactions. This is a bibliographic summary of 48 references to articles, book chapters and doctoral theses

Évaluation et contrôle de l'irrégularité de la prise médicamenteuse : proposition et développement de stratégies rationnelles fondées sur une démarche de modélisations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

L'hétérogénéité de réponses dans un groupe de patients soumis à un même régime thérapeutique doit être réduite au cours d'un traitement ou d'un essai clinique. Deux approches sont habituellement utilisées pour atteindre cet objectif. L'une vise essentiellement à construire une observance active. Cette approche se veut interactive et fondée sur l'échange ``médecin-patient '', ``pharmacien-patient'' ou ``vétérinaire-éleveurs''. L'autre plutôt passive et basée sur les caractéristiques du médicament, vise à contrôler en amont cette irrégularité. L'objectif principal de cette thèse était de développer de nouvelles stratégies d'évaluation et de contrôle de l'impact de l'irrégularité de la prise du médicament sur l'issue thérapeutique. Plus spécifiquement, le premier volet de cette recherche consistait à proposer des algorithmes mathématiques permettant d'estimer efficacement l'effet des médicaments dans un contexte de variabilité interindividuelle de profils pharmacocinétiques (PK). Cette nouvelle méthode est fondée sur l'utilisation concommitante de données \textit{in vitro} et \textit{in vivo}. Il s'agit de quantifier l'efficience ( c-à-dire efficacité plus fluctuation de concentrations \textit{in vivo}) de chaque profil PK en incorporant dans les modèles actuels d'estimation de l'efficacité \textit{in vivo}, la fonction qui relie la concentration du médicament de façon \textit{in vitro} à l'effet pharmacodynamique. Comparativement aux approches traditionnelles, cette combinaison de fonction capte de manière explicite la fluctuation des concentrations plasmatiques \textit{in vivo} due à la fonction dynamique de prise médicamenteuse. De plus, elle soulève, à travers quelques exemples, des questions sur la pertinence de l'utilisation des indices statiques traditionnels ($C_{max}$, $AUC$, etc.) d'efficacité comme outil de contrôle de l'antibiorésistance. Le deuxième volet de ce travail de doctorat était d'estimer les meilleurs temps d'échantillonnage sanguin dans une thérapie collective initiée chez les porcs. Pour ce faire, nous avons développé un modèle du comportement alimentaire collectif qui a été par la suite couplé à un modèle classique PK. À l'aide de ce modèle combiné, il a été possible de générer un profil PK typique à chaque stratégie alimentaire particulière. Les données ainsi générées, ont été utilisées pour estimer les temps d'échantillonnage appropriés afin de réduire les incertitudes dues à l'irrégularité de la prise médicamenteuse dans l'estimation des paramètres PK et PD . Parmi les algorithmes proposés à cet effet, la méthode des médianes semble donner des temps d'échantillonnage convenables à la fois pour l'employé et pour les animaux. Enfin, le dernier volet du projet de recherche a consisté à proposer une approche rationnelle de caractérisation et de classification des médicaments selon leur capacité à tolérer des oublis sporadiques. Méthodologiquement, nous avons, à travers une analyse globale de sensibilité, quantifié la corrélation entre les paramètres PK/PD d'un médicament et l'effet d'irrégularité de la prise médicamenteuse. Cette approche a consisté à évaluer de façon concomitante l'influence de tous les paramètres PK/PD et à prendre en compte, par la même occasion, les relations complexes pouvant exister entre ces différents paramètres. Cette étude a été réalisée pour les inhibiteurs calciques qui sont des antihypertenseurs agissant selon un modèle indirect d'effet. En prenant en compte les valeurs des corrélations ainsi calculées, nous avons estimé et proposé un indice comparatif propre à chaque médicament. Cet indice est apte à caractériser et à classer les médicaments agissant par un même mécanisme pharmacodynamique en terme d'indulgence à des oublis de prises médicamenteuses. Il a été appliqué à quatre inhibiteurs calciques. Les résultats obtenus étaient en accord avec les données expérimentales, traduisant ainsi la pertinence et la robustesse de cette nouvelle approche. Les stratégies développées dans ce projet de doctorat sont essentiellement fondées sur l'analyse des relations complexes entre l'histoire de la prise médicamenteuse, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique. De cette analyse, elles sont capables d'évaluer et de contrôler l'impact de l'irrégularité de la prise médicamenteuse avec une précision acceptable. De façon générale, les algorithmes qui sous-tendent ces démarches constitueront sans aucun doute, des outils efficients dans le suivi et le traitement des patients. En outre, ils contribueront à contrôler les effets néfastes de la non-observance au traitement par la mise au point de médicaments indulgents aux oublisThe heterogeneity of PK and/or PD profiles in patients undergoing the same treatment regimen should be avoided during treatment or clinical trials. Two traditional approaches are continually used to achieve this purpose. One builds on the interactive synergy between the health caregiver and the patient to exert the patients to become a whole part of his own compliance. Another attempt is to develop drugs or drug dosing regimens that forgive the poor compliance. The main objective of this thesis was to develop new methodologies for assessing and monitoring the impact of irregular drug intake on the therapeutic outcome. Specifically, the first phase of this research was to develop algorithms for evaluation of the efficacy of a treatment by improving classical breakpoint estimation methods to the situation of variable drug disposition. This method introduces the ``efficiency'' of a PK profile by using the efficacy function as a weight in the area under curve ($AUC$) formula. It gives a more powerful PK/PD link and reveales, through some examples, interesting issues about uniqueness of therapeutic outcome indices and antibiotic resistance problems. The second part of this thesis was to determine the optimal sampling times by accounting for the intervariability in drug disposition in collectively treated pigs. For this, we have developed an advanced mathematical model able to generate different PK profiles for various feed strategies. Three algorithms have been performed to identify the optimal sampling times with the criteria of minimizing the PK intervariability . The median-based method yielded suitable sampling periods in terms of convenience for farm staff and animal welfare. The last part of our research was to establish a rational way to delineate drugs in terms of their ``forgiveness'', based on drugs PK/PD properties. For this, a global sensitivity analysis (GSA) has been performed to identify the most sensitive parameters to dose omissions. Then we have proposed a comparative drug forgiveness index to rank the drugs in terms of their tolerability to non compliance with application to four calcium channel blockers. The classification of these molecules in terms of drug forgiveness is in concordance to what has been reported in experimental studies. The strategies developed in this Ph.D. project and essentially based on the analysis of complex relationships between drug intake history, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties are able to assess and regulate noncompliance impact with an acceptable uncertainly. In general, the algorithms that imply these approaches will be undoubtedly efficient tools in patient monitoring during dosing regimen. Moreover, they will contribute to control the harmful impact of non-compliance by developing new drugs able to tolerate sporadic dose omission

Activité anti-inflammatoire du décocté aqueux des écorces de racines de Morinda geminata DC (Rubiaceae)

La présente étude a pour but d’évaluer l’activité anti-inflammatoire de Morinda geminata DC, plante de la famille des Rubiaceae largement répandue dans la sous-région d’Afrique de l’Ouest. Des rats de souche wistar ont été répartis en 2 lots de 5 puis gavés aux extraits aqueux de racines de Morinda geminata DC aux doses de 100 mg/kg (n=5) et 300 mg/kg (n=5). Ils ont ensuite été soumis à l’épreuve d’oedème induit par la carragénine. Au bout de 3 heures, les effets de la plante ont été comparés avec ceux d’animaux témoins recevant de l’eau distillée (n=5) et à ceux recevant de l’aspirine 10 mg/kg (n=5) comme anti-inflammatoire de référence. 3 heures après traitement, les pourcentages d’inhibition de l’oedème sont de 46,23%, 37,49% et 44,13% respectivement pour les lots Aspirine, Morinda 100 mg et Morinda 300 mg. Les résultats des mesures dans tous les lots, l’effet maximal est obtenu au bout de 2 heures. Ces résultats permettent d’affirmer que les extraits aqueux de Morinda geminata DC expriment une activité antiinflammatoire. Mots clés: Morinda geminata DC, anti-inflammatoire, rat

Interactions Plantes et Médicaments post-greffe (participation à HEDRINE)

Ce travail de thèse a permis d enrichir HEDRINE, base de données créée par Florence SOUARD, en s intéressant aux interactions entre les plantes et les médicaments utilisés après des greffes hépatique et rénale surtout. Les patients greffés sont particulièrement à risque du fait de leur état affaibli et des médicaments qu ils prennent, des médicaments dits à marge thérapeutique étroite. Il faut donc être très vigilant par rapport à ce qu ils consomment sachant que les médecines complémentaires et alternatives dont la phytothérapie sont de plus en plus utilisées et que tout n est pas sans risque.The work for this thesis has contributed to develop HEDRINE, the database created by Florence SOUARD. The main aim has been to study the interactions between plants and the drugs used especially after liver and kidney transplants. The transplanted patients are particularly at risk because of their lower immunity level and of the medicines they take, drugs with a narrow therapeutic range. Great vigilance is required to ensure that whatever they consume is carefully controlled since the use of complementary and alternative medicines including herbal therapy is rapidly growing with all the risks that can be involved.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

Variabilité d'origine génétique et épigénétique de la pharmacodynamie des inhibiteurs de la calcineurine en transplantation rénale

Inter-individual genetic variation might account for diverse efficacy and toxicity of calcineurin inhibitors (cyclosporin and tacrolimus). In particular, some variants located within genes coding for proteins of the calcineurin pathway can explain part of this variability. In this manuscript, a panel of candidate genes was selected based on bibliographic review and tested in a pharmacogenetics study encompassing 381 renal transplants followed for one year after surgery. None of these candidates was associated with the acute rejection or serious infection risks. Furthermore, the pharmacodynamic variability of these drugs was also investigated, exploring the use of epigenomics profiling as proximal readout of the calcineurin inhibition treatment. In particular, we investigated the impact of drug exposure on DNA methylation in two experimental models. Methylated DNA immunoprecipitation followed by high-throughput sequencing (MeDIP-seq, Ion Proton technology) was deployed in JURKAT cell line, used as in vitro model, and in CD4 T lymphocytes isolated from mice treated with either cyclosporin or tacrolimus for three months. After sequencing, the differentiated methylated regions caused by drug exposure were analyzed. Bioinformatics analyses were performed using SAMtools (Li et al., 2009), BEDtools (Quinlan and Hall, 2010), MACS2 (Zhang et al., 2008) and Diffbind (Stark and Brown, 2011 - Bioconductor). Overall, the genome-wide analysis revealed only 24 regions with a differentiated enrichment in DNA methylation after three month-tacrolimus treatment, indicating a targeted effect of these treatments on a subset of key genes. Of note, CALM2 promoter, coding for the calmodulin isoform 2 protein, showed significant hypermethylation in tacrolimus-treated mice. These preliminary results corroborate the interest in using DNA methylation as promising approach to identify candidate biomarkers for therapeutic drug monitoring in calcineurin inhibitor treatments.Ce travail de thèse reposait sur l’hypothèse que la variabilité génétique des protéines « cibles » des médicaments immunosuppresseurs de la famille des inhibiteurs de la calcineurine (ICN ; ciclosporine et tacrolimus) pourrait expliquer une partie de la variabilité observée dans leur efficacité et toxicité. Une revue de la littérature nous a permis de lister un panel de variants génétiques au sein de la voie de la calcineurine, considérés comme étant de bons candidats pour des études en transplantation. Ces variants n’ont pas été associés au risque de rejet aigu ou d’infection grave dans une étude incluant 381 patients transplantés rénaux suivis durant un an après la transplantation. La variabilité pharmacodynamique des ICN a ensuite été explorée au travers des régulations épigénétiques. Une analyse de la méthylation de l’ADN après exposition médicamenteuse a été menée sur deux modèles. Premièrement, la lignée cellulaire JURKAT a été utilisée pour développer la méthode d’immunoprécipitation de l’ADN méthylé (MeDIP). Chez des souris traitées par ciclosporine et tacrolimus durant 3 mois, nous avons ensuite isolé les cellules cibles des médicaments, les lymphocytes T CD4 puis, après immunoprécipitation de l’ADN méthylé et analyse par séquençage pangénomique haut débit (MeDIP-seq, séquençeur Ion Proton), nous avons recherché les régions du génome présentant des différences de méthylation induites par le traitement. L’analyse différentielle bio-informatique a été menée à l’aide des outils SAMtools (Li et col., 2009), BEDtools (Quinlan and Hall, 2010), MACS2 (Zhang et col., 2008) et Diffbind (Stark and Brown, 2011 - Bioconductor). Sur l’ensemble du génome, nous n’avons identifié que 24 régions présentant un niveau de méthylation modifié par l’exposition au tacrolimus. Le promoteur du gène Calm2, codant pour l’isoforme 2 de la calmoduline, semble être davantage méthylé chez les souris traitées. Ces résultats préliminaires semblent prometteurs pour la découverte de biomarqueurs épigénétiques de la réponse thérapeutique aux immunosuppresseurs

A review of the anti-viral effects of ivermectin

Ivermectin is an avermectin which is a group of pentacyclic sixteen-membered lactone (macrocyclic lactone disaccharide) derived from the soil bacterium Streptomyces avermitilis. It is a semi-synthetic broad-spectrum anti-helminthic, anti-viral and anti-cancer agent. It has a wide safety margin with low adverse effects when it is used orally. It has, however, so far only been approved by the Food and Drug Administration (FDA) as a broad spectrum anti-parasitic agent. Because ivermectin also has broad activities as an anti-viral agent, we herein review its pharmacokinetic and pharmacodynamic activities, as well as the in vitro and in vivo studies conducted on the drug. It is hoped that this work will pave way for ivermectin being seriously considered as an addition to the drugs available for the management of patients with COVID-19. Keywords: ivermectin; pharmacokinetics; pharmacodynamics; broad-spectrum anti-viral; COVID-1

Etude pharmacocinétique et pharmacodynamique de la bufoténine chez le cheval

L'objectif de ce travail de thèse a été de fournir des données préliminaires sur les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de la bufoténine chez le cheval. Dans une première partie bibliographique, les facteurs d'exposition du cheval à la bufoténine ainsi que les principaux éléments relatifs à la cinétique et aux effets de la bufoténine chez l'homme ont été présentés. Une attention particulière a été portée sur la présence de bufoténine dans la canne de Provence (Arundo donax). Dans une seconde partie expérimentale, le devenir et les effets de la bufoténine suite à l'ingestion de canne de Provence ou après l'administration orale ou intraveineuse de bufoténine ont été étudiés. Il ressort de cette étude que la bufoténine n'a pas été retrouvée à l'état naturel chez nos chevaux d'expérience, qu'elle se retrouve dans les urines suite à une ingestion de canne de Provence (400g) ou une administration de bufoténine (0.06 mg/kg par voie orale et 0.025 mg/kg par voie intraveineuse), que son élimination plasmatique est rapide, et qu'aucun effet pharmacologique n'a été observé chez le cheval aux doses testées (0.01 à 0.1 mg/kg)