Atteinte pulmonaire au cours de l'intolérance aux protéines dibasiques (analyse descriptive de 10 patients)

Contexte : L intolérance aux protéines dibasiques (IPD) est une maladie rare, autosomique récessive, due à un défaut de transport des acides aminés dibasiques. Elle responsable d une atteinte multisystémique mais son pronostic dépend essentiellement de l atteinte respiratoire, dont la physiopathologie est encore mal comprise et dont l évolution est très variable selon les études. Objectifs : L objectif principal de l étude était de décrire l atteinte respiratoire clinique, radiologique et fonctionnelle des patients suivis pour une IPD à l hôpital Necker Enfants Malades (NEM). Les objectifs secondaires étaient de mieux comprendre l évolution de cette atteinte afin d en optimiser la prise en charge. Matériels et méthodes : Il s agissait d une étude rétrospective. Les patients suivis à l hôpital NEM pour IPD et ayant une atteinte respiratoire clinique et/ou radiologique et/ou fonctionnelle étaient inclus. Les données anamnestiques, cliniques, paracliniques étaient recueillies. Les tomodensitométries (TDM) ont fait l objet d une analyse spécifique avec relecture du premier et dernier examen TDM de chaque patient par un radiologue entraîné, afin de décrire l évolutivité des lésions. Résultats : Dix patients étaient étudiés. L évolution clinique ainsi que le délai d apparition de la maladie respiratoire étaient variables. Six patients décédaient (tous d une atteinte respiratoire), deux étaient asymptomatiques et deux avaient une évolution plutôt chronique. Tous les patients avaient à un moment donné du suivi au moins un examen anatomopathologique (lavage broncho alvéolaire ou biopsie) en faveur d une protéinose alvéolaire. Trois patients présentaient un syndrome restrictif aux EFR. Sept patients ont eu une analyse TDM. Il existait au moins un signe en faveur d un syndrome interstitiel chez tous les patients, et un aspect en rayon de miel évocateur de fibrose pulmonaire chez 4 patients. L évolutivité des lésions TDM n a pu être mise en évidence. Deux patients étaient traités par lavages thérapeutiques, sans efficacité. Trois recevaient des corticoïdes à visée hématologique, sans amélioration respiratoire. Conclusion : L atteinte pulmonaire de l IPD est variable sur le plan clinique et son évolution est imprévisible. L existence d une protéinose alvéolaire est constante et doit être recherchée. La TDM est l examen de choix pour suivre l évolution de cette atteinte. Les EFR ont également un rôle dans le suivi. Le lavage thérapeutique a prouvé son efficacité dans les protéinoses alvéolaires mais son efficacité n est pas constante dans l IPD. Le rôle du macrophage alvéolaire dans la physiopathologie est central et la perspective d une greffe de moelle osseuse dans le traitement de l IPD doit donc être étudiée.LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocSudocFranceF

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Lysinuric protein intolerance (LPI) is a recessively inherited aminoaciduria caused by mutations of SLC7A7, the gene encoding y+LAT1 light chain of system y+L for cationic amino acid transport. The pathogenesis of LPI is still unknown. In this study, we have utilized a gene silencing approach in macrophages and airway epithelial cells to investigate whether complications affecting lung and immune system are directly ascribable to the lack of SLC7A7 or, rather, mediated by an abnormal accumulation of arginine in mutated cells. When SLC7A7/y+LAT1 was silenced in human THP-1 macrophages and A549 airway epithelial cells by means of short interference RNA (siRNA), a significant induction of the expression and release of the inflammatory mediators IL1β and TNFα was observed, no matter the intracellular arginine availability. This effect was mainly regulated at transcriptional level through the activation of NFκB signaling pathway. Moreover, since respiratory epithelial cells are the important sources of chemokines in response to pro-inflammatory stimuli, the effect of IL1β has been addressed on SLC7A7 silenced A549 cells. Results obtained indicated that the downregulation of SLC7A7/y+LAT1 markedly strengthened the stimulatory effect of the cytokine on CCL5/RANTES expression and release without affecting the levels of CXCL8/IL8. Consistently, also the conditioned medium of silenced THP-1 macrophages activated airway epithelial cells in terms of CCL5/RANTES expression due to the presence of elevated amount of proinflammatory cytokines. In conclusion, our results point to a novel thus far unknown function of SLC7A7/y+LAT1, that, under physiological conditions, besides transporting arginine, may act as a brake to restrain inflammation