Optimal Regulation of Blood Glucose Level in Type I Diabetes using Insulin and Glucagon

The Glucose-Insulin-Glucagon nonlinear model [1-4] accurately describes how the body responds to exogenously supplied insulin and glucagon in patients affected by Type I diabetes. Based on this model, we design infusion rates of either insulin (monotherapy) or insulin and glucagon (dual therapy) that can optimally maintain the blood glucose level within desired limits after consumption of a meal and prevent the onset of both hypoglycemia and hyperglycemia. This problem is formulated as a nonlinear optimal control problem, which we solve using the numerical optimal control package PSOPT. Interestingly, in the case of monotherapy, we find the optimal solution is close to the standard method of insulin based glucose regulation, which is to assume a variable amount of insulin half an hour before each meal. We also find that the optimal dual therapy (that uses both insulin and glucagon) is better able to regulate glucose as compared to using insulin alone. We also propose an ad-hoc rule for both the dosage and the time of delivery of insulin and glucagon.Comment: Accepted for publication in PLOS ON

Model Identification from Ambulatory Data for Post-Prandial Glucose Control in type 1 Diabetes

Several glucoregulatory models are studies and a new model is proposed. Experiments are developed following an optimal design methodology. The designed experiments are applied in home monitoring of diabetic patients.Laguna Sanz, AJ. (2010). Model Identification from Ambulatory Data for Post-Prandial Glucose Control in type 1 Diabetes. http://hdl.handle.net/10251/14052Archivo delegad

“Smart” Continuous Glucose Monitoring Sensors: On-Line Signal Processing Issues

The availability of continuous glucose monitoring (CGM) sensors allows development of new strategies for the treatment of diabetes. In particular, from an on-line perspective, CGM sensors can become “smart” by providing them with algorithms able to generate alerts when glucose concentration is predicted to exceed the normal range thresholds. To do so, at least four important aspects have to be considered and dealt with on-line. First, the CGM data must be accurately calibrated. Then, CGM data need to be filtered in order to enhance their signal-to-noise ratio (SNR). Thirdly, predictions of future glucose concentration should be generated with suitable modeling methodologies. Finally, generation of alerts should be done by minimizing the risk of detecting false and missing true events. For these four challenges, several techniques, with various degrees of sophistication, have been proposed in the literature and are critically reviewed in this paper

An adaptive real-time intelligent system to enhance self-care of chronic disease (ARISES)

Diabetes mellitus is an increasingly prevalent chronic metabolic condition characterised by impaired glucose homeostasis and raised blood glucose levels (hyperglycaemia). Broadly categorised as either type 1 (T1DM) or type 2 diabetes (T2DM), people with diabetes are largely responsible for self-managing their blood glucose levels. Despite the development of diabetes technologies such as real time continuous glucose monitoring (RT-CGM), many individuals are frequently exposed to iatrogenic low blood glucose levels (hypoglycaemia). Severe hypoglycaemia is associated with an increased risk of recurrent hypoglycaemia, impaired symptomatic awareness of hypoglycaemia, and potentially death if left untreated. This thesis affirmed the existing clinical impact of severe hypoglycaemia and its recurrent risk in a six-month analysis of severe hypoglycaemia attended by the London Ambulance Service NHS Trust (LAS). Fewer incidents of severe hypoglycaemia observed in a date matched repeat analysis during the 2020 COVID-19 lockdown suggested improved self-management possibly motivated by a proximal fear of hospitalisation and improved structure at home. Finally, a 12-week randomised control trial demonstrating a significant difference in time spent in hypoglycaemia <3mmol/L, is the first study to prove the immediate provision of RT-CGM significantly reduces the risk of recurrent hypoglycaemia. Moreover, it highlighted the impact of socioeconomic disparity as a barrier to effective hypoglycaemia risk modification. This guided the design of an adaptive real time intelligent system to enhance self-care of chronic disease (ARISES) aimed to deliver therapeutic and lifestyle decision support for people with T1DM. The ARISES graphic user interface (GUI) design was a collaborative process conceived in a series of focus group meetings including people with T1DM. Finally, a 12-week observational study using RT-CGM, a physiological sensor wristband, and a mobile diary app, allowed for a sub-analysis identifying measurable physiological parameters associated with current and impending hypoglycaemia in people with T1DM.Open Acces

SGLT-2 inhibitors users profile recruited through a pharmacy-based intensive monitoring study: analysis of the pharmacotherapeutic profile, drug-drug interactions, and comparison with the population of the randomized controlled trials

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2017Diabetes Mellitus (DM) é uma doença crónica que afeta mais de 400 milhões de pessoas globalmente. É caracterizada por hiperglicemia constante devido à incapacidade do organismo produzir insulina, DM tipo 1, ou de utilizar a insulina de forma efetiva, DM tipo 2. Em Portugal, em 2015, a prevalência de DM atingiu 13.3% da população, sendo grande parte dela não diagnosticada. Estima-se que ao DM tipo 2 seja responsável por cerca de 90% do total dos casos, em Portugal e mundialmente, e que atinja maioritariamente os grupos etários mais avançados. Devido à elevada prevalência desta doença na população portuguesa, os seus custos para o Sistema Nacional de Saúde são bastante elevados, representando mais de 10% de todos os custos em saúde anualmente. Atualmente, existem diversas opções terapêuticas que permitem controlar os níveis séricos de glucose no sangue e, consequentemente, controlar os sintomas da doença e a sua progressão. Fazem parte deste arsenal terapêutico antidiabéticos orais, como a metformina e, que são considerados de primeira linha, após intervenções no estilo de vida, no tratamento da DM tipo 2. Os inibidores do co-transportador de sódio-glucose, da qual faz parte a dapagliflozina, são uma nova classe de fármacos que atuam no sistema de reabsorção de glucose no túbulo proximal renal. Através da inibição deste transportador em específico, a quantidade de glucose excretada na urina aumenta e assim reduz a quantidade sérica de glucose. As mais recentes recomendações terapêuticas aconselham a utilização desta nova classe em monoterapia ou em conjunto com outros fármacos, incluindo insulina. Para além dos benefícios no controlo sérico da glucose, os inibidores de SGLT-2 têm ainda um efeito benéfico na redução do peso corporal, na pressão sanguínea e no colesterol, diminuindo assim os fatores de risco para a doença cardiovascular. Na população diabética o risco de interações fármaco-fármaco é bastante elevado. Isto acontece por várias razões: com a progressão da doença o controlo da glicémia torna-se mais difícil e na maioria dos casos os regimes farmacoterapêuticos tornam-se mais complexos, com maior número de fármacos necessários para atingir os resultados expectáveis; a diabetes está associada ao aparecimento e à coexistência de diversas patologias, nomeadamente retinopatia, dano neural, hipertensão e dislipidemia, por isso recorre-se a terapias farmacológicas concomitantes para tratamento destas comorbilidades. Uma interação fármaco-fármaco resulta de uma interferência na farmacocinética ou farmacodinamia de um fármaco, provocada pela presença de um outro. Atualmente, as interações entre fármacos são responsáveis por grande parte das reações adversas ao medicamento e por um aumento considerável da incidência de hospitalizações. Relativamente aos fármacos utilizados na diabetes, a sua toxicidade está associada ao uso concomitante de fármacos como propranolol, AINEs, inibidores da MAO, entre outros. De forma a tornar as terapias eficazes e a promover uma melhor saúde dos doentes, têm sido desenvolvidas diversas tecnologias que permitem aos profissionais de saúde obter rapidamente informação acerca de potenciais interações fármaco-fármaco dentro de um perfil farmacoterapêutico. O desenvolvimento deste estudo surge da necessidade constante de gerar evidência da utilização dos fármacos na rotina da prática clínica, especialmente quando os fármacos são recentes ou em doenças tão importantes, como é o caso da Diabetes. No momento em que um fármaco passa a estar disponível no mercado, apenas se tem acesso a informação gerada durante os ensaios clínicos relativamente à qualidade, eficácia e a parte do perfil de segurança do fármaco. Esta eficácia apenas se encontra demonstrada para uma determinada população e indicação específica, devido ao ambiente altamente controlado dos ensaios clínicos. No entanto, em contexto real, como as condições clínicas não são tão controladas, os resultados obtidos com a utilização dos fármacos são muitas vezes diferentes daqueles obtidos em ensaios clínicos. Assim, no momento de introdução do medicamento no mercado, existe um vazio no conhecimento na forma de como um fármaco se comporta na realidade, que apenas pode ser reduzido com o desenvolvimento de estudos em contexto real de utilização e com a geração de evidência decorrente da prática clínica. Este estudo de monitorização intensiva tem como objetivos principais a caracterização da população que utiliza dapagliflozina no tratamento da diabetes e a investigação de potenciais interações fármaco-fármaco entre a dapagliflozina e outra medicação que esteja a ser utilizada pelos participantes do estudo, quer para controlo da diabetes quer para outras patologias. Este estudo é definido como uma coorte prospetiva que recolhe informação desde o primeiro dia de utilização do fármaco em estudo (dapagliflozina) é tomado. Todas as farmácias comunitárias pertencentes à Associação Nacional das Farmácias que cumpriam os critérios de inclusão (n=1979) foram convidadas a participar, sendo que aceitaram participar 670 farmácias. O recrutamento de participantes decorreu entre os meses de novembro de 2014 e abril de 2015. Os dados foram recolhidos através de um questionário que permitia obter informação sociodemográfica, antropométrica e clínica de auto-reporte dos participantes. As características dos participantes foram descritas através de frequências relativas e absolutas, medidas de dispersão e de tendência central. Procedeu-se à comparação da população do estudo com os dados recolhidos dos ensaios clínicos da dapagliflozina. A obtenção destes ensaios e respetivos artigos científicos foi realizada através da plataforma clinicaltrials.gov e PubMed. Foram ainda analisadas as potenciais interações fármaco-fármaco entre a dapagliflozina e outra medicação que os participantes estivessem a utilizar, tanto para a diabetes como para outras patologias presente. Esta análise foi feita recorrendo à ferramenta Micromedex®. Um total de 329 doentes que utilizaram a dapaglifozina pela primeira vez e que preencheram os critérios de elegibilidade foram incluídos no presente estudo. Quanto às características demográficas, ambos os géneros estavam igualmente representados na população; grande parte dos indivíduos encontrava-se no grupo etário dos 56-74 anos de idade; mais de metade da população possuía um índice de massa corporal igual ou superior a 30kg/m2. Relativamente aos dados clínicos autoreportados: cerca de metade tinha um tempo de duração de diabetes igual ou superior a 10 anos; a grande maioria utilizava mais do que um medicamente para controlo da diabetes (com exceção da dapagliflozina); cerca de 20% utilizava insulina; aproximadamente 85% da população reportaram a coexistência de outras patologias para além de diabetes, algumas delas relacionadas com a progressão desta doença; mais de 90% estavam a tomar medicação para outras patologias para além daquela utilizada no controlo de diabetes. Em relação à comparação com os ensaios clínicos, na globalidade, as características populacionais dos participantes deste estudo aparentam ser similares com as características dos participantes dos ensaios clínicos da dapagliflozina, no que respeita aos dados sócio-demográficos. No entanto, foram encontradas algumas diferenças, nomeadamente no que diz respeito ao tempo médio de duração de DM dos participantes de alguns dos ensaios. Nem todos os ensaios clínicos apresentavam dados relativamente à prevalência de patologias concomitantes, fatores que bastante prevalentes na população do nosso estudo. No que diz respeito às interações fármaco-fármaco, foram identificadas interações com vários tipos de insulina, agentes que atuam no eixo renina-angiotensina e bloqueadores-beta. Todas as interações identificadas possuíam a classificação de gravidade moderada, sem necessidade de retirar qualquer um dos fármacos em questão. Recomendava-se, no entanto, uma monitorização mais acentuada, uma vez que as possíveis interações pudessem provocar uma maior incidência de episódios de hipoglicémia. Adicionalmente, o estudo contribuiu para o conhecimento do perfil de segurança da dapagliflozina em contexto-real, não existindo interações clinicamente relevantes que pudessem colocar em risco a saúde dos doentes. Como perspetiva de estudos futuros, será importante avaliar a efetividade e o custo-efetividade da dapagliflozina e outros SLGT-2 na rotina da prática clínica, em Portugal

A critical review of mathematical models and data used in diabetology

The literature dealing with mathematical modelling for diabetes is abundant. During the last decades, a variety of models have been devoted to different aspects of diabetes, including glucose and insulin dynamics, management and complications prevention, cost and cost-effectiveness of strategies and epidemiology of diabetes in general. Several reviews are published regularly on mathematical models used for specific aspects of diabetes. In the present paper we propose a global overview of mathematical models dealing with many aspects of diabetes and using various tools. The review includes, side by side, models which are simple and/or comprehensive; deterministic and/or stochastic; continuous and/or discrete; using ordinary differential equations, partial differential equations, optimal control theory, integral equations, matrix analysis and computer algorithms

A Survey of Insulin-Dependent Diabetes—Part I: Therapies and Devices

This paper surveys diabetes therapies from telemedicine viewpoint. In type 1 diabetes therapies, the exogenous insulin replacement is generally considered as a primary treatment. However, the complete replacement of exogenous insulin is still a challenging issue because of its complexity of modeling the dynamics, which is typically modeled nonlinearly. On the other hand, thanks to the progress of medical devices, currently the diabetes therapies are being automated. These medical devices include automated insulin pumps and blood glucose sensors. Insulin pumps are designed to create artificial insulin perfusion while they largely rely on the blood glucose profile measurements and these measurements are achieved by one or more blood glucose sensors. The blood glucose measurements are also important for the insulin-dependent diabetes therapies. An insulin pump along with sensors establishes a good feedback system providing the appropriate amount of the exogenous insulin on demand. Controlling the amount of exogenous insulin to suppress the blood glucose levels requires complicated computations. This paper mostly explains both type 1 and 2 diabetes and their mechanisms accompanied by descriptions of diabetes therapy and medical devices currently utilized in the therapy

Reinforcement learning application in diabetes blood glucose control: A systematic review

Background: Reinforcement learning (RL) is a computational approach to understanding and automating goal-directed learning and decision-making. It is designed for problems which include a learning agent interacting with its environment to achieve a goal. For example, blood glucose (BG) control in diabetes mellitus (DM), where the learning agent and its environment are the controller and the body of the patient respectively. RL algorithms could be used to design a fully closed-loop controller, providing a truly personalized insulin dosage regimen based exclusively on the patient’s own data. Objective: In this review we aim to evaluate state-of-the-art RL approaches to designing BG control algorithms in DM patients, reporting successfully implemented RL algorithms in closed-loop, insulin infusion, decision support and personalized feedback in the context of DM. Methods: An exhaustive literature search was performed using different online databases, analyzing the literature from 1990 to 2019. In a first stage, a set of selection criteria were established in order to select the most relevant papers according to the title, keywords and abstract. Research questions were established and answered in a second stage, using the information extracted from the articles selected during the preliminary selection. Results: The initial search using title, keywords, and abstracts resulted in a total of 404 articles. After removal of duplicates from the record, 347 articles remained. An independent analysis and screening of the records against our inclusion and exclusion criteria defined in Methods section resulted in removal of 296 articles, leaving 51 relevant articles. A full-text assessment was conducted on the remaining relevant articles, which resulted in 29 relevant articles that were critically analyzed. The inter-rater agreement was measured using Cohen Kappa test, and disagreements were resolved through discussion. Conclusions: The advances in health technologies and mobile devices have facilitated the implementation of RL algorithms for optimal glycemic regulation in diabetes. However, there exists few articles in the literature focused on the application of these algorithms to the BG regulation problem. Moreover, such algorithms are designed for control tasks as BG adjustment and their use have increased recently in the diabetes research area, therefore we foresee RL algorithms will be used more frequently for BG control in the coming years. Furthermore, in the literature there is a lack of focus on aspects that influence BG level such as meal intakes and physical activity (PA), which should be included in the control problem. Finally, there exists a need to perform clinical validation of the algorithms

Applications of the Internet of Medical Things to Type 1 Diabetes Mellitus

Type 1 Diabetes Mellitus (DM1) is a condition of the metabolism typified by persistent hyperglycemia as a result of insufficient pancreatic insulin synthesis. This requires patients to be aware of their blood glucose level oscillations every day to deduce a pattern and anticipate future glycemia, and hence, decide the amount of insulin that must be exogenously injected to maintain glycemia within the target range. This approach often suffers from a relatively high imprecision, which can be dangerous. Nevertheless, current developments in Information and Communication Technologies (ICT) and innovative sensors for biological signals that might enable a continuous, complete assessment of the patient’s health provide a fresh viewpoint on treating DM1. With this, we observe that current biomonitoring devices and Continuous Glucose Monitoring (CGM) units can easily obtain data that allow us to know at all times the state of glycemia and other variables that influence its oscillations. A complete review has been made of the variables that influence glycemia in a T1DM patient and that can be measured by the above means. The communications systems necessary to transfer the information collected to a more powerful computational environment, which can adequately handle the amounts of data collected, have also been described. From this point, intelligent data analysis extracts knowledge from the data and allows predictions to be made in order to anticipate risk situations. With all of the above, it is necessary to build a holistic proposal that allows the complete and smart management of T1DM. This approach evaluates a potential shortage of such suggestions and the obstacles that future intelligent IoMT-DM1 management systems must surmount. Lastly, we provide an outline of a comprehensive IoMT-based proposal for DM1 management that aims to address the limits of prior studies while also using the disruptive technologies highlighted beforePartial funding for open access charge: Universidad de Málag