Gut microbiota imbalance and colorectal cancer.

International audienceThe gut microbiota acts as a real organ. The symbiotic interactions between resident micro-organisms and the digestive tract highly contribute to maintain the gut homeostasis. However, alterations to the microbiome caused by environmental changes (e.g., infection, diet and/or lifestyle) can disturb this symbiotic relationship and promote disease, such as inflammatory bowel diseases and cancer. Colorectal cancer is a complex association of tumoral cells, non-neoplastic cells and a large amount of micro-organisms, and the involvement of the microbiota in colorectal carcinogenesis is becoming increasingly clear. Indeed, many changes in the bacterial composition of the gut microbiota have been reported in colorectal cancer, suggesting a major role of dysbiosis in colorectal carcinogenesis. Some bacterial species have been identified and suspected to play a role in colorectal carcinogenesis, such as Streptococcus bovis, Helicobacter pylori, Bacteroides fragilis, Enterococcus faecalis, Clostridium septicum, Fusobacterium spp. and Escherichia coli. The potential pro-carcinogenic effects of these bacteria are now better understood. In this review, we discuss the possible links between the bacterial microbiota and colorectal carcinogenesis, focusing on dysbiosis and the potential pro-carcinogenic properties of bacteria, such as genotoxicity and other virulence factors, inflammation, host defenses modulation, bacterial-derived metabolism, oxidative stress and anti-oxidative defenses modulation. We lastly describe how bacterial microbiota modifications could represent novel prognosis markers and/or targets for innovative therapeutic strategies

Trials

BACKGROUND: Postoperative upper gastrointestinal fistula (PUGIF) is a devastating complication, leading to high mortality (reaching up to 80%), increased length of hospital stay, reduced health-related quality of life and increased health costs. Nutritional support is a key component of therapy in such cases, which is related to the high prevalence of malnutrition. In the prophylactic setting, enteral nutrition (EN) is associated with a shorter hospital stay, a lower incidence of severe infectious complications, lower severity of complications and decreased cost compared to total parenteral nutrition (TPN) following major upper gastrointestinal (GI) surgery. There is little evidence available for the curative setting after fistula occurrence. We hypothesize that EN increases the 30-day fistula closure rate in PUGIF, allowing better health-related quality of life without increasing the morbidity or mortality. METHODS/DESIGN: The NUTRILEAK trial is a multicenter, randomized, parallel-group, open-label phase III trial to assess the efficacy of EN (the experimental group) compared with TPN (the control group) in patients with PUGIF. The primary objective of the study is to compare EN versus TPN in the treatment of PUGIF (after esophagogastric resection including bariatric surgery, duodenojejunal resection or pancreatic resection with digestive tract violation) in terms of the 30-day fistula closure rate. Secondary objectives are to evaluate the 6-month postrandomization fistula closure rate, time of first fistula closure (in days), the medical- and surgical treatment-related complication rate at 6 months after randomization, the fistula-related complication rate at 6 months after randomization, the type and severity of early (30 days after randomization) and late fistula-related complications (over 30 days after randomization), 30-day and 6-month postrandomization mortality rate, nutritional status at day 30, day 60, day 90 and day 180 postrandomization, the mean length of hospital stay, the patient's health-related quality of life (by self-assessment questionnaire), oral feeding time and direct costs of treatment. A total of 321 patients will be enrolled. DISCUSSION: The two nutritional supports are already used in daily practice, but most surgeons are reluctant to use the enteral route in case of PUGIF. This study will be the first randomized trial testing the role of EN versus TPN in PUGIF. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov: NCT03742752. Registered on 14 November 2018.This research program is funded by the French Ministry of Health through Programme Hospitalier de Recherche Clinique 2016

Etude de l’association du microbiote intestinal et des caractéristiques de composition corporelle sur les résultats postopératoires du cancer colorectal sporadique non métastatique

Surgery remains the main curative treatment for colorectal cancer (CRC). Postoperative complications, mainly represented by anastomotic leakage (AL), surgical site infections (SSI), and prolonged postoperative ileus (PPOI), are associated with impaired patient quality of life, increased hospital costs, and potentially reduced survival due to delayed administration of adjuvant chemotherapy. The postoperative morbidity rate remains high, estimated at between 30-35% according to the latest report by the « Association Française de Chirurgie ». Patient- and surgery-related risk factors (modifiable or not) have been reported in the literature. Clinicians suggest the use of CT-determined body composition (adipose and skeletal muscle mass) as a new prognostic indicator in CRC. Another emerging approach is to consider the impact of the gut microbiota (GM) on the efficacy of anti-tumour therapies such as surgery, (radio)chemotherapy, and immunotherapy. To date, very few clinical studies have investigated the influence of the GM on surgical postoperative outcomes in CRC. The aim of this study was to investigate the predictive value of GM and body composition features on short-term surgical outcomes in CRC.This thesis project reports on the implementation of the METABIOTE clinical trial (NCT03843905) from its inception to the analysis of the first 81 patients included. We have shown, for the first time, that the presence of CoPEC (Colibactin-Positive E.coli) in the colonic mucosa of the patients was an independent risk factor for surgical complications (OR 4.19 ; 95% CI [1.22-14.36] ; p=0.023) but also particularly for PPOI (OR 4.12 ; 95% CI [1.06-16.04] ; p=0.041). A CT-determined visceral fat area ≥ 180 cm2 was also significantly associated with the occurrence of surgical complications (OR 5.04 ; 95% IC [1.43-17.73] ; p=0.012). The association of CoPEC and visceral fat area predicted the occurrence of surgical complications with an area under the curve of 0.76. Finally, global analysis of the microbiota by 16S rRNA sequencing showed that a Firmicutes/Bacteroidetes ratio ≥ 1 was independently associated with a reduced risk of surgical complications and PPOI (respectively (OR 0.16 ; 95% CI [0.03-0.93] ; p=0.042) and (OR 0.13 ; 95% CI [0.02-0.81] ; p=0.029).Further work on a larger population may confirm this bacterial tissue signature. Moreover, associations with oncological outcomes in CRC could be performed. In addition, analysis of stool samples could allow the development of a non-invasive microbial biomarker (CoPEC) predictive of postoperative complications. Preclinical studies may be developed to obtain a better understanding of the mechanisms involved. Finally, in humans, preoperative interventional approaches could be considered by modulating the composition of the microbiota (targeting CoPEC or gut dysbiosis) or by improving the body composition of patients. These approaches could be included into enhanced recovery programs after surgery (ERAS) or prehabilitation in selected patients.La chirurgie représente encore le principal traitement à visée curative du cancer colorectal (CCR). Les complications postopératoires, majoritairement représentées par la fistule anastomotique (FA), les infections de site opératoire (ISO) et l’iléus postopératoire prolongé (IPOP), sont responsables d’une altération de la qualité de vie des patients, d’un surcoût des soins de santé hospitaliers et de survie potentiellement réduite du fait d’un retard à l’administration d’une chimiothérapie adjuvante. La morbidité postopératoire reste élevée, évaluée entre 30 et 35% selon le dernier rapport de l’Association Française de Chirurgie. Des facteurs de risques liés au patient ou à l’acte chirurgical (modifiables ou non) ont été identifiés dans la littérature scientifique. Les cliniciens suggèrent l’utilisation de l’analyse tomodensitométrique de la composition corporelle (masse grasse et musculaire squelettique) comme nouvel indicateur pronostique dans le CCR. Une autre approche émergente consiste à considérer l’impact du microbiote intestinal (MI) sur l’efficacité des thérapies anti-tumorales comme la chirurgie, la (radio)chimiothérapie et l’immunothérapie. A ce jour, très peu d’études cliniques se sont intéressées à l’influence du MI sur les suites opératoires après chirurgie à visée curative du CCR. L’objectif de ce travail était d’étudier la valeur prédictive du MI et des caractéristiques de composition corporelle sur les complications postopératoires du CCR.Ce travail de thèse rapporte le cheminement de l’étude clinique METABIOTE (NCT03843905) depuis sa mise en place jusqu’à l’analyse des 81 premiers patients inclus. Nous avons pu montrer, pour la 1ère fois, que la présence des CoPEC (Colibactin-Positive E.coli) dans la muqueuse colique des patients opérés était un facteur de risque indépendant de complications chirurgicales (OR 4.19 ; 95% IC [1.22-14.36] ; p=0.023) mais aussi particulièrement d’IPOP (OR 4.12 ; 95% IC [1.06-16.04] ; p=0.041). Une surface de graisse viscérale ≥ 180 cm2 était également significativement associée à la survenue de complications chirurgicales (OR 5.04 ; 95% IC [1.43-17.73] ; p=0.012). L’association des CoPEC et de la surface de graisse viscérale permettait de prédire la survenue de complications chirurgicales avec une aire sous la courbe ROC de 0,76. Enfin, l’analyse globale du microbiote par séquençage de l’ARNr 16S, a montré qu’un ratio Firmicutes/Bacteroidetes ≥ 1 était associé de manière indépendante à une réduction du risque de complications chirurgicales et d’IPOP (respectivement (OR 0.16 ; 95% IC [0.03-0.93] ; p=0.042) et (OR 0.13 ; 95% IC [0.02-0.81] ; p=0.029).La poursuite des travaux sur un plus grand nombre de patients devrait permettre de confirmer les signatures tissulaires bactériennes identifiées et à plus long terme d’analyser les associations de ces signatures avec les résultats oncologiques du CCR. L’analyse des prélèvements de selles pourrait permettre la mise en place d’un biomarqueur microbien non invasif (les CoPEC) prédictif de complications postopératoires. Des études précliniques pourront être développées pour obtenir une meilleure compréhension des mécanismes impliqués. Enfin, chez l’homme, des approches interventionnelles préopératoires pourront être envisagées à plus long terme en modulant la composition du MI (ciblage des CoPEC ou de la dysbiose colique) ou en améliorant la composition corporelle des patients. Ces approches pourraient être intégrées dans les programmes de réhabilitation améliorée après chirurgie (RAAC) ou de préhabilitation chez des patients sélectionnés

Etude de l'intéraction de nouveaux marqueurs pronostiques (microbiote intestinal, syndrome métabolique, sarcopénie) sur les résultats chirurgicaux et oncologiques de l'adénocarcinome colorectal sporadique (étude METABIOTE)

International audienc

Association of gut microbiota and body composition characteristics on postoperative outcomes in sporadic non-metastatic colorectal cancer

La chirurgie représente encore le principal traitement à visée curative du cancer colorectal (CCR). Les complications postopératoires, majoritairement représentées par la fistule anastomotique (FA), les infections de site opératoire (ISO) et l’iléus postopératoire prolongé (IPOP), sont responsables d’une altération de la qualité de vie des patients, d’un surcoût des soins de santé hospitaliers et de survie potentiellement réduite du fait d’un retard à l’administration d’une chimiothérapie adjuvante. La morbidité postopératoire reste élevée, évaluée entre 30 et 35% selon le dernier rapport de l’Association Française de Chirurgie. Des facteurs de risques liés au patient ou à l’acte chirurgical (modifiables ou non) ont été identifiés dans la littérature scientifique. Les cliniciens suggèrent l’utilisation de l’analyse tomodensitométrique de la composition corporelle (masse grasse et musculaire squelettique) comme nouvel indicateur pronostique dans le CCR. Une autre approche émergente consiste à considérer l’impact du microbiote intestinal (MI) sur l’efficacité des thérapies anti-tumorales comme la chirurgie, la (radio)chimiothérapie et l’immunothérapie. A ce jour, très peu d’études cliniques se sont intéressées à l’influence du MI sur les suites opératoires après chirurgie à visée curative du CCR. L’objectif de ce travail était d’étudier la valeur prédictive du MI et des caractéristiques de composition corporelle sur les complications postopératoires du CCR.Ce travail de thèse rapporte le cheminement de l’étude clinique METABIOTE (NCT03843905) depuis sa mise en place jusqu’à l’analyse des 81 premiers patients inclus. Nous avons pu montrer, pour la 1ère fois, que la présence des CoPEC (Colibactin-Positive E.coli) dans la muqueuse colique des patients opérés était un facteur de risque indépendant de complications chirurgicales (OR 4.19 ; 95% IC [1.22-14.36] ; p=0.023) mais aussi particulièrement d’IPOP (OR 4.12 ; 95% IC [1.06-16.04] ; p=0.041). Une surface de graisse viscérale ≥ 180 cm2 était également significativement associée à la survenue de complications chirurgicales (OR 5.04 ; 95% IC [1.43-17.73] ; p=0.012). L’association des CoPEC et de la surface de graisse viscérale permettait de prédire la survenue de complications chirurgicales avec une aire sous la courbe ROC de 0,76. Enfin, l’analyse globale du microbiote par séquençage de l’ARNr 16S, a montré qu’un ratio Firmicutes/Bacteroidetes ≥ 1 était associé de manière indépendante à une réduction du risque de complications chirurgicales et d’IPOP (respectivement (OR 0.16 ; 95% IC [0.03-0.93] ; p=0.042) et (OR 0.13 ; 95% IC [0.02-0.81] ; p=0.029).La poursuite des travaux sur un plus grand nombre de patients devrait permettre de confirmer les signatures tissulaires bactériennes identifiées et à plus long terme d’analyser les associations de ces signatures avec les résultats oncologiques du CCR. L’analyse des prélèvements de selles pourrait permettre la mise en place d’un biomarqueur microbien non invasif (les CoPEC) prédictif de complications postopératoires. Des études précliniques pourront être développées pour obtenir une meilleure compréhension des mécanismes impliqués. Enfin, chez l’homme, des approches interventionnelles préopératoires pourront être envisagées à plus long terme en modulant la composition du MI (ciblage des CoPEC ou de la dysbiose colique) ou en améliorant la composition corporelle des patients. Ces approches pourraient être intégrées dans les programmes de réhabilitation améliorée après chirurgie (RAAC) ou de préhabilitation chez des patients sélectionnés.Surgery remains the main curative treatment for colorectal cancer (CRC). Postoperative complications, mainly represented by anastomotic leakage (AL), surgical site infections (SSI), and prolonged postoperative ileus (PPOI), are associated with impaired patient quality of life, increased hospital costs, and potentially reduced survival due to delayed administration of adjuvant chemotherapy. The postoperative morbidity rate remains high, estimated at between 30-35% according to the latest report by the « Association Française de Chirurgie ». Patient- and surgery-related risk factors (modifiable or not) have been reported in the literature. Clinicians suggest the use of CT-determined body composition (adipose and skeletal muscle mass) as a new prognostic indicator in CRC. Another emerging approach is to consider the impact of the gut microbiota (GM) on the efficacy of anti-tumour therapies such as surgery, (radio)chemotherapy, and immunotherapy. To date, very few clinical studies have investigated the influence of the GM on surgical postoperative outcomes in CRC. The aim of this study was to investigate the predictive value of GM and body composition features on short-term surgical outcomes in CRC.This thesis project reports on the implementation of the METABIOTE clinical trial (NCT03843905) from its inception to the analysis of the first 81 patients included. We have shown, for the first time, that the presence of CoPEC (Colibactin-Positive E.coli) in the colonic mucosa of the patients was an independent risk factor for surgical complications (OR 4.19 ; 95% CI [1.22-14.36] ; p=0.023) but also particularly for PPOI (OR 4.12 ; 95% CI [1.06-16.04] ; p=0.041). A CT-determined visceral fat area ≥ 180 cm2 was also significantly associated with the occurrence of surgical complications (OR 5.04 ; 95% IC [1.43-17.73] ; p=0.012). The association of CoPEC and visceral fat area predicted the occurrence of surgical complications with an area under the curve of 0.76. Finally, global analysis of the microbiota by 16S rRNA sequencing showed that a Firmicutes/Bacteroidetes ratio ≥ 1 was independently associated with a reduced risk of surgical complications and PPOI (respectively (OR 0.16 ; 95% CI [0.03-0.93] ; p=0.042) and (OR 0.13 ; 95% CI [0.02-0.81] ; p=0.029).Further work on a larger population may confirm this bacterial tissue signature. Moreover, associations with oncological outcomes in CRC could be performed. In addition, analysis of stool samples could allow the development of a non-invasive microbial biomarker (CoPEC) predictive of postoperative complications. Preclinical studies may be developed to obtain a better understanding of the mechanisms involved. Finally, in humans, preoperative interventional approaches could be considered by modulating the composition of the microbiota (targeting CoPEC or gut dysbiosis) or by improving the body composition of patients. These approaches could be included into enhanced recovery programs after surgery (ERAS) or prehabilitation in selected patients

Etude de l’association du microbiote intestinal et des caractéristiques de composition corporelle sur les résultats postopératoires du cancer colorectal sporadique non métastatique

Surgery remains the main curative treatment for colorectal cancer (CRC). Postoperative complications, mainly represented by anastomotic leakage (AL), surgical site infections (SSI), and prolonged postoperative ileus (PPOI), are associated with impaired patient quality of life, increased hospital costs, and potentially reduced survival due to delayed administration of adjuvant chemotherapy. The postoperative morbidity rate remains high, estimated at between 30-35% according to the latest report by the « Association Française de Chirurgie ». Patient- and surgery-related risk factors (modifiable or not) have been reported in the literature. Clinicians suggest the use of CT-determined body composition (adipose and skeletal muscle mass) as a new prognostic indicator in CRC. Another emerging approach is to consider the impact of the gut microbiota (GM) on the efficacy of anti-tumour therapies such as surgery, (radio)chemotherapy, and immunotherapy. To date, very few clinical studies have investigated the influence of the GM on surgical postoperative outcomes in CRC. The aim of this study was to investigate the predictive value of GM and body composition features on short-term surgical outcomes in CRC.This thesis project reports on the implementation of the METABIOTE clinical trial (NCT03843905) from its inception to the analysis of the first 81 patients included. We have shown, for the first time, that the presence of CoPEC (Colibactin-Positive E.coli) in the colonic mucosa of the patients was an independent risk factor for surgical complications (OR 4.19 ; 95% CI [1.22-14.36] ; p=0.023) but also particularly for PPOI (OR 4.12 ; 95% CI [1.06-16.04] ; p=0.041). A CT-determined visceral fat area ≥ 180 cm2 was also significantly associated with the occurrence of surgical complications (OR 5.04 ; 95% IC [1.43-17.73] ; p=0.012). The association of CoPEC and visceral fat area predicted the occurrence of surgical complications with an area under the curve of 0.76. Finally, global analysis of the microbiota by 16S rRNA sequencing showed that a Firmicutes/Bacteroidetes ratio ≥ 1 was independently associated with a reduced risk of surgical complications and PPOI (respectively (OR 0.16 ; 95% CI [0.03-0.93] ; p=0.042) and (OR 0.13 ; 95% CI [0.02-0.81] ; p=0.029).Further work on a larger population may confirm this bacterial tissue signature. Moreover, associations with oncological outcomes in CRC could be performed. In addition, analysis of stool samples could allow the development of a non-invasive microbial biomarker (CoPEC) predictive of postoperative complications. Preclinical studies may be developed to obtain a better understanding of the mechanisms involved. Finally, in humans, preoperative interventional approaches could be considered by modulating the composition of the microbiota (targeting CoPEC or gut dysbiosis) or by improving the body composition of patients. These approaches could be included into enhanced recovery programs after surgery (ERAS) or prehabilitation in selected patients.La chirurgie représente encore le principal traitement à visée curative du cancer colorectal (CCR). Les complications postopératoires, majoritairement représentées par la fistule anastomotique (FA), les infections de site opératoire (ISO) et l’iléus postopératoire prolongé (IPOP), sont responsables d’une altération de la qualité de vie des patients, d’un surcoût des soins de santé hospitaliers et de survie potentiellement réduite du fait d’un retard à l’administration d’une chimiothérapie adjuvante. La morbidité postopératoire reste élevée, évaluée entre 30 et 35% selon le dernier rapport de l’Association Française de Chirurgie. Des facteurs de risques liés au patient ou à l’acte chirurgical (modifiables ou non) ont été identifiés dans la littérature scientifique. Les cliniciens suggèrent l’utilisation de l’analyse tomodensitométrique de la composition corporelle (masse grasse et musculaire squelettique) comme nouvel indicateur pronostique dans le CCR. Une autre approche émergente consiste à considérer l’impact du microbiote intestinal (MI) sur l’efficacité des thérapies anti-tumorales comme la chirurgie, la (radio)chimiothérapie et l’immunothérapie. A ce jour, très peu d’études cliniques se sont intéressées à l’influence du MI sur les suites opératoires après chirurgie à visée curative du CCR. L’objectif de ce travail était d’étudier la valeur prédictive du MI et des caractéristiques de composition corporelle sur les complications postopératoires du CCR.Ce travail de thèse rapporte le cheminement de l’étude clinique METABIOTE (NCT03843905) depuis sa mise en place jusqu’à l’analyse des 81 premiers patients inclus. Nous avons pu montrer, pour la 1ère fois, que la présence des CoPEC (Colibactin-Positive E.coli) dans la muqueuse colique des patients opérés était un facteur de risque indépendant de complications chirurgicales (OR 4.19 ; 95% IC [1.22-14.36] ; p=0.023) mais aussi particulièrement d’IPOP (OR 4.12 ; 95% IC [1.06-16.04] ; p=0.041). Une surface de graisse viscérale ≥ 180 cm2 était également significativement associée à la survenue de complications chirurgicales (OR 5.04 ; 95% IC [1.43-17.73] ; p=0.012). L’association des CoPEC et de la surface de graisse viscérale permettait de prédire la survenue de complications chirurgicales avec une aire sous la courbe ROC de 0,76. Enfin, l’analyse globale du microbiote par séquençage de l’ARNr 16S, a montré qu’un ratio Firmicutes/Bacteroidetes ≥ 1 était associé de manière indépendante à une réduction du risque de complications chirurgicales et d’IPOP (respectivement (OR 0.16 ; 95% IC [0.03-0.93] ; p=0.042) et (OR 0.13 ; 95% IC [0.02-0.81] ; p=0.029).La poursuite des travaux sur un plus grand nombre de patients devrait permettre de confirmer les signatures tissulaires bactériennes identifiées et à plus long terme d’analyser les associations de ces signatures avec les résultats oncologiques du CCR. L’analyse des prélèvements de selles pourrait permettre la mise en place d’un biomarqueur microbien non invasif (les CoPEC) prédictif de complications postopératoires. Des études précliniques pourront être développées pour obtenir une meilleure compréhension des mécanismes impliqués. Enfin, chez l’homme, des approches interventionnelles préopératoires pourront être envisagées à plus long terme en modulant la composition du MI (ciblage des CoPEC ou de la dysbiose colique) ou en améliorant la composition corporelle des patients. Ces approches pourraient être intégrées dans les programmes de réhabilitation améliorée après chirurgie (RAAC) ou de préhabilitation chez des patients sélectionnés

Etude de l’association du microbiote intestinal et des caractéristiques de composition corporelle sur les résultats postopératoires du cancer colorectal sporadique non métastatique

Surgery remains the main curative treatment for colorectal cancer (CRC). Postoperative complications, mainly represented by anastomotic leakage (AL), surgical site infections (SSI), and prolonged postoperative ileus (PPOI), are associated with impaired patient quality of life, increased hospital costs, and potentially reduced survival due to delayed administration of adjuvant chemotherapy. The postoperative morbidity rate remains high, estimated at between 30-35% according to the latest report by the « Association Française de Chirurgie ». Patient- and surgery-related risk factors (modifiable or not) have been reported in the literature. Clinicians suggest the use of CT-determined body composition (adipose and skeletal muscle mass) as a new prognostic indicator in CRC. Another emerging approach is to consider the impact of the gut microbiota (GM) on the efficacy of anti-tumour therapies such as surgery, (radio)chemotherapy, and immunotherapy. To date, very few clinical studies have investigated the influence of the GM on surgical postoperative outcomes in CRC. The aim of this study was to investigate the predictive value of GM and body composition features on short-term surgical outcomes in CRC.This thesis project reports on the implementation of the METABIOTE clinical trial (NCT03843905) from its inception to the analysis of the first 81 patients included. We have shown, for the first time, that the presence of CoPEC (Colibactin-Positive E.coli) in the colonic mucosa of the patients was an independent risk factor for surgical complications (OR 4.19 ; 95% CI [1.22-14.36] ; p=0.023) but also particularly for PPOI (OR 4.12 ; 95% CI [1.06-16.04] ; p=0.041). A CT-determined visceral fat area ≥ 180 cm2 was also significantly associated with the occurrence of surgical complications (OR 5.04 ; 95% IC [1.43-17.73] ; p=0.012). The association of CoPEC and visceral fat area predicted the occurrence of surgical complications with an area under the curve of 0.76. Finally, global analysis of the microbiota by 16S rRNA sequencing showed that a Firmicutes/Bacteroidetes ratio ≥ 1 was independently associated with a reduced risk of surgical complications and PPOI (respectively (OR 0.16 ; 95% CI [0.03-0.93] ; p=0.042) and (OR 0.13 ; 95% CI [0.02-0.81] ; p=0.029).Further work on a larger population may confirm this bacterial tissue signature. Moreover, associations with oncological outcomes in CRC could be performed. In addition, analysis of stool samples could allow the development of a non-invasive microbial biomarker (CoPEC) predictive of postoperative complications. Preclinical studies may be developed to obtain a better understanding of the mechanisms involved. Finally, in humans, preoperative interventional approaches could be considered by modulating the composition of the microbiota (targeting CoPEC or gut dysbiosis) or by improving the body composition of patients. These approaches could be included into enhanced recovery programs after surgery (ERAS) or prehabilitation in selected patients.La chirurgie représente encore le principal traitement à visée curative du cancer colorectal (CCR). Les complications postopératoires, majoritairement représentées par la fistule anastomotique (FA), les infections de site opératoire (ISO) et l’iléus postopératoire prolongé (IPOP), sont responsables d’une altération de la qualité de vie des patients, d’un surcoût des soins de santé hospitaliers et de survie potentiellement réduite du fait d’un retard à l’administration d’une chimiothérapie adjuvante. La morbidité postopératoire reste élevée, évaluée entre 30 et 35% selon le dernier rapport de l’Association Française de Chirurgie. Des facteurs de risques liés au patient ou à l’acte chirurgical (modifiables ou non) ont été identifiés dans la littérature scientifique. Les cliniciens suggèrent l’utilisation de l’analyse tomodensitométrique de la composition corporelle (masse grasse et musculaire squelettique) comme nouvel indicateur pronostique dans le CCR. Une autre approche émergente consiste à considérer l’impact du microbiote intestinal (MI) sur l’efficacité des thérapies anti-tumorales comme la chirurgie, la (radio)chimiothérapie et l’immunothérapie. A ce jour, très peu d’études cliniques se sont intéressées à l’influence du MI sur les suites opératoires après chirurgie à visée curative du CCR. L’objectif de ce travail était d’étudier la valeur prédictive du MI et des caractéristiques de composition corporelle sur les complications postopératoires du CCR.Ce travail de thèse rapporte le cheminement de l’étude clinique METABIOTE (NCT03843905) depuis sa mise en place jusqu’à l’analyse des 81 premiers patients inclus. Nous avons pu montrer, pour la 1ère fois, que la présence des CoPEC (Colibactin-Positive E.coli) dans la muqueuse colique des patients opérés était un facteur de risque indépendant de complications chirurgicales (OR 4.19 ; 95% IC [1.22-14.36] ; p=0.023) mais aussi particulièrement d’IPOP (OR 4.12 ; 95% IC [1.06-16.04] ; p=0.041). Une surface de graisse viscérale ≥ 180 cm2 était également significativement associée à la survenue de complications chirurgicales (OR 5.04 ; 95% IC [1.43-17.73] ; p=0.012). L’association des CoPEC et de la surface de graisse viscérale permettait de prédire la survenue de complications chirurgicales avec une aire sous la courbe ROC de 0,76. Enfin, l’analyse globale du microbiote par séquençage de l’ARNr 16S, a montré qu’un ratio Firmicutes/Bacteroidetes ≥ 1 était associé de manière indépendante à une réduction du risque de complications chirurgicales et d’IPOP (respectivement (OR 0.16 ; 95% IC [0.03-0.93] ; p=0.042) et (OR 0.13 ; 95% IC [0.02-0.81] ; p=0.029).La poursuite des travaux sur un plus grand nombre de patients devrait permettre de confirmer les signatures tissulaires bactériennes identifiées et à plus long terme d’analyser les associations de ces signatures avec les résultats oncologiques du CCR. L’analyse des prélèvements de selles pourrait permettre la mise en place d’un biomarqueur microbien non invasif (les CoPEC) prédictif de complications postopératoires. Des études précliniques pourront être développées pour obtenir une meilleure compréhension des mécanismes impliqués. Enfin, chez l’homme, des approches interventionnelles préopératoires pourront être envisagées à plus long terme en modulant la composition du MI (ciblage des CoPEC ou de la dysbiose colique) ou en améliorant la composition corporelle des patients. Ces approches pourraient être intégrées dans les programmes de réhabilitation améliorée après chirurgie (RAAC) ou de préhabilitation chez des patients sélectionnés

Cancer colorectal et souches de E.coli pathogènes : des propriétés pro-carcinogènes aux implications cliniques

International audienc

An unexpected twist of the alimentary limb after total gastrectomy for gastric cancer

International audienc

Bowel preparation for colorectal surgery: Questions to answer.

peer reviewe