Determinantes dietéticos de la fragilidad y la multimorbilidad en adultos mayores

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Preventiva y Salud Pública y Microbiología. Fecha de Lectura: 05-09-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 05-03-2026The world population is aging at an upward pace. By 2050, the number of individuals over the age of 65 will exceed the number of children under the age of 5, adolescents, and young adults. Aging is associated with the accumulation of molecular damages and reduced physiological reserve that led to functional declines. The loss of function can be considered a proxy for the aging process, and it is reflected in the development of geriatric syndromes. Frailty and multimorbidity are two complex phenomena with major implications for older adults. They are highly prevalent in older age and are associated with the onset of adverse health-related outcomes, impaired quality of life, disability, and mortality. Moreover, they impose a significant burden on healthcare systems. Identifying lifestyle behaviors, such as adequate nutrition, that could help in the prevention and management of these conditions has become a priority in the field of healthy aging research. A substantial body of literature has shown that adherence to healthy dietary patterns, such as the Mediterranean diet, diet quality, and consumption of fruits and vegetables, are associated with a reduced risk of impaired physical function and frailty. The current focus of research is the identification of key nutrients. In Study I, we investigated the association of habitual zinc intake through diet with impaired lower-extremity function and frailty among adults aged 60 years and older from the Seniors-ENRICA 1 cohort. Zinc is a trace element with anti-inflammatory and proantioxidant mediation activity. We found that higher habitual intake of zinc was associated with lower risk of ILEF and frailty. In Study II, we investigated the associations of dietary leucine intake with ILEF and frailty in the same cohort. Leucine is a branched-chain amino acid that plays a central role in muscle protein synthesis pathways. We found that higher leucine intake was associated with reduced risk of ILEF and frailty. Higher consumption of important sources of leucine such as unprocessed beef, oily and white fish, and bread were also associated with the outcomes. These studies identify potential key nutrients in the prevention of frailty and the maintenance of physical function into old age. The investigation of the relationship between dietary factors and multimorbidity is a relatively recent field of research with many knowledge gaps. In Study III, we aimed to assess the prospective association between adherence to a micronutrient-based diet quality index and incidence of complex multimorbidity. Higher micronutrient adequacy was associated with lower risk of multimorbidity in 1461 community-dwelling older adults from the Seniors-ENRICA 2 cohort. In Study IV, we examined the prospective association between quality of plant-based diets and incidence of complex multimorbidity in a representative sample of middle-aged and older adults from the U.S, comprising the Health and Retirement Study. We found that adherence to a healthful plant-based diet was associated with lower risk of multimorbidity, while higher adherence to an unhealthful plant-based diet was not associated with multimorbidity. In Study V, we examined diet quality in association with the number of chronic conditions and the rate of multimorbidity development in the Seniors-ENRICA 2 cohort. Higher adherence to the AHEI- 2010 was cross-sectionally and longitudinally associated with lower number of chronic health conditions, and with a lower rate of multimorbidity development. Findings in these studies suggest that improving nutritional adequacy of diet, high-quality plant-based diets and the overall diet quality may help prevent the development of complex multimorbidity. Lastly, the Scientific Committee of the Spanish Agency for Food Safety and Nutrition (AESAN) has updated the Spanish dietary guidelines by incorporating the latest evidence of the impact of diet on health as well as the sustainability dimension. Given the relevance of this report in the national context, we propose, in Study VI, the Sustainable Dietary Recommendations for the Spanish population Index (S-DRSI) to estimate adherence to these guidelines in a populationbased study of community-dwelling adults from Spain; and secondly, we examined the association between the S-DRSI and all-cause mortality in this population. We found that adherence to the guidelines was relatively poor, and that the S-DRSI reflected optimal intake of key nutrients and was associated with lower risk of all-cause mortalityThis doctoral thesis has been funded by the grants FIS 20/1040, 19/319, 22/1111, 23/272 (Instituto de Salud Carlos III, State Secretary of R+D+I and European Regional Development Fund/ European Social Fund), and co-funded by a European Regional Development Fund, “A way of shaping Europe”. Veronica Vega Cabello was supported by the “Training of university professors - FPU” grant (FPU19/06572) and “Supplementary mobility grant for FPU” (EST23/00086) from the Spanish Ministry for Universitie

Efecto de los lípidos de membrana en la regulación espacio-temporal del receptor de quimioquinas CXCR4: consecuencias funcionales

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 26-09-2024Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 26-03-2026CXCR4 es un receptor de quimioquinas perteneciente a la clase A de la familia de proteínas con siete dominios transmembrana acopladas a proteínas G (GPCR). Está embebido e n la membrana plasmática celular donde es activado por su ligando específico CXCL12, y así participa en un amplio abanico de eventos fisiopatológicos como organogénesis, respuesta inmunológica, tumorogénesis y metástasis tumoral o infección por VIH-1, entre otras. Desregulaciones en el funcionamiento de este receptor o de su dinámica en la membrana celular, pueden culminar en alteraciones funcionales asociadas a procesos p atológicos como por ejemplo síndromes de inmunodeflciencia o enfermedades autoinmunes. Los esflngolípidos, las ceramidas y el colesterol son componentes integrales de las membranas celulares, que además de definir la integridad de la membrana, también modulan su fluidez y por lo tanto regulan la dinámica de los receptores embebidos y potencialmente su función. En este trabajo, combinamos ensayos bioquímicos y funcionales con técnicas biofísicas y de microscopía óptica avanzada (TIRF-M) para estudiar el comportamiento de partículas individuales de CXCR4 y su dinámica en la membrana plasmática y cómo esos parámetros se ven afectados por variaciones de la composición lipídica de la membrana. El tratamiento prolongado de células T con Esfingomielinasa Bacteriana (bSMasa) promovió la descomposición completa y sostenida de las esflngomielinas que forman la membrana celular y la acumulación de las ceramidas correspondientes, lo que alteró tanto l a fluidez de la membrana como la oligomerización y dinámica de CXCR4 en presencia de CXCL12. Aunque CXCR4 conservó cierta actividad funcional al ser activado por CXCL12, no pudo dirigir el movimiento celular a favor de gradiente. La depleción de colesterol de membrana mediante el empleo de Colesterol Oxidasa (CoAsa) también aumentó la fluidez de la membrana, pero en este caso no afectó a la oligomerización y dinámica de CXCR4 promovida por CXCL12. En estas condiciones, CXCR4 potenció la adhesión mediada por LFA-1 a su sustrato y las células tampoco fueron capaces de orientarse a favor del gradiente quimiotáctico. Nuestros datos subrayan un papel crítico de la composición lipídica de la membrana celular para regular la localización espacio-temporal de CXCR4, su dinámica y su función celular. Variaciones en la composición lipídica de las membranas pueden convertirse en dianas terapéuticas útiles ya que afecta directamente a la capacidad de la célula de responder a los gradientes quimioatrayente

El urbanismo portuario: el régimen de las obras y actividades a realizar en la zona de servicio de los puertos de interés general

La modificación de la Ley 27/1992 de 24 de noviembre de Puertos del Estado y de la Marina Mercante efectuada por la ley 48/2003, de 26 de noviembre, en los aspectos relacionados con el dominio público portuario, los usos que pueden implantarse en la zona de servicio de los puertos, la ampliación de la definición de los usos portuarios y la refundición practicada por el Real Decreto Legislativo 2/2011 de 5 de septiembre, por el que se aprueba el Texto Refundido de la Ley de Puertos del Estado y de la Marina Mercante, han alterado la situación jurídica después de la Sentencia del Tribunal Constitucional 40/1998. Como resultado, se reducen las competencias municipales en el control de los actos de ejecución y uso del suelo en la zona de servicio de los puertos estatales, y se amplían los supuestos de actos exentos de control municipal en la ejecución de obra

Organización de las cortezas motoras del ratón: análisis conectómico de la inervación talamocortical

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Anatomía, Histología y Neurociencia. Fecha de Lectura: 18-11-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 18-05-2026Este trabajo ha sido financiado por los proyectos Ministerio de Economía y Competitividad/Fondo Europeo para el Desarrollo Regional (MINECO/FEDER) BFU2017-88549 y European Union’s Horizon 2020 Framework Programme for Research and Innovation, Specific Grant Agreement No. 945539 (Human Brain Project SGA3

La deficiencia de Dehal1 altera la homeostasis tiroidea en el ratón: consecuencias en el almacenamiento de yodo, la economía de las hormonas tiroideas durante la gestación y el equilibrio redox celular

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 25-10-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 25-04-2026In this Thesis, we investigated the multifaceted roles of DEHAL1 in maintaining iodine and thyroid hormone homeostasis, the underlying mechanisms and their implications in various physiological and pathological conditions using the Dehal1 knockout mice as a model. In Chapter I, we studied the changes in the thyroid gland of Dehal1KO vs. wild type (WT) mice under incremental iodine deficiency, including thyroid growth, tissue microarchitecture, gene expression and thyroglobulin homeostasis. We showed that Dehal1KO mice have defective iodine storage that impedes the buildup of reserves, explaining their extreme vulnerability to iodine-deficient hypothyroidism. Worryingly, this defect cannot be compensated by increases in dietary iodine. The intrinsic mechanism is that thyroglobulin, the storehouse of iodine in thyroid follicles, is abnormally transcytosed and exceedingly secreted to the bloodstream of Dehal1KOmice. In Chapter II, we investigated the hormonal effects of the lack of iodine storage in Dehal1KO dams during gestation and lactation under moderate iodine deficiency, mimicking the persisting situation in European pregnant women. Only Dehal1KO dams, and not WT counterparts, developed gestational hypothyroxinemia at midgestation. Therefore, we investigated the systemic and tissue thyroid hormone economy in Dehal1KO pups, compared to WTs, till adulthood, and explored the behavioral consequences of in utero brain development under hypothyroidism. Such F1 Dehal1KO mice, switched to normal iodine diet and euthyroid as adults, show abnormal sociability, anxiety and hyperactive-compulsive behavior, resembling human phenotypes of autistic spectrum disorder and attention deficit and hyperactivity disorder. In Chapter III, we investigated DEHAL1 as a possible target of chemical interference by toxic environmental disruptors in vitro, in silico and in vivo. In a screening of phenolic halogenated compounds, we identified TBBPA as an inhibitor of DEHAL1 deiodination activity of 125I-MIT. This inhibition was supported by the interaction of TBBPA with the ligand-binding pocket of the dimeric crystallographic structure of DEHAL1, and further validated by in vivo mice exposure. Mice of both genotypes administered with TBBPA developed hypothyroidism in a short time, probably due to activation of T4 hepatic clearance. Increased monoiodotyrosine and iodine depletion in the urine of WT-TBBPA group (not occurring in the KO genotype) could be only attributable to Dehal1 inhibition. This Chapter provides mechanistic insights on how environmental pollutants impair thyroid hormone homeostasis through interaction with multiple enzymatic targets, including now Dehal1. Finally, in Chapter IV, we investigated the role of DEHAL1 in the maintenance of cellular redox balance in response to endogenous and exogenous oxidant stimuli. We showed that DEHAL1 can contribute to reactive oxygen species neutralization in mouse hepatic cells exposed to electrophilic stimuli such as TBBPA. Furthermore, DEHAL1 expression is enhanced by sulforaphane, a typical inducer of NRF2 and may form part of the “NRF2-signature” of enzymes counter-regulating oxidative stressEste trabajo ha sido financiado a través del Proyecto AES PI22/01375 del Instituto de Salud Carlos III y el Programa Investigo (Next Generation EU de la Unión Europea

Competencia sociopragmática en niños, adolescentes y adultos con Síndrome de Williams y Síndrome de Prader-Willi a través de un corpus multimodal

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Filosofía y Letras, Departamento de Linguística, Lenguas Modernas, Lógica y Fª de la Ciencia y Tª de la Literatura y Literatura Comparada y Estudios de Asia Oriental. Fecha de Lectura: 07-10-2024Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 07-04-202

Estudio del Complejo Shelterina: fundamentos estructurales e interacciones

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Bioquímica. Fecha de Lectura: 10-04-2025Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 10-10-2026Los telómeros son estructuras nucleoproteicas complejas que han evolucionado en las células eucariotas para proteger y garantizar la integridad del genoma. En vertebrados, el ADN telomérico está compuesto por repeticiones de la secuencia TTAGGG, con un extremo terminal de ADN monocatenario rico en guanina (3’). La linealidad de los cromosomas y la presencia de este extremo de ADN monocatenario 3’ conllevan dos desafíos para la célula. En primer lugar, la maquinaria de replicación canónica no puede replicar completamente los extremos de los cromosomas, lo que lleva a un acortamiento de los telómeros en cada ciclo celular. Lejos de ser un problema, este fenómeno funciona como un reloj biológico de envejecimiento, lo que lleva a las células a la senescencia para evitar la acumulación de mutaciones que podrían poner en peligro la función celular. Sin embargo, en células con alta tasa de proliferación, como las células embrionarias y las células madre, se activa una enzima llamada telomerasa, con actividad transcriptasa inversa, que alarga los telómeros y, por tanto, previene la pérdida de información genética. En segundo lugar, las células están equipadas con una maquinaria de reparación de ADN para detectar y reparar rápidamente cualquier potencial daño en el genoma. De modo que el extremo de los telómeros podría confundirse con rupturas en el ADN, activando las vías ATM y ATR y conduciendo a la pérdida de la homeostasis telomérica, fusiones de telómeros y consiguiente muerte celular. Los defectos en la protección y el mantenimiento de los telómeros pueden dar lugar a patologías graves, conocidas colectivamente como telomeropatías. Además, la activación descontrolada de la telomerasa puede llevar a una proliferación celular excesiva, lo que podría desencadenar en cáncer. Para prevenir la erosión de la información genética y garantizar la protección de los extremos cromosómicos, las células de los mamíferos dependen del complejo shelterina, un conjunto de seis proteínas específicas de los telómeros: TRF1, TRF2, RAP1, TIN2, TPP1 y POT1, que ayudan a mantener la homeostasis telomérica. En esta tesis, adoptamos un enfoque multidisciplinario, utilizando crio -E M y técnicas bioquímicas, biofísicas y computacionales para estudiar la organización del complejo shelterina que protege los extremos cromosómicos y asegura su correcta replicación. Después de extensos esfuerzos de optimización para generar todos los componentes de este complejo, logramos aislar las proteínas individuales de shelterin y ensamblarlas en complejos. Estos reactivos fueron utilizados como herramientas para extraer la mayor cantidad de información posible. A pesar de la dificultad en la obtención de estructuras con resolución atómica, probablemente debido a la flexibilidad intrínseca de estas proteínas y sus complejos, empleamos otras técnicas altamente informativas para complejos dinámicos, como HDX -M S. Además, hemos incorporado herramientas de IA en nuestra investigación, enfocándonos en identificar nuevas proteínas de unión y en el diseño de novo de ligandos específicos. En particular, aplicamos un enfoque de proteómica insilico para identificar nuevos interactores de TRF1 que nos han permitido descubrir nuevas características estructurales de esta proteína. Además, hemos diseñado de novo inhibidores de TRF1 con potencial aplicación terapéutica. Estos hallazgos no solo mejoran nuestra comprensión de la dinámica estructural y funcional del complejo shelterina, sino que también abren nuevas vías para intervenciones terapéuticas, con aplicaciones en la lucha contra enfermedades relacionadas con los telómeros y el cáncerThe research described in this Doctoral Thesis has been funded by projects BFU2017-87316-P, PID2020-120258GB-I00 and C NS2023-143762 (Agencia Estatal de Investigación ), as well as by a Predoctoral Contract from the Plan for the Training of Research Personnel (FPI) associated with project BFU2017-87316-P ( Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades ). The stay at Leiden University (Netherlands) was funded by the FPI plan and the stay at the University of Dundee (United Kingdom) with the EMBO Scientific Exchange Grant (10872)

La estructura de las flotilinas FloA y FloT de Bacillus subtilis determina su papel en la estabilización del proteoma

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 07-04-2025Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 07-10-2026Los Microdominios Funcionales de Membrana, análogos procariotas de las bal-sas lipídicas eucariotas, son estructuras que segregan lateralmente en la mem-brana de las células y que presentan una composición lipídica y proteica defini-das. Dentro de su composición proteica, las proteínas de la superfamilia SPFH (Stomatin, Prohibitin, Flotillin, HflC/K) juegan un papel fundamental de soporte estructural y estabilización para las proteínas halladas en estos microdominios. En eucariotas, estas proteínas se clasifican en varias familias en función de su estructura y de su localización en distintos orgánulos membranosos de la célula. Sin embargo, varias de estas familias (estomatinas, HflC/K y flotilinas, entre otras) se encuentran también presentes en procariotas, carentes de orgánulos membranosos. A pesar de esto, es habitual encontrar organismos que presentan dos o más proteínas SPFH de familias distintas. Este hecho, junto al desconoci-miento del papel que estas proteínas juegan en la interacción con el proteoma de la célula, abren la pregunta al por qué de esta variedad y redundancia. En esta Tesis se ha trabajado con la bacteria grampositiva Bacillus subtilis, la cual presenta dos proteínas SPFH estudiadas con anterioridad, FloA y FloT, es-tructuralmente distintas. Los resultados obtenidos muestran que las diferencias estructurales entre sus dominios N- y C-terminal son responsables de su movili-dad en la membrana, su organización, su interacción con proteínas y también de su papel estabilizador en relación con la proteostasis celular. FloA presenta un Nt característico y exclusivo de procariotas y un Ct más acortado y menos hidro-fóbico que el de FloT, lo que le otorga un movimiento más rápido y una mayor promiscuidad en su interacción con proteínas. Por su parte, FloT presenta una estructura similar a las flotilinas eucariotas, con un Ct largo, hidrofóbico y con un “dominio flotilina” característico y claramente diferenciable. Estas características le otorgan un movimiento más lento y restringido y una interacción más acotada a proteínas con un plegamiento energéticamente desfavorable. Por otro lado, se ha demostrado que ambas proteínas son importantes para el mantenimiento de la estabilidad del proteoma en situaciones de estrés proteotóxico, como el calor, el exceso de acidez o el estrés oxidativo y de membrana. FloA y FloT presentan un efecto aditivo y particulamente notable en aquellas proteínas que forman parte de sus interactomas, como la transpeptidasa PBP3. Esta interacción con PBP3 explica, además, el incremento en la sensibilidad a oxacilina que B. subtilis sufre en condiciones de estrés y en ausencia de flotilinas. Estos resultados sugieren que estas proteínas podrían presentar una importante función en la estabilización de proteínas mal plegadas en situaciones de estrés. En contraste con el enfoque habitual en interacciones específicas de las proteí-nas SPFH, estos resultados indican que su papel podría ser algo más generali-zado y asociado a la presencia de un estrés ambiental de diferentes tipos. Este trabajo abre la puerta al estudio de las proteínas SPFH desde el punto de vista de la proteostasis celular, así como a un nuevo enfoque en su estudio diferencial, en el contexto de la respuesta celular a estímulos que comprometen la viabilida

Regulación de la función mitocondrial por calcio en células proliferativas: papeles de los transportadores mitocondriales regulados por calcio

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 11-04-2025Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 11-10-2026El calcio es un segundo mensajero universal que actúa en respuesta a una gran variedad de estímulos. Desde una perspectiva metabólica, la señalización por calcio puede estimular la respiración mitocondrial, incrementando la producción de ATP para mantener el gasto energético celular. Sin embargo, las células proliferativas y tumorales, al presentar el efecto Warburg, producen ATP por glicolisis, cuestionando la relevancia bioenergética de la estimulación por calcio de la fosforilación oxidativa. Por ello, en este trabajo se ha estudiado cómo la respiración mitocondrial, y en particular su activación por calcio, contribuye al metabolismo y la fisiología de células proliferativas, así como los mecanismos implicados. En primer lugar, hemos demostrado que la respiración mitocondrial no participa en el balance energético, pero es esencial para la proliferación celular en el contexto del balance redox, al mantener la regeneración de NAD+ para la síntesis de aspartato. Asimismo, hemos demostrado que el mecanismo clásico por el que el calcio activa la función mitocondrial, basado en la entrada de calcio a la matriz mediada por el uniportador de calcio (MCU), no se requiere para mantener la respiración mitocondrial o la proliferación, frente a lo propuesto anteriormente. Adicionalmente, utilizando agentes movilizadores de calcio como la histamina o la bradiquinina, hemos demostrado que las señales de calcio estimulan la respiración en células tumorales, pero no en células proliferativas no transformadas. En cambio, las oscilaciones basales de calcio son necesarias para el mantenimiento de la respiración mitocondrial, al activar los transportadores mitocondriales de aspartato/glutamato (AGCs). Estos, participando en la lanzadera del NADH de malato/aspartato (MAS), controlan el balance redox y el aporte de piruvato a la mitocondria. Además, hemos estudiado la relevancia fisiológica de estos transportadores, demostrando que su deficiencia causa un defecto proliferativo debido a una limitación en los niveles de aspartato citosólico, lo cual es en parte dependiente de la activación por calcio de los AGCs a través de sus dominios tipo mano EF del extremo N-terminal. Finalmente, también hemos descrito un nuevo mecanismo por el cual las señales de calcio activan al transportador mitocondrial de ATP-Mg2+/Pi regulado por calcio SCaMC-1/SLC25A24 para incrementar los niveles mitocondriales de ATP. Frente a interpretaciones anteriores, hemos demostrado que este transporte de ATP a la mitocondria, y no la estimulación de su síntesis por fosforilación oxidativa, es el causante de los incrementos en los niveles de ATP en la mitocondria en respuesta a calcio. Además, hemos observado que esta función de SCaMC-1 es estrictamente dependiente de calcio y no puede ser rescatada por otras isoformas de los transportadores de ATP-Mg2+/Pi. Queda pendiente entender la relevancia fisiológica de este transporte, aunque proponemos que actúe regulando la migración celular, pero no la proliferació

The provision of quality public services as a tool to fight rural depopulation

Existe consenso en considerar que, entre los factores que inciden sobre el fenómeno de la despoblación rural, se encuentra la prestación de los servicios que demandan los ciudadanos y que inciden sobre su calidad de vida. Partiendo de esta premisa, parece evidente que las políticas de lucha contra la despoblación deberían incluir medidas destinadas a garantizar el acceso a los servicios públicos esenciales. Este estudio pretende abordar un análisis de los planes autonómicos de lucha contra la despoblación para verificar si tienen en cuenta esta variable dentro de su contenido y cómo la recogen. Y, adicionalmente, comprobar si se reserva un papel decisivo a los municipios en su implantaciónThere is a consensus that one of the factors affecting the phenomenon of rural depopulation is the provision of services demanded by citizens and which affect their quality of life. Based on this premise, it seems clear that policies to combat depopulation should include measures aimed at guaranteeing access to essential public services. This study aims to analyse the regional plans to combat depopulation in order to verify whether and how they take this variable into account in their content. And, additionally, to check whether a decisive role is reserved for the municipalities in their implementatio