Neuroenhancement in Military Personnel::Conceptual and Methodological Promises and Challenges

Military personnel face harsh conditions that strain their physical and mental well-being, depleting resources necessary for sustained operational performance. Future operations will impose even greater demands on soldiers in austere environments with limited support, and new training and technological approaches are essential. This report highlights the progress in cognitive neuroenhancement research, exploring techniques such as neuromodulation and neurofeedback, and emphasizes the inherent challenges and future directions in the field of cognitive neuroenhancement for selection, training, operations, and recovery

Targeting the Brain in Brain-Computer Interfacing: The Effect of Transcranial Current Stimulation and Control of a Physical Effector on Performance and Electrophysiology Underlying Noninvasive Brain-Computer Interfaces

University of Minnesota Ph.D. dissertation. July 2017. Major: Biomedical Engineering. Advisor: Bin He. 1 computer file (PDF); vii, 123 pages.Brain-computer interfaces (BCIs) and neuromodulation technologies have recently begun to fulfill their promises of restoring function, improving rehabilitation, and enhancing abilities and learning. However, lengthy user training to achieve acceptable accuracy is a barrier to BCI acceptance and use by patients and the general population. Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a noninvasive neuromodulation technology whereby a low level of electrical current is injected into the brain to alter neural activity and has been found to improve motor learning and task performance. A barrier to optimizing behavioral effects of tDCS is that we do not yet understand how neural networks are affected by stimulation and how stimulation interacts with ongoing endogenous activity. The purpose of this dissertation was to elucidate strategies to improve BCI control by targeting the user through two approaches: 1. Subject control of a robotic arm to enhance user motivation and 2. tDCS application to improve behavioral outcomes and alter networks underlying sensorimotor rhythm-based BCI performance. The primary results illustrate that targeted tDCS of the motor network interacts with task specific neural activity to improve BCI performance and alter neural electrophysiology. This effect on neural activity extended across the task network, beyond the area of direct stimulation, and altered connectivity unilaterally and bilaterally between frontal and parietal cortical regions. These findings suggest targeted neuromodulation interacts with endogenous neural activity and can be used to improve motor-cognitive task performance

Effets de la stimulation électrique transcrânienne à courant alternatif sur les régions sensorimotrices

Thèse de doctorat présentée en vue de l'obtention du doctorat en psychologie - recherche intervention, option neuropsychologie clinique (Ph.D)Les oscillations endogènes cérébrales sont associées à des fonctions cognitives spécifiques et jouent un rôle important dans la communication entre les différentes régions corticales et sous-corticales. Les rythmes alpha (8-12 Hz) et bêta (13-30 Hz) ont été observés de façon dominante dans les aires sensorimotrices, avec des moyennes de fréquence autour de 10 et 20 Hz, et jouent un rôle dans les fonctions motrices. Ces oscillations cérébrales peuvent être entrainées par une stimulation externe, notamment par la stimulation électrique transcrânienne par courant alternatif (SEtCA). Ainsi, la SEtCA de 10 et 20 Hz a un effet sur certaines mesures physiologiques comme l’excitabilité corticospinale et la puissance des oscillations via la stimulation magnétique transcrânienne (SMT) et l’électroencéphalogramme (EEG), respectivement. Toutefois, les effets post-stimulation sont variables et parfois incohérents. De plus, à ce jour, aucune étude n’a mesuré les effets physiologiques d’une stimulation bilatérale sensorimotrice tant sur l’activité locale que sur l’interaction entre les deux aires sensorimotrices. Les articles composant le présent ouvrage visent à explorer les effets post-stimulation de deux fréquences de stimulation, soit 10 Hz et 20 Hz, sur les régions sensorimotrices à l’aide d’un montage SEtCA bilatéral. Ce travail de recherche s’est effectué à travers une revue de la littérature ainsi que deux études avec des paramètres méthodologiques relativement similaires, mais avec des mesures différentes et complémentaires de SMT et d’EEG. L’article 1 sert d’assise à la pertinence de l’évaluation de la connectivité entre le cortex moteur et les différentes aires du cerveau. Cet excursus recense et décrit les différents protocoles de stimulation magnétique pairée qui ont été développés au cours des dernières années afin d’évaluer la connectivité effective entre les aires sensorimotrices du cerveau. L’article 2 montre que la SEtCA bilatérale à 10 Hz a permis de réduire l’excitabilité corticospinale via la SMT après la stimulation. La fréquence bêta de 20 Hz n’a cependant mené à aucun changement. De plus, la SEtCA n’a pas modulé de façon significative les mesures d’interaction entre les régions sensorimotrices, telles l’inhibition interhémisphérique et les mouvements miroirs physiologiques. Dans l’article 3, les résultats démontrent que la SEtCA bilatérale à 10 et 20 Hz appliquée sur les aires sensorimotrices peut modifier la puissance des oscillations alpha et bêta après la stimulation. Notons que les résultats étaient associés à une variabilité interindividuelle qui est également rapportée dans la littérature. Ces résultats peuvent avoir des implications dans la conception de protocoles visant à induire des changements persistants dans l'activité cérébrale.Endogenous brain oscillations are associated with specific cognitive functions and are known to have an important role in regimenting communication between cortical and subcortical areas. Alpha (8-12 Hz) and beta (13-30 Hz) rhythms have been observed predominantly in sensorimotor areas, with averages around 10 and 20 Hz, and are believed to play a role in motor functions. These cerebral oscillations can be entrained by external stimulation, in particular by transcranial alternating current stimulation (tACS). Thus, tACS has shown an impact on certain physiological measures such as corticospinal excitability and the power of oscillations via transcranial magnetic stimulation (TMS) and electroencephalogram (EEG), respectively. However, the after-effects are variable and incoherent. In addition, to date no study has measured the physiological effects of a bilateral sensorimotor stimulation montage on both local activity and the interaction between the two sensorimotor areas. Thus, the studies included in the present thesis aim to explore the after-effects of two stimulation frequencies, 10 Hz and 20 Hz, on sensorimotor regions using a bilateral montage. This research was carried out through a review of the literature as well as two methodological studies with relatively similar parameters, but using different and complementary measures of TMS and EEG. Article 1 provides a basis for the relevance of assessing the connectivity between the motor cortex and different areas of the brain. This excursus identifies and describes the different paired magnetic stimulation protocols that have been developed in recent years to assess the effective connectivity between sensorimotor areas of the brain. Study 2 shows that bilateral 10 Hz tACS significantly reduced corticospinal excitability via TMS after stimulation. However, the 20 Hz frequency did not lead to any change. In addition, tACS did not significantly modulate measures of interaction between sensorimotor regions, such as interhemispheric inhibition and physiological mirror movements. In study 3, the results failed to demonstrate reliably that bilateral tACS at 10 and 20 Hz administered over sensorimotor areas could modulate offline alpha and beta oscillations power at the stimulation site. Note that the results were associated with inter-individual variability, which is also reported in the literature. These findings may have implications for the design and implementation of future protocols aiming to induce sustained changes in brain activity

Towards Individualized Transcranial Electric Stimulation Therapy through Computer Simulation

Transkranielle Elektrostimulation (tES) beschreibt eine Gruppe von Hirnstimulationstechniken, die einen schwachen elektrischen Strom über zwei nicht-invasiv am Kopf angebrachten Elektroden applizieren. Handelt es sich dabei um einen Gleichstrom, spricht man von transkranieller Gleichstromstimulation, auch tDCS abgekürzt. Die allgemeine Zielstellung aller Hirnstimulationstechniken ist Hirnfunktion durch ein Verstärken oder Dämpfen von Hirnaktivität zu beeinflussen. Unter den Stimulationstechniken wird die transkranielle Gleichstromstimulation als ein adjuvantes Werkzeug zur Unterstützung der mikroskopischen Reorganisation des Gehirnes in Folge von Lernprozessen und besonders der Rehabilitationstherapie nach einem Schlaganfall untersucht. Aktuelle Herausforderungen dieser Forschung sind eine hohe Variabilität im erreichten Stimulationseffekt zwischen den Probanden sowie ein unvollständiges Verständnis des Zusammenspiels der der Stimulation zugrundeliegenden Mechanismen. Als Schlüsselkomponente für das Verständnis der Stimulationsmechanismen wird das zwischen den Elektroden im Kopf des Probanden aufgebaute elektrische Feld erachtet. Einem grundlegenden Konzept folgend wird angenommen, dass Hirnareale, die einer größeren elektrischen Feldstärke ausgesetzt sind, ebenso einen höheren Stimulationseffekt erfahren. Damit kommt der Positionierung der Elektroden eine entscheidende Rolle für die Stimulation zu. Allerdings verteilt sich das elektrische Feld wegen des heterogenen elektrischen Leitfähigkeitsprofil des menschlichen Kopfes nicht uniform im Gehirn der Probanden. Außerdem ist das Verteilungsmuster auf Grund anatomischer Unterschiede zwischen den Probanden verschieden. Die triviale Abschätzung der Ausbreitung des elektrischen Feldes anhand der bloßen Position der Stimulationselektroden ist daher nicht ausreichend genau für eine zielgerichtete Stimulation. Computerbasierte, biophysikalische Simulationen der transkraniellen Elektrostimulation ermöglichen die individuelle Approximation des Verteilungsmusters des elektrischen Feldes in Probanden basierend auf deren medizinischen Bildgebungsdaten. Sie werden daher zunehmend verwendet, um tDCS-Anwendungen zu planen und verifizieren, und stellen ein wesentliches Hilfswerkzeug auf dem Weg zu individualisierter Schlaganfall-Rehabilitationstherapie dar. Softwaresysteme, die den dahinterstehenden individualisierten Verarbeitungsprozess erleichtern und für ein breites Feld an Forschern zugänglich machen, wurden in den vergangenen Jahren für den Anwendungsfall in gesunden Erwachsenen entwickelt. Jedoch bleibt die Simulation von Patienten mit krankhaftem Hirngewebe und strukturzerstörenden Läsionen eine nicht-triviale Aufgabe. Daher befasst sich das hier vorgestellte Projekt mit dem Aufbau und der praktischen Anwendung eines Arbeitsablaufes zur Simulation transkranieller Elektrostimulation. Dabei stand die Anforderung im Vordergrund medizinische Bildgebungsdaten insbesondere neurologischer Patienten mit krankhaft verändertem Hirngewebe verarbeiten zu können. Der grundlegende Arbeitsablauf zur Simulation wurde zunächst für gesunde Erwachsene entworfen und validiert. Dies umfasste die Zusammenstellung medizinischer Bildverarbeitungsalgorithmen zu einer umfangreichen Verarbeitungskette, um elektrisch relevante Strukturen in den Magnetresonanztomographiebildern des Kopfes und des Oberkörpers der Probanden zu identifizieren und zu extrahieren. Die identifizierten Strukturen mussten in Computermodelle überführt werden und das zugrundeliegende, physikalische Problem der elektrischen Volumenleitung in biologischen Geweben mit Hilfe numerischer Simulation gelöst werden. Im Verlauf des normalen Alterns ist das Gehirn strukturellen Veränderungen unterworfen, unter denen ein Verlust des Hirnvolumens sowie die Ausbildung mikroskopischer Veränderungen seiner Nervenfaserstruktur die Bedeutendsten sind. In einem zweiten Schritt wurde der Arbeitsablauf daher erweitert, um diese Phänomene des normalen Alterns zu berücksichtigen. Die vordergründige Herausforderung in diesem Teilprojekt war die biophysikalische Modellierung der veränderten Hirnmikrostruktur, da die resultierenden Veränderungen im Leitfähigkeitsprofil des Gehirns bisher noch nicht in der Literatur quantifiziert wurden. Die Erweiterung des Simulationsablauf zeichnete sich vorrangig dadurch aus, dass mit unsicheren elektrischen Leitfähigkeitswerten gearbeitet werden konnte. Damit war es möglich den Einfluss der ungenau bestimmbaren elektrischen Leitfähigkeit der verschiedenen biologischen Strukturen des menschlichen Kopfes auf das elektrische Feld zu ermitteln. In einer Simulationsstudie, in der Bilddaten von 88 Probanden einflossen, wurde die Auswirkung der veränderten Hirnfaserstruktur auf das elektrische Feld dann systematisch untersucht. Es wurde festgestellt, dass sich diese Gewebsveränderungen hochgradig lokal und im Allgemeinen gering auswirken. Schließlich wurden in einem dritten Schritt Simulationen für Schlaganfallpatienten durchgeführt. Ihre großen, strukturzerstörenden Läsionen wurden dabei mit einem höheren Detailgrad als in bisherigen Arbeiten modelliert und physikalisch abermals mit unsicheren Leitfähigkeiten gearbeitet, was zu unsicheren elektrischen Feldabschätzungen führte. Es wurden individuell berechnete elektrische Felddaten mit der Hirnaktivierung von 18 Patienten in Verbindung gesetzt, unter Berücksichtigung der inhärenten Unsicherheit in der Bestimmung der elektrischen Felder. Das Ziel war zu ergründen, ob die Hirnstimulation einen positiven Einfluss auf die Hirnaktivität der Patienten im Kontext von Rehabilitationstherapie ausüben und so die Neuorganisierung des Gehirns nach einem Schlaganfall unterstützen kann. Während ein schwacher Zusammenhang hergestellt werden konnte, sind weitere Untersuchungen nötig, um diese Frage abschließend zu klären.:Kurzfassung Abstract Contents 1 Overview 2 Anatomical structures in magnetic resonance images 2 Anatomical structures in magnetic resonance images 2.1 Neuroanatomy 2.2 Magnetic resonance imaging 2.3 Segmentation of MR images 2.4 Image morphology 2.5 Summary 3 Magnetic resonance image processing pipeline 3.1 Introduction to human body modeling 3.2 Description of the processing pipeline 3.3 Intermediate and final outcomes in two subjects 3.4 Discussion, limitations & future work 3.5 Conclusion 4 Numerical simulation of transcranial electric stimulation 4.1 Electrostatic foundations 4.2 Discretization of electrostatic quantities 4.3 The numeric solution process 4.4 Spatial discretization by volume meshing 4.5 Summary 5 Simulation workflow 5.1 Overview of tES simulation pipelines 5.2 My implementation of a tES simulation workflow 5.3 Verification & application examples 5.4 Discussion & Conclusion 6 Transcranial direct current stimulation in the aging brain 6.1 Handling age-related brain changes in tES simulations 6.2 Procedure of the simulation study 6.3 Results of the uncertainty analysis 6.4 Findings, limitations and discussion 7 Transcranial direct current stimulation in stroke patients 7.1 Bridging the gap between simulated electric fields and brain activation in stroke patients 7.2 Methodology for relating simulated electric fields to functional MRI data 7.3 Evaluation of the simulation study and correlation analysis 7.4 Discussion & Conclusion 8 Outlooks for simulations of transcranial electric stimulation List of Figures List of Tables Glossary of Neuroscience Terms Glossary of Technical Terms BibliographyTranscranial electric current stimulation (tES) denotes a group of brain stimulation techniques that apply a weak electric current over two or more non-invasively, head-mounted electrodes. When employing a direct-current, this method is denoted transcranial direct current stimulation (tDCS). The general aim of all tES techniques is the modulation of brain function by an up- or downregulation of brain activity. Among these, transcranial direct current stimulation is investigated as an adjuvant tool to promote processes of the microscopic reorganization of the brain as a consequence of learning and, more specifically, rehabilitation therapy after a stroke. Current challenges of this research are a high variability in the achieved stimulation effects across subjects and an incomplete understanding of the interplay between its underlying mechanisms. A key component to understanding the stimulation mechanism is considered the electric field, which is exerted by the electrodes and distributes in the subjects' heads. A principle concept assumes that brain areas exposed to a higher electric field strength likewise experience a higher stimulation. This attributes the positioning of the electrodes a decisive role for the stimulation. However, the electric field distributes non-uniformly across subjects' brains due to the heterogeneous electrical conductivity profile of the human head. Moreover, the distribution pattern is variable between subjects due to their individual anatomy. A trivial estimation of the distribution of the electric field solely based on the position of the stimulating electrodes is, therefore, not precise enough for a well-targeted stimulation. Computer-based biophysical simulations of transcranial electric stimulation enable the individual approximation of the distribution pattern of the electric field in subjects based on their medical imaging data. They are, thus, increasingly employed for the planning and verification of tDCS applications and constitute an essential tool on the way to individualized stroke rehabilitation therapy. Software pipelines facilitating the underlying individualized processing for a wide range of researchers have been developed for use in healthy adults over the past years, but, to date, the simulation of patients with abnormal brain tissue and structure disrupting lesions remains a non-trivial task. Therefore, the presented project was dedicated to establishing and practically applying a tES simulation workflow. The processing of medical imaging data of neurological patients with abnormal brain tissue was a central requirement in this process. The basic simulation workflow was first designed and validated for the simulation of healthy adults. This comprised compiling medical image processing algorithms into a comprehensive workflow to identify and extract electrically relevant physiological structures of the human head and upper torso from magnetic resonance images. The identified structures had to be converted to computational models. The underlying physical problem of electric volume conduction in biological tissue was solved by means of numeric simulation. Over the course of normal aging, the brain is subjected to structural alterations, among which a loss of brain volume and the development of microscopic alterations of its fiber structure are the most relevant. In a second step, the workflow was, thus, extended to incorporate these phenomena of normal aging. The main challenge in this subproject was the biophysical modeling of the altered brain microstructure as the resulting alterations to the conductivity profile of the brain were so far not quantified in the literature. Therefore, the augmentation of the workflow most notably included the modeling of uncertain electrical properties. With this, the influence of the uncertain electrical conductivity of the biological structures of the human head on the electric field could be assessed. In a simulation study, including imaging data of 88 subjects, the influence of the altered brain fiber structure on the electric field was then systematically investigated. These tissue alterations were found to exhibit a highly localized and generally low impact. Finally, in a third step, tDCS simulations of stroke patients were conducted. Their large, structure-disrupting lesions were modeled in a more detailed manner than in previous stroke simulation studies, and they were physically, again, modeled by uncertain electrical conductivity resulting in uncertain electric field estimates. Individually simulated electric fields were related to the brain activation of 18 patients, considering the inherently uncertain electric field estimations. The goal was to clarify whether the stimulation exerts a positive influence on brain function in the context of rehabilitation therapy supporting brain reorganization following a stroke. While a weak correlation could be established, further investigation will be necessary to answer that research question.:Kurzfassung Abstract Contents 1 Overview 2 Anatomical structures in magnetic resonance images 2 Anatomical structures in magnetic resonance images 2.1 Neuroanatomy 2.2 Magnetic resonance imaging 2.3 Segmentation of MR images 2.4 Image morphology 2.5 Summary 3 Magnetic resonance image processing pipeline 3.1 Introduction to human body modeling 3.2 Description of the processing pipeline 3.3 Intermediate and final outcomes in two subjects 3.4 Discussion, limitations & future work 3.5 Conclusion 4 Numerical simulation of transcranial electric stimulation 4.1 Electrostatic foundations 4.2 Discretization of electrostatic quantities 4.3 The numeric solution process 4.4 Spatial discretization by volume meshing 4.5 Summary 5 Simulation workflow 5.1 Overview of tES simulation pipelines 5.2 My implementation of a tES simulation workflow 5.3 Verification & application examples 5.4 Discussion & Conclusion 6 Transcranial direct current stimulation in the aging brain 6.1 Handling age-related brain changes in tES simulations 6.2 Procedure of the simulation study 6.3 Results of the uncertainty analysis 6.4 Findings, limitations and discussion 7 Transcranial direct current stimulation in stroke patients 7.1 Bridging the gap between simulated electric fields and brain activation in stroke patients 7.2 Methodology for relating simulated electric fields to functional MRI data 7.3 Evaluation of the simulation study and correlation analysis 7.4 Discussion & Conclusion 8 Outlooks for simulations of transcranial electric stimulation List of Figures List of Tables Glossary of Neuroscience Terms Glossary of Technical Terms Bibliograph

Optimizing the neuroplastic effects of cathodal transcranial direct current stimulation over the primary motor cortex and transferability to prefrontal cortex

Die Behandlungsmöglichkeiten neurologischer und neuropsychiatrischer Erkrankungen haben sich in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert, sind aber immer noch eingeschränkt. Eine Dysregulation oder Störung der Neuroplastizität ist bei vielen psychischen und Hirnfunktionsstörungen beteiligt. Hier sind nicht-invasive Hirnstimulationstechniken relevant, die die Plastizität des Gehirns modulieren, ohne die physische Integrität des Schädels zu beeinträchtigen. Eine davon, die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS), hat in mehreren klinischen Pilotstudien vielversprechende Ergebnisse zur Verminderung von Symptomen auf der Grundlage von Störungen des Zentralnervensystems gezeigt. Diese Effekte sind jedoch häufig moderat, zeigen eine nichtlineare Dosisabhängigkeit und eine interindividuelle Variabilität. Um die Wirksamkeit dieses Verfahrens zu verbessern, sind länger anhaltende und homogenere Effekte erforderlich. Dies erfordert neuartige, verbesserte Interventionsstrategien. Darüber hinaus wurden die neuromodulatorischen Wirkungen von tDCS auf den primären motorischen Kortex bisher weitgehend als Grundlage für die Anwendung dieser Intervention auf andere Hirnregionen herangezogen, während eine direkte Untersuchung der physiologischen Wirkungen von tDCS auf nichtmotorische Regionen weitgehend fehlt. Die Arbeit zielt darauf ab, diese Herausforderungen durch den Einsatz innovativer neurophysiologischer und mathematischer Techniken anzugehen, um die Wirksamkeit des kathodalen tDCS über dem primären motorischen Kortex zu verbessern, aber auch die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf den präfrontalen Kortex zu untersuchen. Zu diesem Zweck titrierten wir im ersten Schritt systematisch kathodale tDCS-Parameter für das humane motorische Kortexmodell mit unterschiedlichen Intensitäten (1, 2 und 3 mA) und Stimulationsdauern (15, 20 und 30 min). Die Ergebnisse zeigten intensitätsabhängige nichtlineare Effekte, bei denen die Stimulation mit 1 mA eine signifikante Verringerung der Amplitude der motorisch evozierten Potentiale (MEP) induzierte, während die Stimulation mit 2 mA zu einer signifikanten Erhöhung der kortikospinalen Erregbarkeit führte. Protokolle mit höherer Stimulationsintensität (insbesondere Stimulation mit 3 mA) induzierten erneut eine signifikante Verringerung der Erregbarkeit, die etwa eineinhalb Stunden nach der Stimulation andauerte, und waren daher effizienter als die anderen Protokolle. Im zweiten Schritt haben wir untersucht, ob wiederholte tDCS-Protokolle mit unterschiedlichen Intervallen die Nacheffekte verlängern können. Wir verglichen die Auswirkungen von Einzelinterventionen mit konventioneller (1 mA für 15 Minuten) und optimierter kathodaler tDCS (3 mA für 20 Minuten) mit den Auswirkungen einer wiederholten Anwendung in Intervallen von 20 Minuten und 24 Stunden auf die Erregbarkeit des primären motorischen Kortex, basierend auf tierexperimentellen Befunden, dass kurze, aber nicht lange Intervalle zwischen einzelnen Interventionen eine langanhaltende Plastizität erzeugen. Die Ergebnisse zeigten, dass die Dauer der Nacheffekte wiederholter konventioneller und optimierter Protokolle mit kurzen Intervallen im Vergleich zu den jeweiligen Einzelinterventionsprotokollen nahezu unverändert blieb. Für das lange Intervall (24 h) veränderte die Stimulation mit dem herkömmlichen Protokoll die jeweiligen Nachwirkungen nicht signifikant, während sie die Wirksamkeit des optimierten Protokolls im Vergleich zu den jeweiligen Einzelinterventionen verringerte. Ein wichtiges Ergebnis der ersten Studie waren die beobachteten nichtlinearen intensitätsabhängigen Effekte von tDCS, die eine Erklärung für teilweise heterogene Ergebnisse der kathodalen Stimulation bieten können, allerdings hinsichtlich ihrer neurophysiologischen Grundlagen bisher nur unzureichend untersucht waren. Im dritten Schritt haben wir daher die zugrunde liegenden Mechanismen dieser nonlinearen Effekte untersucht. Da tDCS eine NMDA-Rezeptor-abhängige Neuroplastizität erzeugt, die Kalzium-abhängig ist, kann eine solche Nichtlinearität möglicherweise durch unterschiedliche durch die Intervention induzierte Kalziumkonzentrationen erklärt werden, die die Richtung der Plastizität steuern. Wir verabreichten daher den Kalziumkanalblocker Flunarizin in niedrigen (2,5 mg), mittleren (5 mg) oder hohen (10 mg) Dosierungen vor der kathodalen tDCS des motorischen Kortex mit 3 mA für 20 Minuten. Die Ergebnisse zeigten, dass die durch kathodale tDCS hoher Intensität induzierten inhibitorischen Nachwirkungen bei niedrigen, mittleren bzw. hohen Dosierungen eines Kalziumblockers nicht verändert, verringert oder in eine Erregbarkeitserhöhung modifiziert wurden, was die Kalzium-abhängige Direktionalität von tDCS-induzierter Neuroplastizität bestätigt. Das Ergebnis der ersten und zweiten Studie zeigten eine relevante interindividuelle Variabilität der tDCS-Effekte, die eine weitere Quelle für die begrenzte Wirksamkeit dieser Intervention sein könnte. Jüngste In-vivo-Experimente und Computerstudien am Menschen zeigten, dass das tDCS-induzierte elektrische Feld (EF) stark von der individuellen Anatomie des Gehirns und den Leitfähigkeitseigenschaften des Gewebes abhängt. Die EF-Variabilität könnte daher ein wichtiger Faktor für heterogene Ergebnisse der tDCS sein. Im vierten Schritt, basierend auf neurophysiologischen Daten, die in früheren Studien unserer Gruppe erhoben wurden, die tDCS-induzierte MEP- (induziert durch transkranielle Magnetstimulation (TMS)) und zerebrale Blutfluss-Veränderungen (CBF; gemessen durch funktionelle Magnetresonanztomographie (MRT) über arterielles Spin-Labelling) erfaßten, untersuchten wir den Zusammenhang zwischen einzelnen anatomischen Faktoren, tDCS-induziertem EF und den jeweiligen physiologischen Parametern auf der Ebene des Individuums. Zu diesem Zweck wurde für jeden Teilnehmer ein MRT-basiertes realistisches Kopfmodell entworfen, um 1) anatomische Faktoren zu berechnen und 2) die tDCS- und TMS-induzierten elektrischen Felder (EF) zu simulieren. Anschließend untersuchten wir auf regionaler Ebene, welche einzelnen anatomischen Faktoren die simulierten EFs erklären. Schließlich untersuchten wir, welche spezifischen anatomischen und / oder EF-Faktoren die neurophysiologischen Ergebnisse der tDCS vorhersagten. Die Ergebnisse zeigten, dass von den untersuchten anatomischen Faktoren höhere EF-Werte mit einem geringeren Abstand zwischen Elektrode und Kortex (ECD) und einer geringeren Dicke des Liquor cerebrospinalis (CSF) verbunden waren. Zusätzlich waren CSF-Dicke und ECD negativ korreliert, während EFs positiv mit tDCS-induzierten physiologischen Veränderungen korreliert waren. Schließlich untersuchten wir im fünften Schritt die Übertragbarkeit der durch kathodale tDCS induzierten Neuroplastizität vom motorischen auf den präfrontalen Kortex. Die neurophysiologischen Wirkungen von tDCS auf den primärmotorischen Kortex wurden bereits in einer vielzahl von Studien untersucht. Viel weniger ist jedoch hinsichtlich physiologischer Effekte der tDCS auf nichtmotorische Bereiche wie den präfrontalen Kortex bekannt, der eine wichtige Basis für vielfältige kognitive Funktionen darstellt und dessen Dysfunktionen an neuropsychiatrischen Störungen beteiligt sind. Zu diesem Zweck wurde kathodale tDCS mit niedrigen, mittleren und hohen Dosierungen oder eine Placebo-Stimulation über dem primärmotorischen und dorsolateralen präfrontalen Kortex appliziert. Die Nacheffekte der tDCS wurden mittels TMS-Elektroenzephalographie (EEG) und TMS-MEP auf regionaler Ebene für die Ergebnisparameter TMS-evozierte Potentiale (TEP), TMS-evozierte Oszillationen und MEP-Amplitudenänderungen bewertet. Die Ergebnisse zeigten eine dosisabhängige nichtlineare neurophysiologische Wirkung der tDCS über dem motorischen Kortex, die nicht vollständig auf die Ergebnisse der tDCS über dem präfrontalen tDCS übertragbar war. Niedrige und hohe Dosierungen der tDCS über dem motorischen Kortex reduzierten frühe positive TEP-Peaks und MEP-Amplituden, während eine Erhöhung der Amplituden dieser Potentiale für primärmotorische tDCS mit mittlerer Dosierung beobachtet wurde. Im Gegensatz dazu reduzierte präfrontale tDCS mit niedriger, mittlerer und hoher Dosierung die frühen positiven TEP-Amplituden gleichermaßen. Darüber hinaus wurden für beide kortikalen Bereiche keine tDCS-induzierten neuromodulatorischen Effekte auf späte TEP-Amplituden (mit Ausnahme präfrontaler tDCS mit niedriger Dosierung) oder TMS-evozierte Oszillationen beobachtet. Zusammengenommen hat diese Arbeit unter Verwendung innovativer neurophysiologischer, Computergestützter und bildgebender Verfahren wichtige Aspekte in Bezug auf tDCS-induzierte neuroplastische Effekte untersucht, und liefert neue Erkenntnisse für zukünftige Anwendungen von tDCS in Grundlagen- und klinischen Studien.Major advances have been made in treatment of neurological and neuropsychiatric disorders; they have however still significant limitations. A vast body of evidence shows a dysregulation or disruption of neuroplasticity in mental and brain disorders. Here, non-invasive brain stimulation techniques come into play, which modulate brain plasticity without disrupting the integrity of the skull. One of those, transcranial direct current stimulation (tDCS), has shown promising results in several pilot clinical studies to improve symptoms of central nervous system disorders; but, in general, effects are often moderate, show nonlinear dosage-dependency, and interindividual variability. For improving the efficacy of this tool, more sustained, and homogeneous effects are required. This requires novel, improved intervention strategies. In addition, neuromodulatory effects of tDCS over the primary motor cortex were largely taken as a template so far for the use of this intervention over other brain regions, whereas a direct exploration of the physiological effects of tDCS on non-motor regions is largely missing. The thesis aims to address these challenges, by utilizing advanced neurophysiological and computational techniques, aiming to improve the efficacy of cathodal tDCS over the primary motor cortex, but also to explore the transferability of the results to the prefrontal cortex. To this end, we at the first step systematically titrated cathodal tDCS parameters for the human motor cortex model with different intensities (1, 2, and 3mA) and durations (15, 20 and 30 min). The results revealed intensity-dependent nonlinear effects, in which stimulation with 1 mA induced a significant motor evoked potentials (MEP) amplitude diminution, while stimulation with 2 mA resulted in a significant corticospinal excitability enhancement. Protocols with higher stimulation intensity (specifically stimulation with 3 mA) induced again a significant excitability diminution lasting for about one and half hour after stimulation, and thus were more efficient than the other protocols. At the second step, we explored if repeated tDCS protocols with different intervals can prolong the after-effects. We compared the impact of single interventions of conventional (1mA for 15min) and optimized cathodal tDCS (3mA for 20min) with the effects of repeated application with intervals of 20 min and 24 hours on primary motor cortex excitability, based on the assumption derived from animal models that short, but not long intervals induce late phase plasticity. The results revealed that the duration of after-effects of repeated conventional and optimized protocols with short intervals remained nearly unchanged, as compared to the respective single intervention protocols. For the long interval (24 h), stimulation with the conventional protocol did not significantly alter respective after-effects, while it reduced the efficacy of the optimized protocol, as compared with respective single interventions. One important outcome of the first study were the observed nonlinear intensity-dependent effects of tDCS, which might be an explanation for sometimes heterogeneous outcomes of cathodal stimulation, and are not well explained at the neurophysiological level. At the third step we therefore explored the underlaying mechanisms of this nonlinearity. Since tDCS generates NMDA receptor-dependent neuroplasticity, which has calcium channel properties, such non-linearity can likely be explained by different levels of calcium concentration induced by the intervention, which control for the directionality of plasticity. We therefore administrated the calcium channel blocker flunarizine in low (2.5 mg), medium (5 mg) or high (10 mg) dosages before cathodal motor cortex tDCS of 3mA for 20min. The results revealed that the inhibitory after-effects induced by high intensity cathodal tDCS were unchanged, diminished, or converted to excitability enhancement with low, medium and high dosages of a calcium blocker, respectively, which confirms the calcium-dependent directionality of tDCS-induced neuroplasticity. The outcome of the first and second studies showed also relevant inter-individual variability of tDCS effects, which could be another source of limited efficacy of this intervention. Recent human in-vivo experiments and computational studies indicated that the tDCS-induced electrical field (EF) depends strongly on individual brain anatomy and tissue conductivity properties. EF variability might thus be an important factor for heterogeneous outcomes of tDCS. At the fourth step, based on neurophysiological data obtained in former studies of our group, which explored tDCS-altered MEP (induced by transcranial magnetic stimulation (TMS)) and cerebral blood flow (CBF; measured by functional magnetic resonance imaging (MRI) via arterial spin labeling), we investigated the association between individual anatomical factors and tDCS-induced EF, and the respective physiological outcomes at the level of the individual. To this end, for each participant, a MRI-based realistic head model was designed to 1) calculate anatomical factors and 2) simulate the tDCS- and TMS-induced electrical fields (EF). We then investigated at the regional level which individual anatomical factors explain the simulated EFs. Finally, we explored which specific anatomical and/or EF factors predicted the neurophysiological outcomes of tDCS. The results indicated that, of the included anatomical factors, higher EF values were associated with lower electrode to cortex distance (ECD), and cerebrospinal fluid (CSF) thickness. In addition, CSF thickness, and ECD were negatively correlated, whereas EFs were positively correlated with tDCS-induced physiological changes. Finally, at the fifth step, we explored the transferability of cathodal tDCS-induced neuroplasticity from the motor to the prefrontal cortex. Neurophysiological effects of tDCS have been extensively studied over the primary motor cortex. Much less is however known for its effects over non-motor areas, such as the prefrontal cortex, which is the neuronal foundation for many high-level cognitive functions, and involved in neuropsychiatric disorders. To this end, cathodal tDCS was applied with low, medium, and high dosages, or as sham stimulation, and applied over the primary motor and dorsolateral prefrontal cortex. After-effects of tDCS were evaluated via TMS-electroencephalography (EEG), and TMS-MEP at the regional level, for the outcome parameters TMS-evoked potentials (TEP), TMS-evoked oscillations, and MEP amplitude alterations. The results indicated a dosage-dependent nonlinear neurophysiological effect of motor cortex tDCS, which was not one-to-one transferable to the results of prefrontal tDCS. Low and high dosages of motor cortex tDCS reduced early positive TEP peaks, and MEP amplitudes, while an enhancement was observed for medium dosage motor cortex tDCS (early positive TEP peak and MEP amplitudes). In contrast, prefrontal low, medium and high dosage tDCS uniformly reduced the early positive TEP peak amplitudes. Furthermore, for both cortical areas, tDCS-induced neuromodulatory effects were not observed for late TEP peaks (with the exception of low-dosage prefrontal tDCS), nor TMS-evoked oscillations. Taken together, using advanced neurophysiological, computational and neuroimaging techniques, this thesis has addressed important challenges regarding tDCS-induced neuroplastic effects, and thus provides new insight for future applications of tDCS in basic and clinical studies