Modulación de la excitabilidad en el hipocampo: papel del ácido protocatecuico y de la interacción astrocito-interneurona

Abstract

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Anatomía, Histología y Neurociencia. Fecha de Lectura: 21-02-2025Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 21-08-2026Las neuronas tienen la capacidad única de integrar información sináptica a través de la modulación de los canales iónicos presentes en su membrana, lo que regula su excitabilidad. En este contexto, el ácido protocatecuico (PCA), un compuesto fenólico derivado de polifenoles dietéticos, ha mostrado potencial para alterar propiedades sinápticas e intrínsecas en neuronas del hipocampo. Este trabajo evalúa cómo el PCA modula las respuestas sinápticas y la excitabilidad intrínseca de las neuronas piramidales de CA1, proporcionando nueva evidencia sobre su posible impacto neuroprotector y su relevancia en el procesamiento de señales neuronales. Además, se exploran los mecanismos por los que los astrocitos, tradicionalmente considerados como células de soporte, pueden influir en la actividad neuronal al regular las conductancias iónicas que controlan las propiedades intrínsecas de membrana. Este trabajo demuestra que los astrocitos potencian la corriente lenta de potasio activada por calcio (sIAHP) en las neuronas piramidales de CA1 del hipocampo mediante la liberación de adenosina. Los resultados subrayan la relevancia crítica de la señalización GABAérgica en esta modulación: la liberación de GABA por las interneuronas, detectada por receptores GABAB en los astrocitos, activa una cascada de señalización dependiente de Ca2+ que induce la liberación de ATP/adenosina. Esto activa los receptores A1 en las neuronas piramidales, lo que modula la sIAHP y disminuye la excitabilidad neuronal. En ausencia de receptores GABAB en los astrocitos, la señalización de las interneuronas no logra inducir cambios en la sIAHP, lo que destaca la necesidad de esta interacción para el control eficaz de las propiedades intrínsecas neuronales. Este estudio también revela que la actividad de las interneuronas, inducida tanto por estimulación sináptica como optogenética, desencadena una señalización coordinada entre astrocitos y neuronas dependiente de los receptores GABAB y A1. La ablación de los receptores GABAB en los astrocitos de CA1 impide la potenciación de la sIAHP y la adaptación de la frecuencia de disparo en las neuronas piramidales, lo que confirma la importancia de esta vía de señalización. Estos hallazgos amplían nuestro conocimiento sobre el papel de los astrocitos y muestran que no solo intervienen en la función sináptica, sino que también modulan las propiedades intrínsecas que rigen la excitabilidad neuronal. Su papel en la regulación de los circuitos del hipocampo tiene implicaciones directas en la fisiopatología de enfermedades asociadas con la desregulación de la excitabilidad neuronalLa presente tesis doctoral ha sido realizada con financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación (MCIN/AEI/10.13039/501100011033) y “ERDF A way of making Europe”, a través de los proyectos BFU2017-88393-P y PID2020-116327GB-10