Measurement Variability in Treatment Response Determination for Non-Small Cell Lung Cancer: Improvements using Radiomics

Multimodality imaging measurements of treatment response are critical for clinical practice, oncology trials, and the evaluation of new treatment modalities. The current standard for determining treatment response in non-small cell lung cancer (NSCLC) is based on tumor size using the RECIST criteria. Molecular targeted agents and immunotherapies often cause morphological change without reduction of tumor size. Therefore, it is difficult to evaluate therapeutic response by conventional methods. Radiomics is the study of cancer imaging features that are extracted using machine learning and other semantic features. This method can provide comprehensive information on tumor phenotypes and can be used to assess therapeutic response in this new age of immunotherapy. Delta radiomics, which evaluates the longitudinal changes in radiomics features, shows potential in gauging treatment response in NSCLC. It is well known that quantitative measurement methods may be subject to substantial variability due to differences in technical factors and require standardization. In this review, we describe measurement variability in the evaluation of NSCLC and the emerging role of radiomics. © 2019 Wolters Kluwer Health, Inc. All rights reserved

Semiautomated 3D liver segmentation using computed tomography and magnetic resonance imaging

Le foie est un organe vital ayant une capacité de régénération exceptionnelle et un rôle crucial dans le fonctionnement de l’organisme. L’évaluation du volume du foie est un outil important pouvant être utilisé comme marqueur biologique de sévérité de maladies hépatiques. La volumétrie du foie est indiquée avant les hépatectomies majeures, l’embolisation de la veine porte et la transplantation. La méthode la plus répandue sur la base d'examens de tomodensitométrie (TDM) et d'imagerie par résonance magnétique (IRM) consiste à délimiter le contour du foie sur plusieurs coupes consécutives, un processus appelé la «segmentation». Nous présentons la conception et la stratégie de validation pour une méthode de segmentation semi-automatisée développée à notre institution. Notre méthode représente une approche basée sur un modèle utilisant l’interpolation variationnelle de forme ainsi que l’optimisation de maillages de Laplace. La méthode a été conçue afin d’être compatible avec la TDM ainsi que l' IRM. Nous avons évalué la répétabilité, la fiabilité ainsi que l’efficacité de notre méthode semi-automatisée de segmentation avec deux études transversales conçues rétrospectivement. Les résultats de nos études de validation suggèrent que la méthode de segmentation confère une fiabilité et répétabilité comparables à la segmentation manuelle. De plus, cette méthode diminue de façon significative le temps d’interaction, la rendant ainsi adaptée à la pratique clinique courante. D’autres études pourraient incorporer la volumétrie afin de déterminer des marqueurs biologiques de maladie hépatique basés sur le volume tels que la présence de stéatose, de fer, ou encore la mesure de fibrose par unité de volume.The liver is a vital abdominal organ known for its remarkable regenerative capacity and fundamental role in organism viability. Assessment of liver volume is an important tool which physicians use as a biomarker of disease severity. Liver volumetry is clinically indicated prior to major hepatectomy, portal vein embolization and transplantation. The most popular method to determine liver volume from computed tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI) examinations involves contouring the liver on consecutive imaging slices, a process called “segmentation”. Segmentation can be performed either manually or in an automated fashion. We present the design concept and validation strategy for an innovative semiautomated liver segmentation method developed at our institution. Our method represents a model-based approach using variational shape interpolation and Laplacian mesh optimization techniques. It is independent of training data, requires limited user interactions and is robust to a variety of pathological cases. Further, it was designed for compatibility with both CT and MRI examinations. We evaluated the repeatability, agreement and efficiency of our semiautomated method in two retrospective cross-sectional studies. The results of our validation studies suggest that semiautomated liver segmentation can provide strong agreement and repeatability when compared to manual segmentation. Further, segmentation automation significantly shortens interaction time, thus making it suitable for daily clinical practice. Future studies may incorporate liver volumetry to determine volume-averaged biomarkers of liver disease, such as such as fat, iron or fibrosis measurements per unit volume. Segmental volumetry could also be assessed based on subsegmentation of vascular anatomy

Artificial intelligence in cancer imaging: Clinical challenges and applications

Judgement, as one of the core tenets of medicine, relies upon the integration of multilayered data with nuanced decision making. Cancer offers a unique context for medical decisions given not only its variegated forms with evolution of disease but also the need to take into account the individual condition of patients, their ability to receive treatment, and their responses to treatment. Challenges remain in the accurate detection, characterization, and monitoring of cancers despite improved technologies. Radiographic assessment of disease most commonly relies upon visual evaluations, the interpretations of which may be augmented by advanced computational analyses. In particular, artificial intelligence (AI) promises to make great strides in the qualitative interpretation of cancer imaging by expert clinicians, including volumetric delineation of tumors over time, extrapolation of the tumor genotype and biological course from its radiographic phenotype, prediction of clinical outcome, and assessment of the impact of disease and treatment on adjacent organs. AI may automate processes in the initial interpretation of images and shift the clinical workflow of radiographic detection, management decisions on whether or not to administer an intervention, and subsequent observation to a yet to be envisioned paradigm. Here, the authors review the current state of AI as applied to medical imaging of cancer and describe advances in 4 tumor types (lung, brain, breast, and prostate) to illustrate how common clinical problems are being addressed. Although most studies evaluating AI applications in oncology to date have not been vigorously validated for reproducibility and generalizability, the results do highlight increasingly concerted efforts in pushing AI technology to clinical use and to impact future directions in cancer care

AI-basierte volumetrische Analyse der Lebermetastasenlast bei Patienten mit neuroendokrinen Neoplasmen (NEN)

Background: Quantification of liver tumor load in patients with liver metastases from neuroendocrine neoplasms is essential for therapeutic management. However, accurate measurement of three-dimensional (3D) volumes is time-consuming and difficult to achieve. Even though the common criteria for assessing treatment response have simplified the measurement of liver metastases, the workload of following up patients with neuroendocrine liver metastases (NELMs) remains heavy for radiologists due to their increased morbidity and prolonged survival. Among the many imaging methods, gadoxetic acid (Gd-EOB)-enhanced magnetic resonance imaging (MRI) has shown the highest accuracy. Methods: 3D-volumetric segmentation of NELM and livers were manually performed in 278 Gd-EOB MRI scans from 118 patients. Eighty percent (222 scans) of them were randomly divided into training datasets and the other 20% (56 scans) were internal validation datasets. An additional 33 patients from a different time period, who underwent Gd-EOB MRI at both baseline and 12-month follow-up examinations, were collected for external and clinical validation (n = 66). Model measurement results (NELM volume; hepatic tumor load (HTL)) and the respective absolute (ΔabsNELM; ΔabsHTL) and relative changes (ΔrelNELM; ΔrelHTL) for baseline and follow-up-imaging were used and correlated with multidisciplinary cancer conferences (MCC) decisions (treatment success/failure). Three readers manually segmented MRI images of each slice, blinded to clinical data and independently. All images were reviewed by another senior radiologist. Results: The model’s performance showed high accuracy between NELM and liver in both internal and external validation (Matthew’s correlation coefficient (ϕ): 0.76/0.95, 0.80/0.96, respectively). And in internal validation dataset, the group with higher NELM volume (> 16.17 cm3) showed higher ϕ than the group with lower NELM volume (ϕ = 0.80 vs. 0.71; p = 0.0025). In the external validation dataset, all response variables (∆absNELM; ∆absHTL; ∆relNELM; ∆relHTL) reflected significant differences across MCC decision groups (all p < 0.001). The AI model correctly detected the response trend based on ∆relNELM and ∆relHTL in all the 33 MCC patients and showed the optimal discrimination between treatment success and failure at +56.88% and +57.73%, respectively (AUC: 1.000; P < 0.001). Conclusions: The created AI-based segmentation model performed well in the three-dimensional quantification of NELMs and HTL in Gd-EOB-MRI. Moreover, the model showed good agreement with the evaluation of treatment response of the MCC’s decision.Hintergrund: Die Quantifizierung der Lebertumorlast bei Patienten mit Lebermetastasen von neuroendokrinen Neoplasien ist für die Behandlung unerlässlich. Eine genaue Messung des dreidimensionalen (3D) Volumens ist jedoch zeitaufwändig und schwer zu erreichen. Obwohl standardisierte Kriterien für die Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung die Messung von Lebermetastasen vereinfacht haben, bleibt die Arbeitsbelastung für Radiologen bei der Nachbeobachtung von Patienten mit neuroendokrinen Lebermetastasen (NELMs) aufgrund der höheren Fallzahlen durch erhöhte Morbidität und verlängerter Überlebenszeit hoch. Unter den zahlreichen bildgebenden Verfahren hat die Gadoxetsäure (Gd-EOB)-verstärkte Magnetresonanztomographie (MRT) die höchste Genauigkeit gezeigt. Methoden: Manuelle 3D-Segmentierungen von NELM und Lebern wurden in 278 Gd-EOB-MRT-Scans von 118 Patienten durchgeführt. 80% (222 Scans) davon wurden nach dem Zufallsprinzip in den Trainingsdatensatz eingeteilt, die übrigen 20% (56 Scans) waren interne Validierungsdatensätze. Zur externen und klinischen Validierung (n = 66) wurden weitere 33 Patienten aus einer späteren Zeitspanne des Multidisziplinäre Krebskonferenzen (MCC) erfasst, welche sich sowohl bei der Erstuntersuchung als auch bei der Nachuntersuchung nach 12 Monaten einer Gd-EOB-MRT unterzogen hatten. Die Messergebnisse des Modells (NELM-Volumen; hepatische Tumorlast (HTL)) mit den entsprechenden absoluten (ΔabsNELM; ΔabsHTL) und relativen Veränderungen (ΔrelNELM; ΔrelHTL) bei der Erstuntersuchung und der Nachuntersuchung wurden zum Vergleich mit MCC-Entscheidungen (Behandlungserfolg/-versagen) herangezogen. Drei Leser segmentierten die MRT-Bilder jeder Schicht manuell, geblindet und unabhängig. Alle Bilder wurden von einem weiteren Radiologen überprüft. Ergebnisse: Die Leistung des Modells zeigte sowohl bei der internen als auch bei der externen Validierung eine hohe Genauigkeit zwischen NELM und Leber (Matthew's Korrelationskoeffizient (ϕ): 0,76/0,95 bzw. 0,80/0,96). Und im internen Validierungsdatensatz zeigte die Gruppe mit höherem NELM-Volumen (> 16,17 cm3) einen höheren ϕ als die Gruppe mit geringerem NELM-Volumen (ϕ = 0,80 vs. 0,71; p = 0,0025). Im externen Validierungsdatensatz wiesen alle Antwortvariablen (∆absNELM; ∆absHTL; ∆relNELM; ∆relHTL) signifikante Unterschiede zwischen den MCC-Entscheidungsgruppen auf (alle p < 0,001). Das KI-Modell erkannte das Therapieansprechen auf der Grundlage von ∆relNELM und ∆relHTL bei allen 33 MCC-Patienten korrekt und zeigte bei +56,88% bzw. +57,73% eine optimale Unterscheidung zwischen Behandlungserfolg und -versagen (AUC: 1,000; P < 0,001). Schlussfolgerungen: Das Modell zeigte eine hohe Genauigkeit bei der dreidimensionalen Quantifizierung des NELMs-Volumens und der HTL in der Gd-EOB-MRT. Darüber hinaus zeigte das Modell eine gute Übereinstimmung bei der Bewertung des Ansprechens auf die Behandlung mit der Entscheidung des Tumorboards

Optimizing Working Space in Laparoscopy: Studies in a porcine model

__Abstract__ Adequate working space is essential for safe and effective laparoscopic surgery. However, the factors that determine working space have not been sufficiently studied. Working space can be very limited, especially in children. A literature review was undertaken to search for factors that can be influenced to increase working space in laparoscopy

Quantitative imaging in radiation oncology

Artificially intelligent eyes, built on machine and deep learning technologies, can empower our capability of analysing patients’ images. By revealing information invisible at our eyes, we can build decision aids that help our clinicians to provide more effective treatment, while reducing side effects. The power of these decision aids is to be based on patient tumour biologically unique properties, referred to as biomarkers. To fully translate this technology into the clinic we need to overcome barriers related to the reliability of image-derived biomarkers, trustiness in AI algorithms and privacy-related issues that hamper the validation of the biomarkers. This thesis developed methodologies to solve the presented issues, defining a road map for the responsible usage of quantitative imaging into the clinic as decision support system for better patient care

Experimental imaging of asthma progression and therapeutic response in mouse lung models

Asthma ist eine Erkrankung die das komplette Immunsystems involviert, ein System so komplex, dass es sich nur unzureichend in-vitro studieren lässt. Daher haben sich Mausmodelle als ein unverzichtbares Werkzeug in der präklinischen Asthmaforschung etabliert. Da es sich weiterhin bei Asthma um eine Erkrankung handelt, die durch eine schnelle Änderung der Symptome gekennzeichnet ist, wäre longitudinale vorzugsweise nicht-invasive Bildgebung, insbesondere bei der Entwicklung und Bewertung neuer Therapiekonzepte von großem Interesse. Nachteilig hingegen ist, dass die Darstellung der Mauslunge in der Praxis auf Grund der Größe des Organs und, im Falle einer in vivo Bildgebung, durch die Bewegung des Brustkorbes sich als äußerst schwierig herausstellt. Die Vielzahl der Luft-Gewebe-Grenzflächen erzeugt starke Streuung in der optischen Bildgebung, der große Hohlraum der Lunge verursacht Suszeptibilitätsartefakte bei der MRT und die Rippen erschweren eine Ultraschallbildgebung. Aus diesen Gründen besteht ein großer Bedarf an neuen Bildgebungsverfahren, um die durch Asthma verursachten anatomischen, funktionalen und molekularen Veränderungen darstellen zu können. Um die Schwierigkeiten in der Lungenbildgebung bei Mäusen zu umgehen, habe ich mich auf drei wesentliche Bildgebungsstrategien fokussiert: A) anatomische Bildgebung durch “inline free propagation phase contrast computed tomography”, B) direkte Messung der Lungenfunktion durch “low dose planar cinematic x-ray imaging” und C) funktionale Bildgebung mit Hilfe der „near infrared fluorescence imaging“ in Kombination mit Antikörpern, die mit einem Fluoreszenzfarbstoff markiert wurden, oder “smart probes”, die in Gegenwart von Entzündungen aktiviert werden. Durch die Anwendung von “phase contrast computed tomography” für die anatomische Bildgebung war ich in der Lage morphologische Veränderung des Lungengewebes zu quantifizieren, indem ich lokal das Verhältnis zwischen Weichgewebe und Luft, das Zusammenziehen der Luftwege sowie das Anschwellen der Bronchialwände im asthmatischen Lungengewebe ausgewertet habe. Diese Parameter erlaubten es zwischen Mäusen von Asthmamodellen unterschiedlicher Schweregrade, therapierten und gesunden Mäusen zu unterscheiden. Zusätzlich ermöglichte diese Technik die Darstellung intra-tracheal applizierter Bariumsulfat markierter Makrophagen im Lungengewebe. Dies stellt meines Wissens die erste Kombination einer funktionalisierten Kontrastierung und hochauflösender Lungenbildgebung mittels CT unter in vivo ähnlichen Bedingungen dar. Um diese Ergebnisse mit dem Grad der asthmabedingten Kurzatmigkeit zu korrelieren, habe ich eine einfache und verlässige Methode entwickelt die es, basierend auf 2D Röntgen-videos niedriger Röntgendosis (~6,5mGy) erlaubt, in narkotisierten Mäusen die Lungenfunktion zu bewerten. Mit Hilfe dieser neuen Methode gelang es mir charakteristische Unterschiede in der Lungenfunktion von asthmatischen, therapierten und gesunden Mäusen in vivo über die Zeit nachzuweisen, und diese Resultate mit den Ergebnissen von CT und Histologie zu korrelieren. Das Verfahren wird derzeit von mir für die Anwendung an frei beweglichen und nicht narkotisierten Mäusen weiterentwickelt. Dies sollte zu einer deutlichen Stressreduktion für die Maus bei der Untersuchung führen und somit, vor allem in Asthma, im Gegensatz zu etablierten Verfahren wie Plethysmographie, die Erhebung validerer Messdaten erlauben. Mit Hilfe von „near infrared fluorescence imaging“ konnten wir in vivo und longitudinal erfolgreich verschiedene durch Asthma ausgelöste molekulare Veränderungen in der Mauslunge verfolgen. Erstens erlaubte die Verwendung einer neuen Polyglyzerol Probe mit dendritischer Struktur (MN2012) die spezifisch an Selektine bindet, die Darstellung der durch Asthma verursachten Entzündung der Lunge. Im Zuge dessen konnten wir nachweisen, dass sich MN2012  zur Darstellung von Enzymkinetiken bei Entzündungsreaktionen durch eine schnellere Kinetik und höher Spezifität als kommerziell erhältliche Proben auszeichnet. Zweitens haben wir gezeigt, dass in Kombination mit einem Fluoreszenz markiertem Antikörper gegen SiglecF, einem Antigen das hauptsächlich auf Eosinophilen exprimiert ist, Eosinophilie in asthmatischen Mäusen verfolgt und der Effekt einer Dexamethason Behandlung  ebenso dargestellt werden kann. Drittens konnten wir den Verbleib inhalierter fluoreszierender Nanopartikel in der Lunge der Maus in vivo untersuchen und dabei nachweisen, dass diese hauptsächlich von endogenen Makrophagen im Lungengewebe aufgenommen werden. Alle diese Techniken wurden gegeneinander und mittels histologischer Analyse und Fluoreszenzmikroskopie korreliert und validiert.  Zusammenfassend bilden die in meiner Dissertation entwickelten Lungenbildgebungsstrategien für Asthmamausmodelle eine Bildgebungsplattform, um sowohl spezifische Effekte in asthmatischen Mäusen unterschiedlichen Schweregrades als auch die Auswirkungen neuer Therapien abzubilden und im Detail zu untersuchen

Response evaluation during targeted therapy: early incorporation of imaging biomarkers

Smit, E.F. [Promotor]Hoekstra, O.S. [Promotor]Lubberink, M. [Copromotor