Studies on anti-inflammatory and vasoactive effects of mPGES-1 inhibition

Inflammation is the basis for various serious illnesses such as rheumatic diseases, cardiovascular diseases, and cancer. Prostaglandin E2 (PGE2) is a pro-inflammatory lipid mediator produced by cyclooxygenases (COX1/2) and the microsomal prostaglandin E synthase 1 (mPGES-1). Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS) targeting COX successfully reduce pain and inflammation. However, gastrointestinal and cardiovascular side effects associated with blockade of all prostaglandins limit their use. Selective inhibition of mPGES-1 is an alternative therapeutic strategy to impede PGE2 production while sparing or even upregulating other lipid mediators. When and where the shunting of PGH2 to other prostanoids occurs and whether it interferes with or contributes to the therapeutic effects of mPGES-1 inhibition is not fully understood. The overall aim of this thesis was to study the anti-inflammatory and vasoactive effects of mPGES-1 inhibition in models of inflammation and cardiovascular disease and to investigate the possible shunting of PGH2 to PGD2 and PGI2. The methodological approach was principally based on liquid chromatography-tandem mass spectrometry, biochemical assays as well as wire-myography. In Paper I five new mPGES-1 inhibitors were characterized. The inhibitors selectively suppressed PGE2 formation in in-vitro and in-vivo assays, reduced acute paw swelling in rats, and reduced adrenergic vasoconstriction. The results of this study serve as a basis for the application of these inhibitors in pre-clinical research. Depletion of mPGES-1 may lead to the re-direction of PGH2 into the PGD2/15-deoxy-Δ12,14-PGJ2 (15dPGJ2) pathway, which has been described to be anti-inflammatory and pro-resolving. In Paper II, we studied the biosynthesis and metabolism of 15dPGJ2 via conjugation to glutathione in immune cells and upon inhibition of mPGES-1. The results of this study demonstrate the formation of 15dPGJ2-glutathione and 15dPGJ2-cysteine conjugates in immune cells, the involvement of MGST3 in this pathway and the preservation of the PGD2/15dPGJ2 pathway upon inhibition of mPGES-1. Another important aspect of mPGES-1 inhibition is the redirection of excess PGH2 into the PGI2 pathway. A decrease in PGI2 levels as a result of COX-2 inhibition has been associated with increased cardiovascular risk in patients treated with selective NSAIDs. In Paper III we aimed to study the effects of mPGES-1 inhibition on human resistance arteries. Inhibition of mPGES- 1 significantly reduced adrenergic vasoconstriction and enhanced relaxation. Our results suggest that multiple pathways in addition to shunting to PGI2 may be involved in the vasoactive effects of mPGES-1 inhibition in human microcirculation. In Paper IV we studied the effects of mPGES-1 inhibition in a mouse model of MI. The results of this study indicate that pharmacological inhibition of mPGES-1 could improve cardiac function after MI and increase the PGI2/PGE2 metabolite ratio in urine compared with controls. The results from this thesis contribute to a better understanding of the mechanisms underlying the effects seen after inhibition of mPGES-1 in models of inflammation and cardiovascular disease

Schwingungsbeeinflussung geometrisch komplexer Strukturen mittels piezoelektrischer Flächenwandler am Beispiel des Getriebeheulens

Das vor allem im Automobilbereich bekannte Getriebeheulen ist ein tonales Störgeräusch, welches unter bestimmten Betriebsbedingungen durch die periodische Belastung der einzelnen Zähne der im Eingriff befindlichen Zahnräder angeregt wird. Die Folge sind resonante Gehäuseschwingungen, die als akustische Komfortbeeinträchtigung wahrgenommen werden. Bislang werden nur passive Maßnahmen eingesetzt, um diesem Problem zu begegnen. In der vorliegenden Arbeit werden passive und aktive Ansätze numerisch untersucht, um bei verschiedener Verwendung piezoelektrischer Flächenwandler eine Schwingungsminderung zu realisieren. Für die Simulation dieser Ansätze wird ein vom Getriebehersteller zur Verfügung gestelltes, räumlich hoch aufgelöstes Finite-Elemente-Modell verwendet. Dieses wird zunächst an die dynamischen Eigenschaften des realen Systems, die mittels einer experimentellen Modalanalyse identifizierten werden, abgeglichen. Anhand dieses Modells wird die für das Getriebeheulen verantwortliche Eigenform identifiziert und geeignete Aktorpositionen bestimmt, auf die im FE-Modell piezoelektrische Flächenwandler integriert werden. Das so entstandene elektromechanisch gekoppelte Gesamtsystem, bestehend aus Getriebe und Flächenwandler, wird reduziert und für zeiteffiziente Simulationen der verschiedenen Ansätze verwendet. Beim passiven Shunt-Damping werden dabei mehrere Flächenwandler jeweils mit einem Widerstand und einer Induktivität zu elektrischen Schwingkreisen kombiniert, die eine zu mechanischen Tilgern äquivalente Wirkung aufweisen. Über einen klassischen und einen neu entwickelten Ansatz zur Auslegung solcher Multi-Shunt-Systeme wird eine geringe Schwingungsamplitudenreduktion des Getriebgehäuses erreicht, wobei der neu entwickelte Ansatz dem klassischen überlegen ist. Für eine praktische Umsetzung sind die erreichbaren Reduktionen jedoch nicht ausreichend. Das Potential aktiver Ansätze wird über eine untersuchte optimale Störgrößenaufschaltung abgeschätzt. Hierauf aufbauend wird eine realitätsnahe Simulation unter Berücksichtigung der dynamischen Eigenschaften des Leistungsverstärkers und der digitalen Echtzeitdatenverarbeitung eines einzelnen über den FxLMS-Algorithmus angesteuerten Flächenwandlers durchgeführt. Mit dieser Methode werden bereits bei der Verwendung eines einzelnen Aktors deutliche Reduktionen erreicht. Die kombinierte Anwendung mehrerer über diesen Algorithmus angesteuerten Flächenwandler ermöglicht deutliche Amplitudenreduktionen, erfordern andererseits jedoch erheblichen Aufwand insbesondere hinsichtlich der benötigten Leistungsverstärker. Abschließend wird somit eine praktische Umsetzung dieses Ansatzes nur eingeschränkt empfohlen

Aufbau eines Versuchsstandes für den ECH Upper Launcher in ITER - Schlussbericht zum Vorhaben 3FUS0010 (KIT Scientific Reports ; 7694)

Um Plasmainstabilitäten zu begegnen, werden in vier der oberen Ports im ITER Vakuumgefäß Electron Cyclotron Launcher installiert. Diese bestehen im Wesentlichen aus einer trapezförmigen Stahlkonstruktion, welche die Mikrowellenkomponenten (im Wesentlichen Spiegel und Wellenleiter) beherbergt. Bei der Konstruktion eines solchen Launchers müssen als wesentliche Vorgaben die mechanische Festigkeit, die ausreichende Kühlung des Systems und wirksame Abschirmung gegen Neutronen berücksichtigt werden

Response to Comment on “Maxima in the thermodynamic response and correlation functions of deeply supercooled water”

Caupin et al. have raised several issues regarding our recent paper on maxima in thermodynamic response and correlation functions in deeply supercooled water. We show that these issues can be addressed without affecting the conclusion of the paper.113Ysciescopu

Melting Domain Size and Recrystallization Dynamics of Ice Revealed by Time-Resolved X-ray Scattering

The phase transition between water and ice is ubiquitous and one of the most important phenomena in nature. Here, we performed time-resolved x-ray scattering experiments capturing the melting and recrystallization dynamics of ice. The ultrafast heating of ice I is induced by an IR laser pulse and probed with an intense x-ray pulse, which provided us with direct structural information on different length scales. From the wide-angle x-ray scattering (WAXS) patterns, the molten fraction, as well as the corresponding temperature at each delay, were determined. The small-angle x-ray scattering (SAXS) patterns, together with the information extracted from the WAXS analysis, provided the time-dependent change of the size and the number of the liquid domains. The results show partial melting (~13 %) and superheating of ice occurring at around 20 ns. After 100 ns, the average size of the liquid domains grows from about 2.5 nm to 4.5 nm by the coalescence of approximately six adjacent domains. Subsequently, we capture the recrystallization of the liquid domains, which occurs on microsecond timescales due to the cooling by heat dissipation and results to a decrease of the average liquid domain size