Rank signaling pathway: from mammary gland biology to neuroendocrine regulation of reproduction

Abstract

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 23-05-2025Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 23-11-2026La vía de señalización de Rank regula la homeostasis de la glándula mamaria y la diferenciación de las células epiteliales. Aunque Rank se expresa en las células basales y luminales de la mama, su papel en cada linaje celular está por esclarecer. Al combinar la deleción genética de Rank exclusivamente en células luminales y técnicas de trazado de linaje, observamos que la señalización de Rank es esencial para mantener el reservorio de células madre luminales y reprime un mecanismo de diferenciación alveolar prematuro en la glándula mamaria. Además, la señalización de Rank en las células luminales media los efectos proliferativos de la progesterona y la prolactina, y su deficiencia provoca una alveologénesis y lactogénesis defectuosa durante el primer embarazo. La lactancia se recupera en el siguiente embarazo mediante la activación de la bipotencia de las células basales, donde la vía de Rank media su diferenciación a luminales permitiendo la recuperación de la capacidad de producir leche. Por otro lado, la señalización de Rank controla el desarrollo de la glándula mamaria de forma sistémica, a través de un mecanismo independiente del epitelio mamario: la activación del eje hipotalámico-pituitario-gonadal. Rank es importante en la activación de este eje y media la maduración sexual y, por tanto, el desarrollo mamario durante la pubertad. Se han identificado mutaciones en RANK en pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico congénito, lo que indica su importancia en humanos. La señalización de Rank en la microglía del hipotálamo regula la función de las neuronas GnRH, activando el eje pituitario-gonadal tanto en ratones macho como en hembras. Análisis transcriptómicos de células individuales han revelado tres subpoblaciones de microglía hipotalámica, predominantemente en un estado activado, asociadas con la población de la eminencia media, donde Rank regula la subpoblación más activa. La deleción de Rank altera la morfología y actividad de la microglía en la eminencia media del hipotálamo, donde se secreta GnRH. En su conjunto, estos hallazgos destacan la importancia de la señalización de Rank tanto en el desarrollo de la glándula mamaria como en la regulación neuroendocrina de la reproducció