Repair of common arterial trunk: palliation and delayed correction as viable alternative strategy in selected patients

1.1. Hintergrund und Ziele Die Inzidenz des Truncus arteriosus communis (TAC) liegt zwischen 0,7 % und 3 % [1,2] und ist in 15% der Fälle mit einem unterbrochenen Aortenbogen (IAA) assoziiert [3,4]. Die Prognose von Patienten mit TAC ist ohne operative Behandlung äußerst ungünstig, so dass ein rechtzeitiger chirurgischer Eingriff die einzige Chance für ein langfristiges Überleben ist [5]. In den letzten Jahren haben sich die Ergebnisse der chirurgischen Korrektur eines TAC stetig verbessert, dennoch sind Sterblichkeit und Morbidität nach wie vor relativ hoch [6]. Patienten mit assoziierten Herzanomalien und präoperativ kritischem hämodynamischen Zustand benötigen oft eine frühe chirurgische Korrektur in der Neonatalphase, die mit einem höheren Risiko verbunden ist [7,8]. Folglich sind der genaue Zeitpunkt der Operation und das optimale Management der damit verbundenen Herzläsionen und/oder des instabilen präoperativen Zustands nach wie vor umstritten [9]. Unsere institutionelle Präferenz ist es, die vollständige Korrektur des Vitiums zeitlich von der Neugeborenenperiode zu lösen und erst in einem Alter von circa 6 Wochen durchzuführen. Patienten mit einer sehr komplexen Anatomie, z.B. aufgrund von zusätzlichen schweren Herzanomalien (IAA) und einer postnatalen Herzinsuffizienz, erhalten eine alternative chirurgische Strategie mit sofortiger Palliation und verzögerter Korrektur im Alter von circa einem Jahr. Im Laufe der Jahre haben wir diese Strategie auf Fälle mit relativ ungünstiger Anatomie und relevanten Risikofaktoren ausgeweitet, z. B. auch bei Patienten deren ventrikulärer Septumdefekt (VSD) durch eine nur begrenzte Rechtsventrikulotomie nicht vollständig darstellbar ist. Die Primärkorrektur (primary correction-PC) ist nach wie vor der therapeutische „Goldstandard“, jedoch werden Timing, das optimale Management des Vitiums und der Umgang mit einem schlechten präoperativen Zustand in die Diskussion einbezogen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, zwei verschiedene chirurgische Vorgehensweisen (Primärkorrektur vs. Palliation mit sekundärer Korrektur) miteinander zu vergleichen. Der besondere Fokus lag dabei darauf, ob eine primäre Palliation mit später folgender sekundärer Korrektur (delayed correction-DC) eine praktikable Alternative zur Primärkorrektur in Gegenwart von Risikofaktoren sein könnte. 1.2. Methoden Wir führten eine retrospektive Beobachtungsstudie an allen operativen Patienten durch, die zwischen Januar 2008 und November 2020 in unserem Zentrum behandelt wurden. Die chirurgische Strategie wurde gemeinsam durch das interdisziplinäre Herzteam (Kinderherzchirurg und Kinderkardiologe) auf Grundlage der hämodynamischen Daten, der Anatomie und des Patientenstatus festgelegt. Insgesamt wurden die Daten von 22 konsekutiv operierten Patienten analysiert. Dabei handelte es sich um 11 Patienten nach Primärkorrektur (PC-Gruppe) und weiteren 11 Patienten nach primärer Palliation mit später folgender Korrektur (DC-Gruppe) die nach 11,5 ±3,6 Monaten (Bereich 7-19 Monate) erfolgte. Präoperative, intraoperative und postoperative Daten wurden retrospektiv gesammelt und analysiert. Die präoperative Bildgebung umfasste neben einer Echokardiographie entweder ein Thorax-CT oder eine Herzkatheteruntersuchung, so dass es immer möglich war den präoperativen Nakata-Index noch einmal retrospektiv zu berechnen. Die Langzeitnachsorge erfolgte routinemäßig durch ambulante ärztliche Nachkontrollen bei niedergelassenen Kinderkardiologen des „Universitären Kompetenznetzes angeborener Herzfehler“, oder in Form eines stationären oder ambulanten Krankenhausaufenthalts in unserem Zentrum, falls eine diagnostische Bildgebung oder eine perkutane Intervention erforderlich war. 1.3. Ergebnisse Das Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der Korrektur betrug 65±76 Tage in der PC-Gruppe. Die Patienten in der DC-Gruppe waren zum Zeitpunkt der primären Palliation mit 17±13 Tagen signifikant jünger (p<0,05), davon waren 36% Frühgeborene. Patienten mit zusätzlich unterbrochenem Aortenbogen (TAC Typ A4) wurden nur mit einer primären Palliation und später folgender Sekundärkorrektur behandelt. Drei Patienten in der DC-Gruppe und ein Patient in der PC-Gruppe befanden sich präoperativ im kardiogenen Schock. Für einen Patienten in der PC-Gruppe und zwei Patienten in der DC-Gruppe war eine präoperative Beatmung erforderlich. Der comprehensive Aristoteles-Score war in der DC-Gruppe höher, dieser Unterschied war statistisch aber nicht signifikant (14,4±2,7 in DC und 12,5±1,9 für PC; p=0,09). Die Frühsterblichkeit (bis zum 30. postoperativen Tag) betrug 4,5% (1 von 22). Es handelte sich dabei um eine dystrophe Patientin mit hochgradiger Trunkusklappenstenose und instabilem präoperativen Zustand, welche in der DC-Gruppe nach primärer Palliation verstarb. Die Inzidenz einer postoperativen pulmonalen hypertensiven Krise war in der PC-Gruppe signifikant höher (p<0,05). Der auf die Patientenkörperoberfläche indexierte RVPA-Conduit Durchmesser war in der PC-Gruppe (49,1±5,7 mm/m2) zu beiden Vergleichszeitpunkten gegenüber der DC-Gruppe signifikant größer (Palliation 28,6±3,0 mm/m2; sekundäre Korrektur 33,0±4,5 mm/m2, p<0.05). Kein Patient aus beiden Gruppen benötigte postoperativ eine apparative Kreislaufunterstützung mittels extrakorporaler Membranoxygenierung (ECMO). Kein operierter Patient zeigte einen postoperativen Schlaganfall oder einen chirurgischen AV-Block. Alle 10 überlebenden Patienten der DC-Gruppe haben bereits erfolgreich eine sekundäre Korrektur im Verlauf abgeschlossen. Im Rahmen der Langzeitnachbeobachtung, bis November 2020, betrug die Gesamtsterblichkeit 9,5%. Dies entspricht 2 Patienten von 21 Überlebenden. In jeder Gruppe starb ein Patient nach Krankenhausentlassung. Die Kaplan-Meier-Analyse zeigte vergleichbare Überlebensraten zwischen beiden Gruppen. Die Reoperationsrate nach sekundärer Korrektur war in der DC-Gruppe deutlich niedriger, dieser Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant (30% vs. 70%, p=0,14) und kein Patient benötigte bisher eine zweite Reoperation am RVPA-Conduit. Die Patienten in der DC-Gruppe zeigten auch eine niedrigere Rehospitalisierungsrate (70%) im Vergleich zur PC-Gruppe (82%) aber auch dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant (p=0,55). 1.4. Schlussfolgerungen Die primäre Korrektur des Truncus arteriosus communis bleibt nach wie vor der optimale chirurgische Therapieansatz, sofern sie mit einem akzeptablen Risiko möglich ist. Unsere 10-jährige Erfahrung legt jedoch nahe, dass die primäre Palliation mit sekundärer darauffolgender Korrektur auch eine sichere und effiziente Alternative darstellt. Die dabei bevorzugte palliative Implantation eines sogenannten Sano-Shunts vermeidet eine Lungenüberflutung und sorgt für einen ausreichenden guten pulsatilen antegraden Flow. Dies ermöglicht eine adäquate Lungengefäßentwicklung und ein somatisches Wachstum. Darüber hinaus begrenzt die Implantation eines Sano-Shunts den Durchmesser der Rechtsventrikulotomie und erniedrigt so die Wahrscheinlichkeit für ein postoperatives rechtsventrikuläres Versagen, sowie weiterer möglicher Komplikationen. Dieses alternative chirurgische Verfahren ist in unseren Händen eine attraktive Option, um für Neugeborene mit einer komplexen Trunkusanatomie und/oder bestehender schwerer postnataler Herzinsuffizienz, das geschätzt hohe Sterblichkeitsrisiko zu minimieren. Eine dem Patienten angepasste chirurgische Strategie könnte so zu einer wesentlichen Verbesserung der operativen Ergebnisse von Trunkuspatienten führen, sowie die Gesamtsterblichkeit und Komplikationsraten senken

Looking Beyond the Glioblastoma Mask: Is Genomics the Right Path?

Glioblastomas are the most frequent and malignant brain tumor hallmarked by an invariably poor prognosis. They have been classically differentiated into primary isocitrate dehydrogenase 1 or 2 (IDH1 -2) wild-type (wt) glioblastoma (GBM) and secondary IDH mutant GBM, with IDH wt GBMs being commonly associated with older age and poor prognosis. Recently, genetic analyses have been integrated with epigenetic investigations, strongly implementing typing and subtyping of brain tumors, including GBMs, and leading to the new WHO 2021 classification. GBM genomic and epigenomic profile influences evolution, resistance, and therapeutic responses. However, differently from other tumors, there is a wide gap between the refined GBM profiling and the limited therapeutic opportunities. In addition, the different oncogenes and tumor suppressor genes involved in glial cell transformation, the heterogeneous nature of cancer, and the restricted access of drugs due to the blood–brain barrier have limited clinical advancements. This review will summarize the more relevant genetic alterations found in GBMs and highlight their potential role as potential therapeutic targets

Epigenetic remodelling of Fxyd1 promoters in developing heart and brain tissues

FXYD1 is a key protein controlling ion channel transport. FXYD1 exerts its function by regulating Na+/K+-ATPase activity, mainly in brain and cardiac tissues. Alterations of the expression level of the FXYD1 protein cause diastolic dysfunction and arrhythmias in heart and decreased neuronal dendritic tree and spine formation in brain. Moreover, FXYD1, a target of MeCP2, plays a crucial role in the pathogenesis of the Rett syndrome, a neurodevelopmental disorder. Thus, the amount of FXYD1 must be strictly controlled in a tissue specific manner and, likely, during development. Epigenetic modifications, particularly DNA methylation, represent the major candidate mechanism that may regulate Fxyd1 expression. In the present study, we performed a comprehensive DNA methylation analysis and mRNA expression level measurement of the two Fxyd1 transcripts, Fxyd1a and Fxyd1b, in brain and heart tissues during mouse development. We found that DNA methylation at Fxyd1a increased during brain development and decreased during heart development along with coherent changes in mRNA expression levels. We also applied ultra-deep methylation analysis to detect cell to cell methylation differences and to identify possible distinct methylation profile (epialleles) distribution between heart and brain and in different developmental stages. Our data indicate that the expression of Fxyd1 transcript isoforms inversely correlates with DNA methylation in developing brain and cardiac tissues suggesting the existence of a temporal-specific epigenetic program. Moreover, we identified a clear remodeling of epiallele profiles which were distinctive for single developmental stage both in brain and heart tissues

ALLELE-SPECIFIC TRANSCRIPTIONAL ACTIVITY OF THE VARIABLE NUMBER OF TANDEM REPEATS OF THE INDUCIBLE NITRIC OXIDE SYNTHASE GENE IS ASSOCIATED WITH IDIOPATHIC ACHALASIA

Background: Polymorphisms of genes involved in the regulation of the immune response are risk factors for achalasia, but their contribution to disease pathogenesis is unknown. Nitric oxide is involved in both immune function and inhibitory neurotransmission. Objective: to assess the association and the functional relevance of the CCTTT inducible Nitric Oxide Synthase (NOS2) gene promoter polymorphism in achalasia. Methods: Genomic DNA was isolated from 181 achalasia patients and 220 controls. Genotyping of the (CCTTT)n repeats was performed by PCR and capillary electrophoresis, and data analyzed by considering the frequency of the different alleles. HT29 cells were transfected with iNOS luciferase promoter-reporter plasmids containing different (CCTTT)n. Results: The alleles’ distribution ranged from 7 to 18, with a peak frequency at 12 repeats. Analysis of the allele frequencies revealed that individuals carrying 10 and 13 CCTTT repeats were respectively less and more frequent in achalasia (OR 0.5, 95% CI 0.3-0.5 and OR 1.6, 95% CI 1-2.4, all p<0.05). Long repeats were also significantly associated with an earlier onset of the disease (OR 1.69, 95% CI 1.13-2.53, p=0.01). Transfection experiments’ revealed a similar allele-specific iNOS transcriptional activity. Conclusion: The functional polymorphism (CCTTT) of NOS2 promoter is associated with achalasia, likely by an allele-specific modulation of nitric oxide production

ARIANNA: A research environment for neuroimaging studies in autism spectrum disorders

The complexity and heterogeneity of Autism Spectrum Disorders (ASD) require the implementation of dedicated analysis techniques to obtain the maximum from the interrelationship among many variables that describe affected individuals, spanning from clinical phenotypic characterization and genetic profile to structural and functional brain images. The ARIANNA project has developed a collaborative interdisciplinary research environment that is easily accessible to the community of researchers working on ASD (https://arianna.pi.infn.it). The main goals of the project are: to analyze neuroimaging data acquired in multiple sites with multivariate approaches based on machine learning; to detect structural and functional brain characteristics that allow the distinguishing of individuals with ASD from control subjects; to identify neuroimaging-based criteria to stratify the population with ASD to support the future development of personalized treatments. Secure data handling and storage are guaranteed within the project, as well as the access to fast grid/cloud-based computational resources. This paper outlines the web-based architecture, the computing infrastructure and the collaborative analysis workflows at the basis of the ARIANNA interdisciplinary working environment. It also demonstrates the full functionality of the research platform. The availability of this innovative working environment for analyzing clinical and neuroimaging information of individuals with ASD is expected to support researchers in disentangling complex data thus facilitating their interpretation

Safety of psychotropic medications in people with COVID-19: evidence review and practical recommendations

Background: The novel coronavirus pandemic calls for a rapid adaptation of conventional medical practices to meet the evolving needs of such vulnerable patients. People with coronavirus disease (COVID-19) may frequently require treatment with psychotropic medications, but are at the same time at higher risk for safety issues because of the complex underlying medical condition and the potential interaction with medical treatments. Methods: In order to produce evidence-based practical recommendations on the optimal management of psychotropic medications in people with COVID-19, an international, multi-disciplinary working group was established. The methodology of the WHO Rapid Advice Guidelines in the context of a public health emergency and the principles of the AGREE statement were followed. Available evidence informing on the risk of respiratory, cardiovascular, infective, hemostatic, and consciousness alterations related to the use of psychotropic medications, and drug-drug interactions between psychotropic and medical treatments used in people with COVID-19, was reviewed and discussed by the working group. Results: All classes of psychotropic medications showed potentially relevant safety risks for people with COVID-19. A set of practical recommendations was drawn in order to inform frontline clinicians on the assessment of the anticipated risk of psychotropic-related unfavorable events, and the possible actions to take in order to effectively manage this risk, such as when it is appropriate to avoid, withdraw, switch, or adjust the dose of the medication. Conclusions: The present evidence-based recommendations will improve the quality of psychiatric care in people with COVID-19, allowing an appropriate management of the medical condition without worsening the psychiatric condition and vice versa

Prospective validation of the CLIP score: a new prognostic system for patient with cirrhosis and hepatocellular carcinoma

Prognosis of patients with cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC) depends on both residual liver function and tumor extension. The CLIP score includes Child-Pugh stage, tumor morphology and extension, serum alfa-fetoprotein (AFP) levels, and portal vein thrombosis. We externally validated the CLIP score and compared its discriminatory ability and predictive power with that of the Okuda staging system in 196 patients with cirrhosis and HCC prospectively enrolled in a randomized trial. No significant associations were found between the CLIP score and the age, sex, and pattern of viral infection. There was a strong correlation between the CLIP score and the Okuda stage, As of June 1999, 150 patients (76.5%) had died. Median survival time was 11 months, overall, and it was 36, 22, 9, 7, and 3 months for CLIP categories 0, 1, 2, 3, and 4 to 6, respectively. In multivariate analysis, the CLIP score had additional explanatory power above that of the Okuda stage. This was true for both patients treated with locoregional therapy or not. A quantitative estimation of 2-year survival predictive power showed that the CLIP score explained 37% of survival variability, compared with 21% explained by Okuda stage. In conclusion, the CLIP score, compared with the Okuda staging system, gives more accurate prognostic information, is statistically more efficient, and has a greater survival predictive power. It could be useful in treatment planning by improving baseline prognostic evaluation of patients with RCC, and could be used in prospective therapeutic trials as a stratification variable, reducing the variability of results owing to patient selection

How future surgery will benefit from SARS-COV-2-related measures: a SPIGC survey conveying the perspective of Italian surgeons

COVID-19 negatively affected surgical activity, but the potential benefits resulting from adopted measures remain unclear. The aim of this study was to evaluate the change in surgical activity and potential benefit from COVID-19 measures in perspective of Italian surgeons on behalf of SPIGC. A nationwide online survey on surgical practice before, during, and after COVID-19 pandemic was conducted in March-April 2022 (NCT:05323851). Effects of COVID-19 hospital-related measures on surgical patients' management and personal professional development across surgical specialties were explored. Data on demographics, pre-operative/peri-operative/post-operative management, and professional development were collected. Outcomes were matched with the corresponding volume. Four hundred and seventy-three respondents were included in final analysis across 14 surgical specialties. Since SARS-CoV-2 pandemic, application of telematic consultations (4.1% vs. 21.6%; p &lt; 0.0001) and diagnostic evaluations (16.4% vs. 42.2%; p &lt; 0.0001) increased. Elective surgical activities significantly reduced and surgeons opted more frequently for conservative management with a possible indication for elective (26.3% vs. 35.7%; p &lt; 0.0001) or urgent (20.4% vs. 38.5%; p &lt; 0.0001) surgery. All new COVID-related measures are perceived to be maintained in the future. Surgeons' personal education online increased from 12.6% (pre-COVID) to 86.6% (post-COVID; p &lt; 0.0001). Online educational activities are considered a beneficial effect from COVID pandemic (56.4%). COVID-19 had a great impact on surgical specialties, with significant reduction of operation volume. However, some forced changes turned out to be benefits. Isolation measures pushed the use of telemedicine and telemetric devices for outpatient practice and favored communication for educational purposes and surgeon-patient/family communication. From the Italian surgeons' perspective, COVID-related measures will continue to influence future surgical clinical practice