Neurofibromatosis tipo 1 y síndrome de Legius en el servicio de pediatría del hospital Miguel Servet y experiencia con la hojas de información

Introducción La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es un desorden progresivo multisistémico de herencia autosómica dominante, con una elevada tasa (50%) de mutaciones espontáneas. Se estima una prevalencia de 1/2500-3000 individuos. Es causada por mutaciones en el gen NF1 localizado en el cromosoma 17q11.2. El producto del gen NF1, llamado neurofibromina, se expresa de forma ubicua, por lo que las complicaciones pueden afectar a prácticamente cualquier parte del organismo en cualquier momento de la vida, especialmente aparición y crecimiento de tumores nerviosos junto con otras anomalías como alteraciones cutáneas y óseas. En el pasado el diagnóstico se establecía en base a criterios clínicos. Actualmente se identifican mutaciones en más del 95% de los casos. Existe una gran variabilidad clínica y escasa correlación genotipo-fenotipo. El diagnóstico es clínico mediante el cumplimiento de dos o más criterios clásicos: 1) Seis o más manchas café con leche de más de 5 mm en pacientes prepúberes o más de 15 mm en pacientes postpúberes, 2) Dos o más neurofibromas de cualquier tipo o neurofibroma plexiforme, 3) Efélides axilares o inguinales, 4) Glioma óptico, 5)Dos o más nódulos de Lisch, 6) Displasia ósea característica, 7) Familia de primer grado afecto.No obstante se caracteriza por presentar una afectación multisistémica con manifestaciones neurológicas, trastornos del neurodesarrollo, manifestaciones endocrinas, manifestaciones músculo-esqueléticas , manifestaciones tumorales y enfermedades cardiovasculares entre otras.El síndrome de Legius, constituye una entidad similar a la neurofibromatosis tipo 1, producida por mutaciones en el gen SPRED1 situado en el cromosoma 15q13.2, con manifestaciones cutáneas y sistémicas similares a la neurofibromatosis tipo 1 pero sin presentar, por norma general, la afectación tumoral.Ambas entidades presentan una evolución impredecible, es importante ofrecer una información veraz y rigurosa a los pacientes y sus familias, así como conocer la satisfacción de los pacientes sobre la asistencia ofrecida,con el objetivo de ajustar y mejorar la práctica clínica a los protocolos clínicos y recomendaciones vigentes. Material y métodoSe revisan los pacientes afectos de neurofibromatosis tipo 1, sus variantes, y síndrome de Legius controlados desde mayo de 1990 al 31 de diciembre de 2018 y se recogen datos auxológicos, genéticos, clínicos y radiológicos durante su seguimiento en consultas externas en la Unidad de neuropediatría.Se procede a completar el estudio genético de aquellos pacientes con estudio genético negativo o no realizado previo a 2014 ( técnicas utilizadas previamente, sensibilidad del 70%).Se realiza una encuesta de satisfacción a los pacientes controlados en la actualidad mediante la cumplimentación de un cuestionario de 12 preguntas que se envía por correo convencional o se rellena de forma presencial en la visita a neuropediatría.Se realiza un análisis descriptivo y analítico de los datos, mediante el programa SPSS 23.0, considerando una significación estadística del 95% (p=0,005).Este trabajo fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica de Aragón (CEICA) con el número de expediente PI16/092.ResultadosEn la base de datos de neuropediatría desde mayo de 1990 al 31 de diciembre de 2018 constaban 131 pacientes que cumplían criterios clínicos diagnósticos y/o estudio genético positivo, de un total de 21789 pacientes incluidos, de ellos, 128 pacientes presentaban diagnóstico de neurofibromatosis tipo 1 y 3 pacientes síndrome de Legius. Se revisaron las historias clínicas de 128 pacientes afectos de neurofibromatosis tipo 1 ,De ellos 97 pacientes presentaban diagnóstico genético de NF1 y 31 casos diagnóstico por criterios clínicos, por ser casos antiguos en los que no se realizó genética o las técnicas utilizadas no identificaban todas las mutaciones. La edad media de los pacientes al diagnóstico de NF1 fue de 4,43 años ± 3,38 SDS (Rango 6 meses -14,5 años), existiendo discreto predominio femenino (53,1%): 60 niños y 68 niñas. Todos los pacientes (100%) con diagnóstico de neurofibromatosis tipo 1 y variantes cumplían criterios de manchas café con leche, seguidos de la presencia de efélides (60,1%) y familiar de primer grado afecto (35,9%), siendo el resto de criterios clínicos menos frecuentes. Se identificaron 97 mutaciones en el gen NF1, 76 de ellas diferentes, identificándose en mayor frecuencia las de tipo Frameshift, Splicing y missense. La afectación neurológica era la más frecuente, con presencia de macrocefalia, cefalea y presencia de hiperintensidades en T2. Las complicaciones graves como gliomas de vías ópticas, gliomas cerebrales y neurofibromas plexiformes eran menos frecuentes. Otras manifestaciones sistémicas frecuentes lo constituían el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (28,9%), la talla baja (20,3%) y la presencia de escoliosis (15,6%).Las variantes de neurofibromatosis tipo 1, incluyen síndrome de neurofibromatosis Noonan, síndrome de Watson y neurofibromatosis segmentaria o en mosaico.Tres pacientes son afectos de síndrome de Legius con mutación identificada, presentando como manifestaciones clínicas manchas café con leche y efélides sin presentar afectación sistémica.El cuestionario de satisfacción fue cumplimentado en 29 casos de los 66 entregados (43,9%). Los encuestados se mostraban satisfechos con la información recibida en las hojas de información para las diferentes variables con puntuaciones de 3,5 - 4 sobre 5. Se objetivan diferencias estadísticas significativas (p=0,016) en la puntuación media de satisfacción respecto a sí consideran que la hoja de información deja claro el seguimiento que deben de llevar los pacientes (puntuación de satisfacción media: 4) y los que consideran que no lo deja (puntuación de satisfacción media: 3). De igual manera se han objetivado diferencias estadísticas significativas (p=0,027) según se considere que falte algo importante en la hoja de información, ya que sus medias difieren (puntuación de 3,2 en el grupo si falta información, puntuación 4,3 en el grupo no falta información). Conclusiones1. La neurofibromatosis tipo 1 y síndrome de Legius, representan un bajo porcentaje (6 /1.000 pacientes) de los niños en seguimiento en neuropediatría. 2. Las manchas café con leche son el motivo más frecuente de derivación a neuropediatría, habitualmente desde atención primaria.3. Los criterios diagnósticos de neurofibromatosis tipo 1 más frecuentes son por orden: manchas café con leche, efélides, familiar de primer grado afecto, neurofibromas cutáneos y/o plexiformes, nódulos de Lisch y glioma de vías ópticas. Los criterios diagnósticos van apareciendo con la edad, lo que dificulta el diagnóstico clínico en edades precoces.4. La mutación de la región p.Tyr2264Ter del exón 37 del gen NF1 es la más frecuentemente identificada. No se ha podido establecer una correlación genotipo-fenotipo.5. Las manifestaciones sistémicas más frecuentes son: trastorno por déficit de atención e hiperactividad, talla baja, cefalea, glioma óptico y escoliosis. El hallazgo más común de la resonancia magnética cerebral es la presencia de hiperintensidades en secuencia T2.6. Las complicaciones graves son frecuentes: gliomas de vías ópticas, neurofibromas plexiformes, y gliomas cerebrales.7. Los padres/tutores están satisfechos con la hoja de información y valoran positivamente la utilidad, claridad y fácil entendimiento. Sin embargo, algunos demandan más información.8. El protocolo de “Manchas café con leche en consulta de Neuropediatría” es útil y adecuado a la mejor práctica clínica y conocimiento actual, por lo que no se han realizado cambios.<br /

Evaluación de los factores predictivos de respuesta al tratamiento con hormona de crecimiento (rGH) en pacientes con síndrome de Turner

Objetivos: Evaluación de parámetros clínicos y analíticos que actúen como predictivos de respuesta al tratamiento con hormona recombinante humana (rGH) a largo plazo en pacientes con síndrome de Turner. Material y métodos: Se trata de un estudio retrospectivo con una muestra de 34 niñas diagnosticadas de Síndrome de Turner, que recibieron tratamiento con rGH y fueron controladas en la Unidad de Endocrinología Pediátrica del Hospital Infantil Miguel Servet de Zaragoza hasta alcanzar la talla adulta. Se determinaron variables relacionadas con datos auxológicos, analíticos, cariotípicos y farmacológicos a lo largo de su seguimiento en dichas consultas. Se realizó un estudio descriptivo y analítico mediante regresión lineal. Resultados: El tratamiento con rGH produjo diferencias estadísticamente significativas en los parámetros determinados de forma previa y a los 12 meses de tratamiento para talla (p=0,011), velocidad de crecimiento (p=0,004) e IGF1 (p=0,043). Se observó una respuesta favorable a corto plazo valorada en ganancia de velocidad de crecimiento en el 66,6% de los casos (VC > 3 cm/año a los 12 meses de tratamiento). También se evidenció una respuesta favorable a largo plazo valorada en una ganancia de talla total de 41,73cm ± 18,43cm (1,008 SDS). Las pacientes ganaron una media de 7,52 cm ± 5,44 cm respecto a su pronóstico de crecimiento previo al tratamiento. Se hallaron correlaciones estadísticamente significativas para variables como dosis inicial de rGH, tiempo de tratamiento con rGH previo al inicio de terapia estrogénica y niveles de IGF1 e IGFBP3 a los 12 meses de tratamiento. Conclusiones: El presente estudio evidencia una ganancia mayor de talla final entre pacientes tratadas con rGH respecto a las no tratadas, objetivándose como factores predictivos de buena respuesta a largo plazo en orden de importancia: A) Mayor dosis de rGH al inicio del tratamiento, B) Mayor tiempo de tratamiento con rGH hasta inicio de terapia estrógenica, C) Incremento en los niveles de IGF1 e IGFBP-3 durante el primer año de tratamient

Informe del GTM sobre COVID persistente

El Grupo de Trabajo Multidisciplinar (GTM) asesora y apoya al Ministerio de Ciencia e Innovación en materias científicas relacionadas con el COVID-19 y sus consecuencias futuras. El GTM está compuesto por: José M. Ordovás (presidente), Mariano Esteban, Rocío García-Retamero, Beatriz González López- Valcárcel, Alfonso Gordaliza, Marco Inzitari, Pedro Jordano, Itziar de Lecuona, Laura M. Lechuga, Ramón López de Mántaras, José Molero, Agustín Portela, Diego Puga, José Javier Ramasco, Francisco Sánchez- Madrid y Alfonso Valencia. Enric Banda actúa como observador, y Maria Sol Serrano Alonso como secretaria. Todos los componentes del GTM colaboran de forma desinteresada con el Ministerio de Ciencia e Innovación. Este informe ha sido elaborado por Jose María Ordovás y Francisco Sánchez-Madrid en colaboración con Julio Ancochea, Silvia Guerrero, Lourdes Mateu, Roger Paredes, Pilar Rodríguez Ledo y Joan B. Soriano.La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) y su pandemia continúa afectando la sociedad.1 A finales de la primavera de 2020, cuando se estaba empezando a controlar la primera ola de casos en España y en otros países, se observó algo inusual: algunos pacientes de COVID-19 todavía tenían síntomas semanas después de superar la infección inicial. Se manifestaban problemas como fatiga, disnea, dolor torácico, palpitaciones, síntomas gastrointestinales, confusión mental, ansiedad y depresión, entre más de 50 síntomas posibles asociados.2 Estas personas sufren una variedad de síntomas, a menudo debilitantes, después de la infección aguda por SARS-CoV-2, y muchos han estado sufriéndolos durante semanas o meses.3 Pero más allá del nombre, lo que se necesita es una definición universal y consensuada de este cuadro de síntomas con sociedades, organismos y pacientesPeer reviewe

Measurement of the cosmic ray spectrum above 4×10184{\times}10^{18} eV using inclined events detected with the Pierre Auger Observatory

A measurement of the cosmic-ray spectrum for energies exceeding $4{\times}10^{18}$ eV is presented, which is based on the analysis of showers with zenith angles greater than $60^{\circ}$ detected with the Pierre Auger Observatory between 1 January 2004 and 31 December 2013. The measured spectrum confirms a flux suppression at the highest energies. Above $5.3{\times}10^{18}$ eV, the "ankle", the flux can be described by a power law $E^{-\gamma}$ with index $\gamma=2.70 \pm 0.02 \,\text{(stat)} \pm 0.1\,\text{(sys)}$ followed by a smooth suppression region. For the energy ($E_\text{s}$) at which the spectral flux has fallen to one-half of its extrapolated value in the absence of suppression, we find $E_\text{s}=(5.12\pm0.25\,\text{(stat)}^{+1.0}_{-1.2}\,\text{(sys)}){\times}10^{19}$ eV.Comment: Replaced with published version. Added journal reference and DO

Energy Estimation of Cosmic Rays with the Engineering Radio Array of the Pierre Auger Observatory

The Auger Engineering Radio Array (AERA) is part of the Pierre Auger Observatory and is used to detect the radio emission of cosmic-ray air showers. These observations are compared to the data of the surface detector stations of the Observatory, which provide well-calibrated information on the cosmic-ray energies and arrival directions. The response of the radio stations in the 30 to 80 MHz regime has been thoroughly calibrated to enable the reconstruction of the incoming electric field. For the latter, the energy deposit per area is determined from the radio pulses at each observer position and is interpolated using a two-dimensional function that takes into account signal asymmetries due to interference between the geomagnetic and charge-excess emission components. The spatial integral over the signal distribution gives a direct measurement of the energy transferred from the primary cosmic ray into radio emission in the AERA frequency range. We measure 15.8 MeV of radiation energy for a 1 EeV air shower arriving perpendicularly to the geomagnetic field. This radiation energy -- corrected for geometrical effects -- is used as a cosmic-ray energy estimator. Performing an absolute energy calibration against the surface-detector information, we observe that this radio-energy estimator scales quadratically with the cosmic-ray energy as expected for coherent emission. We find an energy resolution of the radio reconstruction of 22% for the data set and 17% for a high-quality subset containing only events with at least five radio stations with signal.Comment: Replaced with published version. Added journal reference and DO

Measurement of the Radiation Energy in the Radio Signal of Extensive Air Showers as a Universal Estimator of Cosmic-Ray Energy

We measure the energy emitted by extensive air showers in the form of radio emission in the frequency range from 30 to 80 MHz. Exploiting the accurate energy scale of the Pierre Auger Observatory, we obtain a radiation energy of 15.8 \pm 0.7 (stat) \pm 6.7 (sys) MeV for cosmic rays with an energy of 1 EeV arriving perpendicularly to a geomagnetic field of 0.24 G, scaling quadratically with the cosmic-ray energy. A comparison with predictions from state-of-the-art first-principle calculations shows agreement with our measurement. The radiation energy provides direct access to the calorimetric energy in the electromagnetic cascade of extensive air showers. Comparison with our result thus allows the direct calibration of any cosmic-ray radio detector against the well-established energy scale of the Pierre Auger Observatory.Comment: Replaced with published version. Added journal reference and DOI. Supplemental material in the ancillary file

IL-6 serum levels predict severity and response to tocilizumab in COVID-19: An observational study

Background: Patients with coronavirus disaese 2019 (COVID-19) can develop a cytokine release syndrome that eventually leads to acute respiratory distress syndrome requiring invasive mechanical ventilation (IMV). Because IL-6 is a relevant cytokine in acute respiratory distress syndrome, the blockade of its receptor with tocilizumab (TCZ) could reduce mortality and/or morbidity in severe COVID-19. Objective: We sought to determine whether baseline IL-6 serum levels can predict the need for IMV and the response to TCZ. Methods: A retrospective observational study was performed in hospitalized patients diagnosed with COVID-19. Clinical information and laboratory findings, including IL-6 levels, were collected approximately 3 and 9 days after admission to be matched with preadministration and postadministration of TCZ. Multivariable logistic and linear regressions and survival analysis were performed depending on outcomes: need for IMV, evolution of arterial oxygen tension/fraction of inspired oxygen ratio, or mortality. Results: One hundred forty-six patients were studied, predominantly males (66%); median age was 63 years. Forty-four patients (30%) required IMV, and 58 patients (40%) received treatment with TCZ. IL-6 levels greater than 30 pg/mL was the best predictor for IMV (odds ratio, 7.1; P < .001). Early administration of TCZ was associated with improvement in oxygenation (arterial oxygen tension/fraction of inspired oxygen ratio) in patients with high IL-6 (P = .048). Patients with high IL-6 not treated with TCZ showed high mortality (hazard ratio, 4.6; P = .003), as well as those with low IL-6 treated with TCZ (hazard ratio, 3.6; P = .016). No relevant serious adverse events were observed in TCZ-treated patients. Conclusions: Baseline IL-6 greater than 30 pg/mL predicts IMV requirement in patients with COVID-19 and contributes to establish an adequate indication for TCZ administrationThis study was funded by Spanish Ministry of Economy, Industry and Competitiveness (MINECO) and Instituto de Salud Carlos III (grant nos. RD16/0011/0012 and PI18/ 0371 to I.G.A., grant no. PI19/00549 to A.A., and grant no. SAF2017-82886-R to F.S.-M.) and co-funded by the European Regional Development Fund. The study was also funded by ‘‘La Caixa Banking Foundation’’ (grant no. HR17-00016 to F.S.-M.) and ‘‘Fondos Supera COVID19’’ by Banco de Santander and CRUE. None of these sponsors have had any role in study design; in the collection, analysis, and interpretation of data; in the writing of the report; and in the decision to submit the article for publicatio

Management of acute diverticulitis with pericolic free gas (ADIFAS). an international multicenter observational study

Background: There are no specific recommendations regarding the optimal management of this group of patients. The World Society of Emergency Surgery suggested a nonoperative strategy with antibiotic therapy, but this was a weak recommendation. This study aims to identify the optimal management of patients with acute diverticulitis (AD) presenting with pericolic free air with or without pericolic fluid. Methods: A multicenter, prospective, international study of patients diagnosed with AD and pericolic-free air with or without pericolic free fluid at a computed tomography (CT) scan between May 2020 and June 2021 was included. Patients were excluded if they had intra-abdominal distant free air, an abscess, generalized peritonitis, or less than a 1-year follow-up. The primary outcome was the rate of failure of nonoperative management within the index admission. Secondary outcomes included the rate of failure of nonoperative management within the first year and risk factors for failure. Results: A total of 810 patients were recruited across 69 European and South American centers; 744 patients (92%) were treated nonoperatively, and 66 (8%) underwent immediate surgery. Baseline characteristics were similar between groups. Hinchey II-IV on diagnostic imaging was the only independent risk factor for surgical intervention during index admission (odds ratios: 12.5, 95% CI: 2.4-64, P =0.003). Among patients treated nonoperatively, at index admission, 697 (94%) patients were discharged without any complications, 35 (4.7%) required emergency surgery, and 12 (1.6%) percutaneous drainage. Free pericolic fluid on CT scan was associated with a higher risk of failure of nonoperative management (odds ratios: 4.9, 95% CI: 1.2-19.9, P =0.023), with 88% of success compared to 96% without free fluid ( P &lt;0.001). The rate of treatment failure with nonoperative management during the first year of follow-up was 16.5%. Conclusion: Patients with AD presenting with pericolic free gas can be successfully managed nonoperatively in the vast majority of cases. Patients with both free pericolic gas and free pericolic fluid on a CT scan are at a higher risk of failing nonoperative management and require closer observation

Evolving trends in the management of acute appendicitis during COVID-19 waves. The ACIE appy II study

Background: In 2020, ACIE Appy study showed that COVID-19 pandemic heavily affected the management of patients with acute appendicitis (AA) worldwide, with an increased rate of non-operative management (NOM) strategies and a trend toward open surgery due to concern of virus transmission by laparoscopy and controversial recommendations on this issue. The aim of this study was to survey again the same group of surgeons to assess if any difference in management attitudes of AA had occurred in the later stages of the outbreak. Methods: From August 15 to September 30, 2021, an online questionnaire was sent to all 709 participants of the ACIE Appy study. The questionnaire included questions on personal protective equipment (PPE), local policies and screening for SARS-CoV-2 infection, NOM, surgical approach and disease presentations in 2021. The results were compared with the results from the previous study. Results: A total of 476 answers were collected (response rate 67.1%). Screening policies were significatively improved with most patients screened regardless of symptoms (89.5% vs. 37.4%) with PCR and antigenic test as the preferred test (74.1% vs. 26.3%). More patients tested positive before surgery and commercial systems were the preferred ones to filter smoke plumes during laparoscopy. Laparoscopic appendicectomy was the first option in the treatment of AA, with a declined use of NOM. Conclusion: Management of AA has improved in the last waves of pandemic. Increased evidence regarding SARS-COV-2 infection along with a timely healthcare systems response has been translated into tailored attitudes and a better care for patients with AA worldwide