Reconstructing DNA copy number by penalized estimation and imputation

Recent advances in genomics have underscored the surprising ubiquity of DNA copy number variation (CNV). Fortunately, modern genotyping platforms also detect CNVs with fairly high reliability. Hidden Markov models and algorithms have played a dominant role in the interpretation of CNV data. Here we explore CNV reconstruction via estimation with a fused-lasso penalty as suggested by Tibshirani and Wang [Biostatistics 9 (2008) 18--29]. We mount a fresh attack on this difficult optimization problem by the following: (a) changing the penalty terms slightly by substituting a smooth approximation to the absolute value function, (b) designing and implementing a new MM (majorization--minimization) algorithm, and (c) applying a fast version of Newton's method to jointly update all model parameters. Together these changes enable us to minimize the fused-lasso criterion in a highly effective way. We also reframe the reconstruction problem in terms of imputation via discrete optimization. This approach is easier and more accurate than parameter estimation because it relies on the fact that only a handful of possible copy number states exist at each SNP. The dynamic programming framework has the added bonus of exploiting information that the current fused-lasso approach ignores. The accuracy of our imputations is comparable to that of hidden Markov models at a substantially lower computational cost.Comment: Published in at http://dx.doi.org/10.1214/10-AOAS357 the Annals of Applied Statistics (http://www.imstat.org/aoas/) by the Institute of Mathematical Statistics (http://www.imstat.org

Mugemangango t. België (EHRM (GK), nr. 310/15) – Verkiezingsgeschil:Mag het parlement zelf beslissen?

In het arrest Mugemangango t. België staat de vraag centraal of bij de beslissing tot toelating van een nieuw lid tot de volksvertegenwoordiging de beslissing over onregelmatigheden in het verkiezingsproces door het parlement zelf mag worden genomen, of dat hieraan een onafhankelijke instantie te pas moet komen. Het EHRM heeft een voorkeur voor dit laatste, en dat roept dan weer de vraag op of die instantie een rechterlijke instantie moet zijn. Bovendien roept het antwoord op die vraag voor België en ook voor Nederland de vraag op of er aanleiding is tot wijziging van de wettelijke en grondwettelijke regels die betrekking hebben op het verkiezingsproces en de beslissing tot toelating. Daarbij is ook van belang of de beslisruimte van het parlement in zaken als deze voldoende is ingekaderd. In casu oordeelde het EHRM dat dat niet het geval was bij een verkiezingsbetwisting die was behandeld door het parlement van het Waals Gewest. Als op een bepaald moment de conclusie voor het Belgische of Nederlandse recht zou zijn dat deze hele materie wel in voldoende mate is geregeld, dan zou dat een argument kunnen opleveren om die regeling ongewijzigd te laten

Rare and low-frequency coding variants alter human adult height

Height is a highly heritable, classic polygenic trait with ~700 common associated variants identified so far through genome - wide association studies . Here , we report 83 height - associated coding variants with lower minor allele frequenc ies ( range of 0.1 - 4.8% ) and effects of up to 2 16 cm /allele ( e.g. in IHH , STC2 , AR and CRISPLD2 ) , >10 times the average effect of common variants . In functional follow - up studies, rare height - increasing alleles of STC2 (+1 - 2 cm/allele) compromise d proteolytic inhibition of PAPP - A and increased cleavage of IGFBP - 4 in vitro , resulting in higher bioavailability of insulin - like growth factors . The se 83 height - associated variants overlap genes mutated in monogenic growth disorders and highlight new biological candidates ( e.g. ADAMTS3, IL11RA, NOX4 ) and pathways ( e.g . proteoglycan/ glycosaminoglycan synthesis ) involved in growth . Our results demonstrate that sufficiently large sample sizes can uncover rare and low - frequency variants of moderate to large effect associated with polygenic human phenotypes , and that these variants implicate relevant genes and pathways