Funcionalización de enlaces C(sp3)-H lejanos catalizada por metales de transición dirigida por grupos directores N,N-bidentados. Estudio de los mecanismos de reacción

Abstract

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Química Orgánica. Fecha de Lectura: 21-11-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 21-05-2026Transition-metal-catalyzed functionalization of inactivated C(sp3)−H bonds offers new synthetic opportunities to increase molecular complexity of simple aliphatic compounds in an step-economic fashion. However, due to the subtle energetic differences between the various C−H bonds present in a complex molecule, achieving a high control of the site-selectivity is one of the main challenges in this area. This dissertation outlines our efforts on the design and mechanistic understanding of transition-metal catalyzed C(sp3)−H functionalization reactions based on the use of bidentate directing groups for the site-selectivity control. As concrete contributions of the objectives proposed in this Doctoral Thesis, the following should be highlighted: - Understanding of the key role of the 2-pyridylsulfonamide (N-SO2Py) group to achieve the remote Pd-catalyzed δ-CH3 arylation of γ-CH2-containing aliphatic α-AA derivatives. - A mechanistic understanding of the N-SO2Py-mediated δ-acetoxylation of aliphatic amino acids through a Pd-catalyzed PhI(OAc)2-mediated reaction, overriding the competitive intramolecular δ-amination process. - The development of an optimal protocol for the direct δ-thiolation of aliphatic amine and α-amino acid derivatives using disulfides as coupling partners and picolinamide as directing group. - The development of a protocol for the cobalt-catalyzed ꞵ-C(sp3)−H functionalization of carboxylic acids with propiolic acid derivatives, understanding the key roles of the 8-aminoquinoline directing group and silver(I)-additivesLa funcionalización de enlaces C(sp3)−H no activados empleando catálisis metálica ofrece nuevas oportunidades sintéticas para aumentar la complejidad molecular de compuestos alifáticos simples a través de rutas sintéticas más cortas. Sin embargo, debido a la sutil diferencia de energía entre los diferentes enlaces C−H presentes en la estructura de las moléculas complejas, uno de los mayores retos que existe en esta área es conseguir un elevado control en la selectividad de la reacción. Esta tesis doctoral resume nuestros esfuerzos en el diseño y la comprensión mecanística de reacciones de funcionalización de enlaces C(sp3)−H empleando metales de transición como catalizadores y grupos directores bidentados para el control de la selectividad del proceso. Como aportaciones concretas a los objetivos propuestos en esta Tesis Doctoral, cabe destacar: - El entendimiento del rol del grupo 2-piridilsulfonamida (N-SO2Py) para favorecer la arilación remota catalizada por paladio de posiciones δ-CH3 de derivados alifáticos de α-aminoácidos que contienen posiciones γ-CH2 en su estructura. – El entendimiento del papel clave de la estructura del grupo N-SO2Py para conseguir selectivamente la δ-acetoxilación de derivados de α-aminoácido y anular el proceso intramolecular competitivo de δ-aminación en reacciones mediadas por PhI(OAc)2 y catalizadas por paladio. – El desarrollo de un protocolo catalizado por paladio para la tiolación directa en posición δ de derivados de amina y α-aminoácidos alifáticos a través de un proceso de funcionalización de enlaces C−H con disulfuros. – El desarrollo de un proceso catalizado por cobalto para la funcionalización de enlaces ꞵ-C(sp3)−H en derivados de ácido carboxílico con derivados de ácido propiólico y el entendimiento de los roles del grupo director 8-aminoquinolina y los aditivos de plata(I) necesarios para la reacciónThis work was supported by the Spanish Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO, Grant CTQ2015-66954-P and RED2022-134331-T, MINECO/FEDER, UE) and the Spanish Ministerio de Ciencia Innovación y Universidades/FEDER - AEI (Agencia Estatal de Investigación/Project PID2018-098660-B-I00 and PID2021-1248553NB-100). We also thank the Centro de Computación Científica at the UAM for their generous allocation of computer tim