Etude de l’association du microbiote intestinal et des caractéristiques de composition corporelle sur les résultats postopératoires du cancer colorectal sporadique non métastatique

Abstract

Surgery remains the main curative treatment for colorectal cancer (CRC). Postoperative complications, mainly represented by anastomotic leakage (AL), surgical site infections (SSI), and prolonged postoperative ileus (PPOI), are associated with impaired patient quality of life, increased hospital costs, and potentially reduced survival due to delayed administration of adjuvant chemotherapy. The postoperative morbidity rate remains high, estimated at between 30-35% according to the latest report by the « Association Française de Chirurgie ». Patient- and surgery-related risk factors (modifiable or not) have been reported in the literature. Clinicians suggest the use of CT-determined body composition (adipose and skeletal muscle mass) as a new prognostic indicator in CRC. Another emerging approach is to consider the impact of the gut microbiota (GM) on the efficacy of anti-tumour therapies such as surgery, (radio)chemotherapy, and immunotherapy. To date, very few clinical studies have investigated the influence of the GM on surgical postoperative outcomes in CRC. The aim of this study was to investigate the predictive value of GM and body composition features on short-term surgical outcomes in CRC.This thesis project reports on the implementation of the METABIOTE clinical trial (NCT03843905) from its inception to the analysis of the first 81 patients included. We have shown, for the first time, that the presence of CoPEC (Colibactin-Positive E.coli) in the colonic mucosa of the patients was an independent risk factor for surgical complications (OR 4.19 ; 95% CI [1.22-14.36] ; p=0.023) but also particularly for PPOI (OR 4.12 ; 95% CI [1.06-16.04] ; p=0.041). A CT-determined visceral fat area ≥ 180 cm2 was also significantly associated with the occurrence of surgical complications (OR 5.04 ; 95% IC [1.43-17.73] ; p=0.012). The association of CoPEC and visceral fat area predicted the occurrence of surgical complications with an area under the curve of 0.76. Finally, global analysis of the microbiota by 16S rRNA sequencing showed that a Firmicutes/Bacteroidetes ratio ≥ 1 was independently associated with a reduced risk of surgical complications and PPOI (respectively (OR 0.16 ; 95% CI [0.03-0.93] ; p=0.042) and (OR 0.13 ; 95% CI [0.02-0.81] ; p=0.029).Further work on a larger population may confirm this bacterial tissue signature. Moreover, associations with oncological outcomes in CRC could be performed. In addition, analysis of stool samples could allow the development of a non-invasive microbial biomarker (CoPEC) predictive of postoperative complications. Preclinical studies may be developed to obtain a better understanding of the mechanisms involved. Finally, in humans, preoperative interventional approaches could be considered by modulating the composition of the microbiota (targeting CoPEC or gut dysbiosis) or by improving the body composition of patients. These approaches could be included into enhanced recovery programs after surgery (ERAS) or prehabilitation in selected patients.La chirurgie représente encore le principal traitement à visée curative du cancer colorectal (CCR). Les complications postopératoires, majoritairement représentées par la fistule anastomotique (FA), les infections de site opératoire (ISO) et l’iléus postopératoire prolongé (IPOP), sont responsables d’une altération de la qualité de vie des patients, d’un surcoût des soins de santé hospitaliers et de survie potentiellement réduite du fait d’un retard à l’administration d’une chimiothérapie adjuvante. La morbidité postopératoire reste élevée, évaluée entre 30 et 35% selon le dernier rapport de l’Association Française de Chirurgie. Des facteurs de risques liés au patient ou à l’acte chirurgical (modifiables ou non) ont été identifiés dans la littérature scientifique. Les cliniciens suggèrent l’utilisation de l’analyse tomodensitométrique de la composition corporelle (masse grasse et musculaire squelettique) comme nouvel indicateur pronostique dans le CCR. Une autre approche émergente consiste à considérer l’impact du microbiote intestinal (MI) sur l’efficacité des thérapies anti-tumorales comme la chirurgie, la (radio)chimiothérapie et l’immunothérapie. A ce jour, très peu d’études cliniques se sont intéressées à l’influence du MI sur les suites opératoires après chirurgie à visée curative du CCR. L’objectif de ce travail était d’étudier la valeur prédictive du MI et des caractéristiques de composition corporelle sur les complications postopératoires du CCR.Ce travail de thèse rapporte le cheminement de l’étude clinique METABIOTE (NCT03843905) depuis sa mise en place jusqu’à l’analyse des 81 premiers patients inclus. Nous avons pu montrer, pour la 1ère fois, que la présence des CoPEC (Colibactin-Positive E.coli) dans la muqueuse colique des patients opérés était un facteur de risque indépendant de complications chirurgicales (OR 4.19 ; 95% IC [1.22-14.36] ; p=0.023) mais aussi particulièrement d’IPOP (OR 4.12 ; 95% IC [1.06-16.04] ; p=0.041). Une surface de graisse viscérale ≥ 180 cm2 était également significativement associée à la survenue de complications chirurgicales (OR 5.04 ; 95% IC [1.43-17.73] ; p=0.012). L’association des CoPEC et de la surface de graisse viscérale permettait de prédire la survenue de complications chirurgicales avec une aire sous la courbe ROC de 0,76. Enfin, l’analyse globale du microbiote par séquençage de l’ARNr 16S, a montré qu’un ratio Firmicutes/Bacteroidetes ≥ 1 était associé de manière indépendante à une réduction du risque de complications chirurgicales et d’IPOP (respectivement (OR 0.16 ; 95% IC [0.03-0.93] ; p=0.042) et (OR 0.13 ; 95% IC [0.02-0.81] ; p=0.029).La poursuite des travaux sur un plus grand nombre de patients devrait permettre de confirmer les signatures tissulaires bactériennes identifiées et à plus long terme d’analyser les associations de ces signatures avec les résultats oncologiques du CCR. L’analyse des prélèvements de selles pourrait permettre la mise en place d’un biomarqueur microbien non invasif (les CoPEC) prédictif de complications postopératoires. Des études précliniques pourront être développées pour obtenir une meilleure compréhension des mécanismes impliqués. Enfin, chez l’homme, des approches interventionnelles préopératoires pourront être envisagées à plus long terme en modulant la composition du MI (ciblage des CoPEC ou de la dysbiose colique) ou en améliorant la composition corporelle des patients. Ces approches pourraient être intégrées dans les programmes de réhabilitation améliorée après chirurgie (RAAC) ou de préhabilitation chez des patients sélectionnés