Learning analytics tools to analyze progress and results with Moodle LMS Data

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Regulación funcional de la expresión génica por Especies Reactivas de Oxígeno mediante la oxidación directa de 5mC a 5hmC

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología. Fecha de Lectura: 12-11-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 12-05-2026La metilación del ADN es un mecanismo epigenético fundamental para el mantenimiento de patrones de expresión génica específicos, tanto durante el desarrollo embrionario como en tejidos adultos, que está asociada con la compactación de la cromatina y la represión de la transcripción génica. La adición de grupos metilo en la posición 5' de la citosina (5mC) en dinucleótidos CpG, catalizada por la familia de proteínas ADN metiltransferasa (DNMT), puede ser estable a largo plazo y transmitirse a través de las divisiones celulares, pero no es una modificación química irreversible y puede revertirse de forma dinámica. La familia de proteínas Ten-eleven translocation (TET) cataliza la oxidación de 5mC para generar 5-hidroximetilcitosina (5hmC) a través de procesos redox, promoviendo de esta forma la desmetilación del ADN por vías pasivas y activas, e induciendo la distensión de la cromatina y la activación transcripcional. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) se generan durante la reducción del oxígeno molecular para formar agua. En organismos eucariotas, las ROS se producen mayoritariamente como productos secundarios residuales del metabolismo aerobio. No obstante, existen también mecanismos enzimáticos específicos, como ciclooxigenasas, lipoxigenasas o NADPH oxidasas (NOX), capaces de generar pequeñas cantidades de ROS en respuesta a señales específicas. En este sentido, la producción de ROS en sistemas biológicos es un proceso hormético: su producción por encima de un umbral crítico genera daño celular, mientras que por debajo de este umbral puede funcionar como un mecanismo señalizador. Así la producción continuada de altos niveles de ROS genera estrés oxidativo y daño celular irreversible por la oxidación directa de lípidos, proteínas y ácidos nucleicos. Por el contrario, la producción dedicada de bajos niveles de ROS tiene una función señalizadora implicada en la regulación de procesos celulares clave como proliferación, diferenciación, adhesión o motilidad. En este trabajo se propone la existencia de un mecanismo de regulación de la expresión génica basado en la producción fisiológica de niveles no letales de ROS capaces de oxidar de forma directa 5mC para formar 5hmC. Los resultados obtenidos mostraron, en primer lugar, que la activación de una producción transitoria de ROS mediante un procedimiento fotodinámico en soluciones acuosas conteniendo moléculas desnudas de ADN, en ausencia de proteínas, lípidos o hidratos de carbono, promueve efectivamente la oxidación de 5mC a 5hmC. Posteriormente, se adaptó este procedimiento fotodinámico para inducir de forma local y transitoria la producción de ROS in vivo en células en cultivo (fibroblastos de piel) y tejidos (piel) murinos. Los resultados obtenidos en ambos modelos mostraron que la activación de la producción transitoria de niveles fisiológicos de ROS induce la oxidación de 5mC a 5hmC a nivel genómico global, sin alterar los niveles de expresión o la actividad de las proteínas TET. Los resultados obtenidos también mostraron que esta activación transitoria de niveles fisiológicos de ROS induce cambios definidos en los patrones de expresión génica, asociados en genes diana y reporteros, a cambios en el patrón de metilación de islas CpG (CGIs) en regiones promotoras y de su actividad transcripcional. Por último, con objeto de identificar un posible mecanismo fisiológico subyacente, se implementó un modelo celular basado en NOX4, la única proteína de esta familia localizada en el núcleo, para promover una producción nuclear de ROS independientemente del procedimiento fotodinámico. Para ello se utilizaron fibroblastos de ratón deficientes en el gen que codifica para NOX4 (Nox4 -/-). Los resultados obtenidos mostraron que la estimulación de la expresión y actividad de NOX4 por Angiotensina II (AII), promueve una acumulación de niveles no letales de ROS en el núcleo y la oxidación de 5mC a 5hmC, asociada a una inducción de la proliferación celular. En conjunto, estos resultados demuestran que una producción local de ROS en el compartimento nuclear efectivamente promueve la oxidación de 5mC a 5hmC, modulando los patrones de metilación del ADN y la actividad transcripcional de genes diana. De este modo las ROS podrían actuar como biorreguladores directos de la expresión génica. La caracterización detallada de los mecanismos moleculares implicados permitirá diseccionar en profundidad las distintas capacidades señalizadores de las ROS, potenciando el desarrollo de nuevas terapias epigenéticas para el tratamiento de enfermedades como el cánce

Funcionalización de enlaces C(sp3)-H lejanos catalizada por metales de transición dirigida por grupos directores N,N-bidentados. Estudio de los mecanismos de reacción

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Química Orgánica. Fecha de Lectura: 21-11-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 21-05-2026Transition-metal-catalyzed functionalization of inactivated C(sp3)−H bonds offers new synthetic opportunities to increase molecular complexity of simple aliphatic compounds in an step-economic fashion. However, due to the subtle energetic differences between the various C−H bonds present in a complex molecule, achieving a high control of the site-selectivity is one of the main challenges in this area. This dissertation outlines our efforts on the design and mechanistic understanding of transition-metal catalyzed C(sp3)−H functionalization reactions based on the use of bidentate directing groups for the site-selectivity control. As concrete contributions of the objectives proposed in this Doctoral Thesis, the following should be highlighted: - Understanding of the key role of the 2-pyridylsulfonamide (N-SO2Py) group to achieve the remote Pd-catalyzed δ-CH3 arylation of γ-CH2-containing aliphatic α-AA derivatives. - A mechanistic understanding of the N-SO2Py-mediated δ-acetoxylation of aliphatic amino acids through a Pd-catalyzed PhI(OAc)2-mediated reaction, overriding the competitive intramolecular δ-amination process. - The development of an optimal protocol for the direct δ-thiolation of aliphatic amine and α-amino acid derivatives using disulfides as coupling partners and picolinamide as directing group. - The development of a protocol for the cobalt-catalyzed ꞵ-C(sp3)−H functionalization of carboxylic acids with propiolic acid derivatives, understanding the key roles of the 8-aminoquinoline directing group and silver(I)-additivesLa funcionalización de enlaces C(sp3)−H no activados empleando catálisis metálica ofrece nuevas oportunidades sintéticas para aumentar la complejidad molecular de compuestos alifáticos simples a través de rutas sintéticas más cortas. Sin embargo, debido a la sutil diferencia de energía entre los diferentes enlaces C−H presentes en la estructura de las moléculas complejas, uno de los mayores retos que existe en esta área es conseguir un elevado control en la selectividad de la reacción. Esta tesis doctoral resume nuestros esfuerzos en el diseño y la comprensión mecanística de reacciones de funcionalización de enlaces C(sp3)−H empleando metales de transición como catalizadores y grupos directores bidentados para el control de la selectividad del proceso. Como aportaciones concretas a los objetivos propuestos en esta Tesis Doctoral, cabe destacar: - El entendimiento del rol del grupo 2-piridilsulfonamida (N-SO2Py) para favorecer la arilación remota catalizada por paladio de posiciones δ-CH3 de derivados alifáticos de α-aminoácidos que contienen posiciones γ-CH2 en su estructura. – El entendimiento del papel clave de la estructura del grupo N-SO2Py para conseguir selectivamente la δ-acetoxilación de derivados de α-aminoácido y anular el proceso intramolecular competitivo de δ-aminación en reacciones mediadas por PhI(OAc)2 y catalizadas por paladio. – El desarrollo de un protocolo catalizado por paladio para la tiolación directa en posición δ de derivados de amina y α-aminoácidos alifáticos a través de un proceso de funcionalización de enlaces C−H con disulfuros. – El desarrollo de un proceso catalizado por cobalto para la funcionalización de enlaces ꞵ-C(sp3)−H en derivados de ácido carboxílico con derivados de ácido propiólico y el entendimiento de los roles del grupo director 8-aminoquinolina y los aditivos de plata(I) necesarios para la reacciónThis work was supported by the Spanish Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO, Grant CTQ2015-66954-P and RED2022-134331-T, MINECO/FEDER, UE) and the Spanish Ministerio de Ciencia Innovación y Universidades/FEDER - AEI (Agencia Estatal de Investigación/Project PID2018-098660-B-I00 and PID2021-1248553NB-100). We also thank the Centro de Computación Científica at the UAM for their generous allocation of computer tim

El receptor de inmunoglobulinas poliméricas en la aterosclerosis y el aneurisma aórtico abdominal

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 18-10-2024Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 18-04-2026Las enfermedades cardiovasculares constituyen la primera causa de muerte en el mundo, fundamentalmente a causa de complicaciones relacionadas con la aterosclerosis, una enfermedad crónica y sistémica con una fase subclínica prolongada que suele ser detectada en estadios avanzados o después de un evento cardiovascular. Por otro lado, el aneurisma aórtico abdominal (AAA) es una enfermedad crónica y multifactorial, generalmente asintomática y que comparte mecanismos fisiopatológicos con la aterosclerosis. Dado que el tratamiento de ambas enfermedades se basa en el control de los factores de riesgo convencionales, cuya eficacia es limitada, es crucial buscar nuevas dianas terapéuticas. En este sentido, estudios proteómicos realizados por nuestro grupo de investigación habían identificado anteriormente al receptor de inmunoglobulinas poliméricas (PIGR), un receptor transmembrana involucrado en la secreción de las inmunoglobulinas secretoras, tanto en el plasma como en las lesiones ateroscleróticas tempranas de sujetos con aterosclerosis subclínica. Sin embargo, el papel funcional de PIGR en el remodelado vascular patológico, objetivo principal de este trabajo, aún no había sido descrito. En primer lugar, analizamos la expresión, secreción y distribución de PIGR en placas ateroscleróticas tempranas y tejidos de AAA humanos respecto a aortas control. Detectamos un aumento de los niveles de PIGR en la íntima de lesiones ateroscleróticas y en las paredes de AAA, que colocalizaba con las células CD68+ (potencialmente macrófagos). A continuación, observamos la expresión y secreción de PIGR en macrófagos humanos, particularmente en aquellos con un fenotipo proinflamatorio (M1). Posteriormente, estudiamos tanto el efecto de la deficiencia global de Pigr como el de la deficiencia específica en el compartimento hematopoyético en la aterosclerosis experimental (ratones Ldlr−/− alimentados con dieta aterogénica durante 10 semanas). En ambos modelos, la deficiencia de Pigr disminuyó significativamente el tamaño de la placa aterosclerótica en los senos aórticos asociado a una reducción del contenido de macrófagos en comparación con los controles, mientras que no hubo cambios significativos en los niveles de lípidos circulantes. En cuanto al AAA, se evaluó la contribución hematopoyética de Pigr en ratones Ldlr−/− alimentados con una dieta aterogénica durante 5 semanas e infundidos con 1 μg/Kg/min de angiotensina II durante 28 días. La deficiencia de Pigr en el compartimento hematopoyético también disminuyó significativamente el diámetro aórtico aneurismático y el contenido de macrófagos en comparación con los controles. Finalmente, los experimentos in vitro con macrófagos derivados de médula ósea (BMDMs) de ratones Pigr−/− mostraron una reducción en la expresión basal de marcadores relacionados con el estado de polarización e inflamación, así como en la respuesta inflamatoria a oxLDL y en la capacidad de formación de células espumosas con respecto a los macrófagos control. Estos mecanismos moleculares explicarían, al menos en parte, el fenotipo protector observado en los ratones quimera Pigr−/− de los modelos experimentales de aterosclerosis y AAA. En conclusión, este trabajo revela un papel clave de PIGR en la modulación de las respuestas inflamatorias de los macrófagos en la aterosclerosis y el AAA, resaltando su potencial relevancia clínica como diana terapéutica en estas enfermedades cardiovasculare

Análisis de estabilidad y mecanismos de acción de biomarcadores moleculares de asma priorizados por Biología de Sistemas

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 31-10-2024Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 01-05-2026Las enfermedades respiratorias inflamatorias crónicas, como la alergia y el asma, suponen un importante reto a nivel clínico debido a la gran heterogeneidad que presentan, que dificulta el diagnóstico y selección del tratamiento correcto para cada paciente. Además, los medicamentos disponibles para estas patologías son en su mayoría sintomáticos y no todos los pacientes responden correctamente a ellos. Por tanto, la mejora de las herramientas diagnósticas e identificación de nuevas dianas terapéuticas son muy necesarias. En este sentido, el uso de técnicas de análisis masivo, junto con la aplicación de la biología de sistemas, ha mejorado la comprensión de estas enfermedades complejas. La presente Tesis Doctoral tuvo como objetivo el análisis en profundidad de biomarcadores moleculares de asma y alergia respiratoria, junto con el estudio de su papel en estas patologías. Para ello, mediante biología de sistemas se generaron tres modelos matemáticos capaces de simular la alergia respiratoria, el asma alérgica y el asma no alérgica. Con ellos, se priorizaron 94 biomarcadores en base a su asociación con la enfermedad global y con los motivos moleculares que la definen, así como en base a su especificidad por cada patología, identificando aquellos con función efectora. Adicionalmente, un análisis de proteínas desencadenantes identificó a AKT1, MAPK13 y STAT1 como probables desencadenantes de la alergia respiratoria y, junto a TLR4, del asma. Se seleccionaron 26 de estos biomarcadores priorizados y se estudió en profundidad su expresión génica en muestras longitudinales, separadas por dos años, de pacientes asmáticos y sujetos sanos. Así, en base a su estabilidad en el tiempo y a su sensibilidad y especificidad para discriminar grupos clínicos y gravedades, se seleccionaron 8 genes con los que se construyó un algoritmo diagnóstico de asma: CHI3L1, CPA3, IL1R2, IL4R, LGALS3, PI3, RNASE3 y TGFB1. El análisis en suero de las proteínas codificadas por estos genes destacó 5 de ellas como muy relevantes: CPA3, TGF-β1, galectina-3, IL-4Rα e IL-1R2, especialmente estas últimas para discriminar el asma grave. Finalmente, se analizó la expresión génica y proteica de las proteínas desencadenantes en muestras de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y tejido pulmonar de pacientes asmáticos y sujetos sanos, así como elementos identificados dentro de sus vías de señalización, encontrando diferencias entre grupos clínicos en todas ellas. Un análisis del efecto del silenciamiento de MAPK13 en células epiteliales pulmonares humanas demostró su función en la formación del epitelio estratificado y en la diferenciación de las células de Goblet. Estos resultados, en conjunto, aportan información relevante sobre las patologías estudiadas y, en concreto en el asma, proporciona nuevas y prometedoras herramientas diagnósticas y terapéutica

Desarrollo de materiales multifuncionales con transición de espín y arquitecturas porosas

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Química Inorgánica. Fecha de Lectura: 21-11-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 21-05-202

Detección y segmentación en imágenes con datos sintéticos

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Escuela Politécnica Superior, Departamento de Tecnología Electrónica y de las Comunicaciones. Fecha de Lectura: 07-02-2025Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 07-08-2026En esta tesis presentamos contribuciones en el campo de segmentación semántica con un foco en el uso de datos sintéticos para entrenar modelos robustos y generalizables para su aplicación. Nuestra investigación explora múltiples aproximaciones, incluyendo combinaciones de modelos, funciones de pérdida y algoritmos diseñados para aliviar los costes de entreno en términos de recursos computacionales y de datos. Además, nos centramos en problemas intrínsecos de segmentación semántica como desbalanceo de clases, robustez de modelos y generalización a objetos no vistos durante entreno. La tesis se organiza en tres principales áreas de contribución. En primer lugar, proponemos técnicas para reducir los costes computacionales en el entrenamiento de modelos de segmentación semántica. Introducimos una estrategia de etiquetado suave que optimiza el rendimiento del modelo a resoluciones reducidas, logrando resultados comparables al estado del arte, pero con un uso significativamente menor de recursos. En segundo lugar, abordamos los requisitos de datos mediante el uso de datos sintéticos, presentando métodos para entrenar modelos con acceso limitado o nulo a datos reales etiquetados. Esto incluye soluciones para mitigar el desbalanceo de clases mediante el uso de ponderación adaptativa, mejorando significativamente la precisión del modelo incluso sin datos del mundo real. Finalmente, abordamos el problema inherente al entrenamiento con datos sintéticos: predicciones de baja entropía, incluso para categorías de objetos no vistas durante el entrenamiento. Este comportamiento compromete la fiabilidad de los modelos en entornos reales, donde se espera cierta incertidumbre. Para resolver esta limitación, proponemos el primer marco de adaptación de dominio no supervisado que permite a los modelos generalizar a clases no vistas. Al integrar modelos de visión-lenguaje con datos sintéticos, superamos los resultados de referencia anteriores, reduciendo a su vez la dependencia de grandes conjuntos de datos etiquetados. Los métodos propuestos son validados mediante una exhaustiva experimentación en múltiples conjuntos de datos, demostrando un rendimiento superior a las aproximaciones existentes tanto en segmentación semántica como panóptica. Esta investigación abre el camino hacia un entrenamiento más accesible, eficaz y flexible de modelos, contribuyendo al futuro de las aplicaciones que dependen del razonamiento visual. Todos los codigos estan disponibles en GitHubIt was supported by the Autonomous Univiersity of Madrid FPI grant programme and by the SEGA-CV (TED2021-131643A-I00) and the HVD (PID2021125051OB-I00) projects of the Ministerio de Ciencia e Innovación of the Spanish Governmen

Modulación de la excitabilidad en el hipocampo: papel del ácido protocatecuico y de la interacción astrocito-interneurona

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Anatomía, Histología y Neurociencia. Fecha de Lectura: 21-02-2025Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 21-08-2026Las neuronas tienen la capacidad única de integrar información sináptica a través de la modulación de los canales iónicos presentes en su membrana, lo que regula su excitabilidad. En este contexto, el ácido protocatecuico (PCA), un compuesto fenólico derivado de polifenoles dietéticos, ha mostrado potencial para alterar propiedades sinápticas e intrínsecas en neuronas del hipocampo. Este trabajo evalúa cómo el PCA modula las respuestas sinápticas y la excitabilidad intrínseca de las neuronas piramidales de CA1, proporcionando nueva evidencia sobre su posible impacto neuroprotector y su relevancia en el procesamiento de señales neuronales. Además, se exploran los mecanismos por los que los astrocitos, tradicionalmente considerados como células de soporte, pueden influir en la actividad neuronal al regular las conductancias iónicas que controlan las propiedades intrínsecas de membrana. Este trabajo demuestra que los astrocitos potencian la corriente lenta de potasio activada por calcio (sIAHP) en las neuronas piramidales de CA1 del hipocampo mediante la liberación de adenosina. Los resultados subrayan la relevancia crítica de la señalización GABAérgica en esta modulación: la liberación de GABA por las interneuronas, detectada por receptores GABAB en los astrocitos, activa una cascada de señalización dependiente de Ca2+ que induce la liberación de ATP/adenosina. Esto activa los receptores A1 en las neuronas piramidales, lo que modula la sIAHP y disminuye la excitabilidad neuronal. En ausencia de receptores GABAB en los astrocitos, la señalización de las interneuronas no logra inducir cambios en la sIAHP, lo que destaca la necesidad de esta interacción para el control eficaz de las propiedades intrínsecas neuronales. Este estudio también revela que la actividad de las interneuronas, inducida tanto por estimulación sináptica como optogenética, desencadena una señalización coordinada entre astrocitos y neuronas dependiente de los receptores GABAB y A1. La ablación de los receptores GABAB en los astrocitos de CA1 impide la potenciación de la sIAHP y la adaptación de la frecuencia de disparo en las neuronas piramidales, lo que confirma la importancia de esta vía de señalización. Estos hallazgos amplían nuestro conocimiento sobre el papel de los astrocitos y muestran que no solo intervienen en la función sináptica, sino que también modulan las propiedades intrínsecas que rigen la excitabilidad neuronal. Su papel en la regulación de los circuitos del hipocampo tiene implicaciones directas en la fisiopatología de enfermedades asociadas con la desregulación de la excitabilidad neuronalLa presente tesis doctoral ha sido realizada con financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación (MCIN/AEI/10.13039/501100011033) y “ERDF A way of making Europe”, a través de los proyectos BFU2017-88393-P y PID2020-116327GB-10

Rank signaling pathway: from mammary gland biology to neuroendocrine regulation of reproduction

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 23-05-2025Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 23-11-2026La vía de señalización de Rank regula la homeostasis de la glándula mamaria y la diferenciación de las células epiteliales. Aunque Rank se expresa en las células basales y luminales de la mama, su papel en cada linaje celular está por esclarecer. Al combinar la deleción genética de Rank exclusivamente en células luminales y técnicas de trazado de linaje, observamos que la señalización de Rank es esencial para mantener el reservorio de células madre luminales y reprime un mecanismo de diferenciación alveolar prematuro en la glándula mamaria. Además, la señalización de Rank en las células luminales media los efectos proliferativos de la progesterona y la prolactina, y su deficiencia provoca una alveologénesis y lactogénesis defectuosa durante el primer embarazo. La lactancia se recupera en el siguiente embarazo mediante la activación de la bipotencia de las células basales, donde la vía de Rank media su diferenciación a luminales permitiendo la recuperación de la capacidad de producir leche. Por otro lado, la señalización de Rank controla el desarrollo de la glándula mamaria de forma sistémica, a través de un mecanismo independiente del epitelio mamario: la activación del eje hipotalámico-pituitario-gonadal. Rank es importante en la activación de este eje y media la maduración sexual y, por tanto, el desarrollo mamario durante la pubertad. Se han identificado mutaciones en RANK en pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico congénito, lo que indica su importancia en humanos. La señalización de Rank en la microglía del hipotálamo regula la función de las neuronas GnRH, activando el eje pituitario-gonadal tanto en ratones macho como en hembras. Análisis transcriptómicos de células individuales han revelado tres subpoblaciones de microglía hipotalámica, predominantemente en un estado activado, asociadas con la población de la eminencia media, donde Rank regula la subpoblación más activa. La deleción de Rank altera la morfología y actividad de la microglía en la eminencia media del hipotálamo, donde se secreta GnRH. En su conjunto, estos hallazgos destacan la importancia de la señalización de Rank tanto en el desarrollo de la glándula mamaria como en la regulación neuroendocrina de la reproducció