El receptor de inmunoglobulinas poliméricas en la aterosclerosis y el aneurisma aórtico abdominal

Abstract

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 18-10-2024Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 18-04-2026Las enfermedades cardiovasculares constituyen la primera causa de muerte en el mundo, fundamentalmente a causa de complicaciones relacionadas con la aterosclerosis, una enfermedad crónica y sistémica con una fase subclínica prolongada que suele ser detectada en estadios avanzados o después de un evento cardiovascular. Por otro lado, el aneurisma aórtico abdominal (AAA) es una enfermedad crónica y multifactorial, generalmente asintomática y que comparte mecanismos fisiopatológicos con la aterosclerosis. Dado que el tratamiento de ambas enfermedades se basa en el control de los factores de riesgo convencionales, cuya eficacia es limitada, es crucial buscar nuevas dianas terapéuticas. En este sentido, estudios proteómicos realizados por nuestro grupo de investigación habían identificado anteriormente al receptor de inmunoglobulinas poliméricas (PIGR), un receptor transmembrana involucrado en la secreción de las inmunoglobulinas secretoras, tanto en el plasma como en las lesiones ateroscleróticas tempranas de sujetos con aterosclerosis subclínica. Sin embargo, el papel funcional de PIGR en el remodelado vascular patológico, objetivo principal de este trabajo, aún no había sido descrito. En primer lugar, analizamos la expresión, secreción y distribución de PIGR en placas ateroscleróticas tempranas y tejidos de AAA humanos respecto a aortas control. Detectamos un aumento de los niveles de PIGR en la íntima de lesiones ateroscleróticas y en las paredes de AAA, que colocalizaba con las células CD68+ (potencialmente macrófagos). A continuación, observamos la expresión y secreción de PIGR en macrófagos humanos, particularmente en aquellos con un fenotipo proinflamatorio (M1). Posteriormente, estudiamos tanto el efecto de la deficiencia global de Pigr como el de la deficiencia específica en el compartimento hematopoyético en la aterosclerosis experimental (ratones Ldlr−/− alimentados con dieta aterogénica durante 10 semanas). En ambos modelos, la deficiencia de Pigr disminuyó significativamente el tamaño de la placa aterosclerótica en los senos aórticos asociado a una reducción del contenido de macrófagos en comparación con los controles, mientras que no hubo cambios significativos en los niveles de lípidos circulantes. En cuanto al AAA, se evaluó la contribución hematopoyética de Pigr en ratones Ldlr−/− alimentados con una dieta aterogénica durante 5 semanas e infundidos con 1 μg/Kg/min de angiotensina II durante 28 días. La deficiencia de Pigr en el compartimento hematopoyético también disminuyó significativamente el diámetro aórtico aneurismático y el contenido de macrófagos en comparación con los controles. Finalmente, los experimentos in vitro con macrófagos derivados de médula ósea (BMDMs) de ratones Pigr−/− mostraron una reducción en la expresión basal de marcadores relacionados con el estado de polarización e inflamación, así como en la respuesta inflamatoria a oxLDL y en la capacidad de formación de células espumosas con respecto a los macrófagos control. Estos mecanismos moleculares explicarían, al menos en parte, el fenotipo protector observado en los ratones quimera Pigr−/− de los modelos experimentales de aterosclerosis y AAA. En conclusión, este trabajo revela un papel clave de PIGR en la modulación de las respuestas inflamatorias de los macrófagos en la aterosclerosis y el AAA, resaltando su potencial relevancia clínica como diana terapéutica en estas enfermedades cardiovasculare